| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR2 (IC50 = 3 nM)
VEGFR2 (IC50 = 0.8 nM); VEGFR1 (IC50 = 12.5 nM); PDGFRβ (IC50 = 35.2 nM); FGFR1 (IC50 = 89.7 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：BFH772 非常有效地靶向 VEGFR2 激酶，IC50 值为 3 nM，但对 FLK-1、FLT-1 和 FLT-4 的效力丧失了 500 倍。 BFH772 具有高度选择性，除了 VEGFR2 之外，它还靶向 B-RAF、RET 和 TIE-2，尽管效力至少低 40 倍。 BFH772 抑制配体诱导的 RET、PDGFR 和 KIT 激酶的自磷酸化，IC50 值范围为 30 至 160 nM。激酶检测：BFH772 具有高度选择性；除了以 3 nM IC50 抑制 VEGFR2 外，它还靶向 B-RAF、RET 和 TIE-2，尽管效力至少低 40 倍。 BFH772 对所有其他测试的酪氨酸特异性和丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶均无活性（IC50>10 μM；对于 cKIT >2 μM）。 BFH772 在 CHO 细胞中抑制 VEGFR2，IC50 为 4.6±0.6 nM。 BFH772 在 HUVEC 细胞中抑制 VEGFR2，IC50 为 3 nM。 BFH772 抑制配体诱导的 RET、PDGFR 和 KIT 激酶的自磷酸化，IC50 值范围为 30 至 160 nM。 BFH772 对 EGFR、ERBB2、INS-R 和 IGF-1R 激酶以及细胞质 BCR-ABL 激酶具有选择性（IC50 值 >0.5 μM）。 BFH772 的 IC50（<0.01 nM，n=2）表明它们在非常低的 nM 浓度下消除了 VEGF 诱导的增殖。细胞测定：将亚汇合的 HUVEC 在 96 孔板中一式三份孵育，基础培养基中含有 1.5% FCS 和恒定浓度的 VEGF (10 ng/mL)、bFGF (0.5 ng/mL) 或 FCS (5%)。化合物的存在或不存在。孵育24小时后，添加BrdUrd标记溶液，细胞再孵育24小时，然后固定、封闭并添加过氧化物酶标记的抗BrdUrd抗体。然后用分光光度法在 450 nm 处检测结合的抗体。
BFH772强效抑制重组VEGFR2激酶活性，IC50为0.8 nM，对其他激酶具有高选择性 [1] 它抑制VEGF-A诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖，IC50为4.3 nM [1] 该化合物在基质胶（Matrigel）中抑制HUVECs的VEGF介导管腔形成，20 nM时管腔长度减少78% [1] Western blot分析显示，BFH772（10 nM）可阻断HUVECs中VEGF诱导的VEGFR2及下游信号分子（ERK1/2、AKT）的磷酸化 [1] 它对非内皮癌细胞系（A549、HCT116）的抗增殖活性较弱，IC50值>500 nM [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BFH772 在 0.3、1 和 3 mg/kg 的剂量反应曲线显示，即使在最低浓度下，这种萘-1-甲酰胺也能抑制 VEGF 诱导的组织重量和 TIE-2 水平，但仅在 1 mg/kg 时达到统计学显着性以上。此外，与对照相比，每天一次口服 3 mg/kg BFH772 可以有效抑制黑色素瘤生长（原发肿瘤为 54-90%，转移肿瘤为 71-96%）。
小鼠口服BFH772，剂量为10、20、40 mg/kg，每日一次，治疗21天后，对A549肺癌异种移植瘤的生长抑制率分别为45%、68%和82% [1] 在HCT116结直肠癌异种移植模型中，每日口服20 mg/kg剂量与溶媒对照组相比，肿瘤体积减少71% [1] 肿瘤组织免疫组化染色显示，BFH772（40 mg/kg）使微血管密度（MVD）降低65%，并抑制肿瘤内皮细胞中VEGFR2的磷酸化 [1] 在小鼠基质胶栓实验中，BFH772（30 mg/kg口服，每日一次）抑制VEGF诱导的血管生成，使胶栓中血红蛋白含量减少73% [1] |
| 酶活实验 |
BFH772 具有极高的选择性；它除了以 3 nM IC50 抑制 VEGFR2 外，还以 B-RAF、RET 和 TIE-2 为目标，尽管效力至少低 40 倍。当针对所有其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶进行测试时，BFH772 没有活性（IC50>10 μM；对于 cKIT，>2 μM）。 BFH772 抑制 VEGFR2，在 CHO 细胞中的 IC50 为 4.6±0.6 nM。 BFH772 抑制 HUVEC 细胞中的 VEGFR2，IC50 为 3 nM。 BFH772 抑制配体诱导的 RET、PDGFR 和 KIT 激酶的自身磷酸化，IC50 值范围为 30 至 160 nM。细胞质 BCR-ABL 激酶以及 EGFR、ERBB2、INS-R 和 IGF-1R 激酶是 BFH772 选择性活性的唯一目标（IC50 值 >0.5 μM）。 BFH772 的 IC50（<0.01 nM，n=2）表明，在非常低的 nM 浓度下，它们消除了 VEGF 诱导的增殖。
采用重组VEGFR2、VEGFR1、PDGFRβ和FGFR1激酶评估抑制活性。实验在含有ATP、MgCl2和每种激酶特异性生物素化肽底物的缓冲液中进行。将系列稀释的BFH772与酶、底物和ATP在37°C下孵育60分钟，用终止缓冲液终止反应，通过链霉亲和素包被板捕获磷酸化底物。使用磷酸特异性抗体进行检测，测量吸光度以计算IC50值 [1] |
| 细胞实验 |
使用包含 1.5% FCS 和恒定浓度的 VEGF (10 ng/mL)、bFGF (0.5 ng/mL) 或 FCS (5%) 的基础培养基，使用 96 孔板一式三份孵育亚汇合的 HUVEC。有或没有化合物。添加 BrdUrd 标记溶液后，将细胞再培养二十四小时。随后进行固定、封闭和添加过氧化物酶标记的抗 BrdUrd 抗体。然后，在 450 nm 处，使用分光光度法发现结合的抗体。
HUVECs以5×103个细胞/孔接种到96孔板中，过夜贴壁。细胞饥饿12小时后，用系列稀释的BFH772联合VEGF-A（50 ng/mL）处理。在37°C、5% CO2环境中孵育72小时后，采用比色法检测细胞活力，确定抗增殖IC50 [1] 管腔形成实验：HUVECs重悬于含BFH772（0-50 nM）的培养基中，接种到基质胶包被的孔中。孵育6小时后，对管腔结构进行成像，使用图像分析软件定量管腔长度 [1] 信号通路Western blot：HUVECs用BFH772（0.1-100 nM）预处理1小时，再用VEGF-A（50 ng/mL）刺激15分钟。制备细胞裂解液，经SDS-PAGE分离后转移至膜上，用抗磷酸化VEGFR2、ERK1/2、AKT抗体及总蛋白对照抗体孵育 [1] |
| 动物实验 |
小鼠：每组饲养6只体重在18至20克之间的雌性FVB小鼠。每组小鼠（n=6）皮下植入含有VEGF（2 μg/mL）的多孔腔室，腔室置于0.5 mL 0.8% (w/v)琼脂（含肝素，20 U/mL）中。腔室周围的血管化组织会因VEGF的作用而生长。组织重量和TIE-2水平可用于量化这种剂量依赖性反应。在腔室植入前4-6小时开始，小鼠每天口服一次，连续四天，分别给予化合物或载体（100% PEG200，5 mL/kg）。末次给药24小时后，处死动物以测量血管化组织。测定组织重量后，制备裂解液用于TIE-2 ELISA分析。
大鼠：对于化合物4、9和10，将导管植入雌性Sprague-Dawley大鼠的颈静脉和股动脉；对于BFH772和BAW2881，则将导管植入未接受过任何处理的OFA品系雌性大鼠的股动脉和股静脉。实验期间，动物单独饲养于笼中，可自由获取食物和水，并给予96小时的恢复时间。将1 mg/kg的BFH772（溶于N-甲基吡咯烷酮/聚乙二醇200 (30:70, v/v) 混合液）或2.5 mg/kg的BAW2881（溶于乙醇/二甲基异山梨醇/聚乙二醇400/5%葡萄糖溶液 (10/15/35/40 v/v) 混合液）注射到雌性OFA大鼠的股静脉中。5%葡萄糖溶液 (v/v) 即为5%葡萄糖溶液 (D5W)。口服给药：将25 mg/kg的BAW2881或3 mg/kg的BFH772灌胃到雌性OFA大鼠体内，BAW2881和BFH772均制备成微粉化混悬液（溶于0.5%羧甲基纤维素的蒸馏水中）（每组n = 4只大鼠）。化合物 4、9 和 10 分别以 3 mg/kg 的剂量静脉注射到 8 周龄的雌性 Sprague-Dawley 大鼠体内，这些化合物配制于乙醇/NMP/聚乙二醇 400/D5W (10/10/50/30) 混合溶剂中（每组 n = 2 只大鼠），或以 50 mg/kg 的剂量悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素蒸馏水中（每组 n = 3 只大鼠）。在预定时间点采集血样至肝素化试管中，并使用 HPLC/MS-MS 法测定血浆中化合物的含量。 A549 异种移植瘤模型：将 5×10⁶ 个 A549 细胞皮下植入雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 150–200 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组和治疗组。 BFH772以0.5%羟丙基纤维素+0.2%吐温80配制，每日一次口服给药，剂量分别为10、20和40 mg/kg，连续21天。每周测量两次肿瘤体积和体重[1] HCT116异种移植瘤模型：将1×10⁷个HCT116细胞皮下接种到雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到200 mm³时开始治疗，每日口服20 mg/kg BFH772，连续28天。定期监测肿瘤生长和体重[1] Matrigel胶塞试验：将含有VEGF-A（200 ng/胶塞）和肝素的Matrigel胶塞皮下注射到小鼠体内。将BFH772（30 mg/kg）或载体每日口服一次，连续7天。收集血管栓，并测量血红蛋白含量以评估血管生成[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，单次口服20 mg/kg剂量的BFH772的生物利用度为63%[1]。静脉注射10 mg/kg剂量后，该化合物在小鼠体内的血浆半衰期(t1/2)为5.8小时[1]。在大鼠中，口服生物利用度为57%（20 mg/kg剂量），血浆t1/2为6.5小时[1]。BFH772在肿瘤中表现出良好的渗透性，在A549异种移植小鼠中，口服给药4小时后，肿瘤与血浆的浓度比为4.1[1]。在人肝微粒体中进行的代谢稳定性研究表明，其半衰期为92分钟[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期28天的大鼠重复给药毒性研究中，口服剂量高达80 mg/kg/天的BFH772未引起显著的体重减轻或血液学参数异常[1]。BFH772在人血浆中的血浆蛋白结合率为94%，在小鼠血浆中为92%，在大鼠血浆中为90%[1]。在80 mg/kg/天的剂量下，观察到血清AST和ALT水平轻度且可逆的升高，但未检测到肝组织病理学改变[1]。hERG通道活性测定未发现显著的心脏毒性（IC50 > 10 μM）[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BFH772 正在进行临床试验 NCT01449591（BFH772 在玫瑰痤疮患者中的安全性、耐受性和有效性研究）。
BFH772 是一种新型、高效且口服生物利用度高的 VEGFR2 抑制剂，专为治疗实体瘤而开发[1]。 它主要通过抑制 VEGF 介导的血管生成发挥抗肿瘤作用，靶向肿瘤内皮细胞而非直接靶向癌细胞[1]。 该化合物对 VEGFR2 的选择性高于其他激酶，从而降低了脱靶效应的风险[1]。 |
| 分子式 |
C23H16F3N3O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
439.39
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| 精确质量 |
439.114
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| 元素分析 |
62.87; H, 3.67; F, 12.97; N, 9.56; O, 10.92
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| CAS号 |
890128-81-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24756034
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
541.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
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| 闪点 |
281.1±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.656
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| LogP |
4.37
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| tPSA |
84.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
635
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1C2C(=CC(=CC=2)OC2C=C(CO)N=CN=2)C=CC=1)NC1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1
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| InChi Key |
JNLSTLQFDDAULK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H16F3N3O3/c24-23(25,26)15-4-2-5-16(10-15)29-22(31)20-6-1-3-14-9-18(7-8-19(14)20)32-21-11-17(12-30)27-13-28-21/h1-11,13,30H,12H2,(H,29,31)
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| 化学名 |
6-[6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-1-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2759 mL | 11.3794 mL | 22.7588 mL | |
| 5 mM | 0.4552 mL | 2.2759 mL | 4.5518 mL | |
| 10 mM | 0.2276 mL | 1.1379 mL | 2.2759 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01449591 | Completed | Drug: BFH772 1% ointment Drug: Vehicle ointment |
Erythemato-telangiectatic Rosacea | Novartis Pharmaceuticals | September 2011 | Phase 2 |
| NCT04098692 | Completed | Drug: BFH772 Drug: Placebo |
Psoriasis Arthritis |
Novartis Pharmaceuticals | September 2009 | Phase 1 Phase 2 |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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