| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BETd-246 targets BET family proteins, including BRD2, BRD3, and BRD4. It is a PROTAC that recruits an E3 ubiquitin ligase (Cereblon) to BET proteins, inducing their ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. By depleting BET proteins, BETd-246 suppresses BET-mediated transcriptional regulation and tumor-associated signaling pathways. The compound completely and selectively depletes BRD2.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在测试的三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系中，BETd-246 处理（0-100 nM，1-3 小时）可导致 BRD2、BRD3 和 BRD4 呈剂量依赖性耗竭（30-100 nM 处理 1 小时或 10-30 nM 处理 3 小时）。在 MDA-MB-468 细胞系中，BETd-246（100 nM，24/48 小时）具有显著的生长抑制和凋亡诱导作用。在所有测试的 TNBC 细胞系中，BETd-246 均可导致 MCL1 蛋白快速且呈时间依赖性下调。BETd-246 诱导的细胞凋亡作用强于 BETi-211。在三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系中，BETd-246 (100 nM，24 小时) 可显著促进细胞周期阻滞和凋亡 [1]。体外实验表明，BETd-246 对人伯基特淋巴瘤细胞具有强效的抗增殖活性，其 GI50 为 0.4 μM。对 MDA-MB-468 细胞的 IC50 <10 nM。BETd-246 对默克尔细胞癌 (MCC) 的靶向性显著高于 BET 抑制剂，可导致“MCC 特征”基因的丢失。与其他 BET 降解剂相比，BETd-246 具有更优异的选择性和效力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
BETd-246（5 mg/kg，静脉注射，每周三次，持续三周）的给药显著抑制了WHIM24肿瘤的生长，其抗肿瘤疗效与更高剂量和更频繁给药的BETi-211相当。10 mg/kg剂量治疗后可诱导部分肿瘤消退，且未观察到任何明显的副作用。在MDA-M-231和MDA-MB-468异种移植瘤模型中，BETd-246在肿瘤组织中的药物暴露量极低[1]。
现有文献中未详细列出BETd-246的具体体内活性数据。作为一种具有更高效力和体外抗肿瘤活性的第二代BET降解剂，该化合物有望在多种癌症模型中展现出显著的体内疗效。BET降解剂已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。 |
| 酶活实验 |
BETd-246 的 BET 结合和降解测定包括测量该化合物与 BET 溴结构域结合并诱导 BET 蛋白降解的能力。结合亲和力采用荧光偏振或时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 法，使用重组 BET 溴结构域进行评估。降解情况通过用 BETd-246 处理细胞，并利用蛋白质印迹法检测 BRD2、BRD3 和 BRD4 蛋白水平来评估。降解的半数致死浓度 (DC50) 由剂量反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
细胞增殖分析[1]
细胞类型： MDA-MB-468 细胞 测试浓度： 100 nM 孵育时间： 24 或 48 小时 实验结果： 在 TNBC 细胞系中表现出强烈的生长抑制和凋亡诱导活性。 细胞周期分析[1] 细胞类型： 人 TNBC 细胞 测试浓度： 100 nM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 在 TNBC 细胞系中诱导了显著的细胞周期阻滞和凋亡。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：人三阴性乳腺癌细胞 测试浓度：0-100 nM 孵育时间：1-3 小时 实验结果：导致 BRD2、BRD3 和 BRD4 的剂量依赖性耗竭。 为了评估 BETd-246 的细胞活性，将癌细胞系（例如伯基特淋巴瘤或三阴性乳腺癌细胞）接种于 96 孔板中，并用不同浓度的 BETd-246 处理。处理 72 小时后，使用 MTT 或 CellTiter-Glo 检测法测量细胞增殖。根据剂量反应曲线计算 GI50 和 IC50 值。通过蛋白质印迹法检测 BET 蛋白水平以确认降解。目标基因表达（如MYC）通过定量RT-PCR进行测量。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：华盛顿人类小鼠（WHIM）(PDX)模型源自难治性乳腺癌患者（ESRE380Q，PR-和HER2-）[1]。
剂量：5、10 mg/kg 给药途径：静脉注射(iv)，每周3次，持续3周。 实验结果：有效抑制WHIM24肿瘤生长。 现有文献中未详细描述BETd-246的具体体内动物实验方案。作为一种BET降解剂，该化合物通常会在异种移植模型中进行评估，即皮下植入免疫缺陷小鼠体内的人类癌细胞系。BETd-246将通过口服或腹腔注射给药，并检测肿瘤生长抑制情况和肿瘤组织中BET蛋白的降解情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
目前尚无关于BETd-246的具体药代动力学数据。该化合物的分子量为946.02，分子式为C48H55N11O10。它是一种基于PROTAC的第二代BET降解剂。标准的药代动力学研究通常包括给啮齿动物给药，并使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆和组织中化合物浓度随时间的变化，以确定关键的药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供BETd-246的具体毒性数据。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，尚未获准用于人体治疗。该化合物是一种强效的BET降解剂，其毒性特征预计会与其作用机制相符。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BETd-246 是一种基于 PROTAC 的第二代 BET 溴结构域 (BRD) 降解剂，具有优异的选择性、效力和抗肿瘤活性。它能完全且选择性地清除 BRD2。与 BET 抑制剂相比，它对默克尔细胞癌的靶向治疗更为敏感。该化合物的分子式为 C48H55N11O10，分子量为 946.02。
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| 分子式 |
C48H55N11O10
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|---|---|
| 分子量 |
946.018010377884
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| 精确质量 |
945.413
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| CAS号 |
2140289-17-2
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| PubChem CID |
131698640
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
259
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
16
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| 可旋转键数目(RBC) |
23
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| 重原子数目 |
69
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| 分子复杂度/Complexity |
1800
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O(C)C1C(C2C(C)=NOC=2C)=CC2=C(C=1)C1=C(N=C(C(NCCCOCCOCCOCCCNC3=CC=CC4C(N(C(C=43)=O)C3C(NC(CC3)=O)=O)=O)=O)N=C1NC1=CC(C3CC3)=NN1CC)N2
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| InChi Key |
XEJMFVWHCPNMRS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C48H55N11O10/c1-5-58-37(25-33(56-58)28-11-12-28)52-43-41-30-24-36(65-4)31(39-26(2)57-69-27(39)3)23-34(30)51-42(41)54-44(55-43)46(62)50-16-8-18-67-20-22-68-21-19-66-17-7-15-49-32-10-6-9-29-40(32)48(64)59(47(29)63)35-13-14-38(60)53-45(35)61/h6,9-10,23-25,28,35,49H,5,7-8,11-22H2,1-4H3,(H,50,62)(H,53,60,61)(H2,51,52,54,55)
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| 化学名 |
4-[(5-cyclopropyl-2-ethylpyrazol-3-yl)amino]-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-[3-[2-[2-[3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propyl]-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxamide
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| 别名 |
BETd-246; BETd246; BETd 246
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~200 mg/mL (~211.41 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (5.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0571 mL | 5.2853 mL | 10.5706 mL | |
| 5 mM | 0.2114 mL | 1.0571 mL | 2.1141 mL | |
| 10 mM | 0.1057 mL | 0.5285 mL | 1.0571 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 BETd-246 is a potent and highly selective degrader of BET proteins.Cancer Res.2017 May 1;77(9):2476-2487. |
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 BETd-246 displays potent antiproliferative and apoptosis induction activities in TNBC cell lines.Cancer Res.2017 May 1;77(9):2476-2487. |
 BET inhibitor and degrader elicit extensive but different transcriptome changes in TNBC cells.Cancer Res.2017 May 1;77(9):2476-2487. |
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