PARP (IC50 =120 μM)

200 μM 时，BGP-15 可抑制甲磺酸伊马替尼引起的氧化损伤，停止高能磷酸盐的消耗，并通过抑制 p38 MAP 损伤、JNK 激活以及传感 Akt 和 GSK-3beta 来修改甲磺酸伊马替尼的信号传导作用。 5]。

在老年 mdx 小鼠中，BGP-15（15 mg/kg，颈部）对骨骼肌病理学没有影响 [1]。虽然没有阻止膈肌萎缩，但 10 天的 BGP-15 治疗显着增加了支架模型中的膈肌纤维功能（约 100%）。此外，通过防止与 PARP-1 抑制和 HSP72 激活相关的肌球蛋白 PTM，该疗法可增强隔膜内容和功能 [2]。在 Ntg 小鼠或正常野生型小鼠的独立队列中，使用形态学、心脏功能和心电图测量来评估 BGP-15（每天 15 mg/kg，盐水中）的效果。 BGP-15 治疗降低了肺重量和心房大小的增长。使用 BGP-15 药物可以预防心律失常或减轻其后果。在 HF+AF 范例中，BGP-15 处理与 PR 间隔相关联 [3]。在枕头喂养的兔子中，BGP-15（10 和 30 mg/kg）分别使玉米粥的含量提高了 50% 和 70%，但在正常兔子中则不然。经过 5 天的 BGP-15 治疗后，遗传性胰岛素抵抗 GK 的突变输注率以剂量依赖性方式增加。与二氧化碳相比，最有效的剂量是 20 mg/kg，这会增加 71% 的胰岛素负荷 [4]。

在Langendorff心脏灌注系统中研究了O-（3-哌啶-2-羟基-1-丙基）烟酰胺肟（BGP-15）对缺血再灌注损伤的保护作用。为了了解心脏保护的分子机制，研究了BGP-15对缺血再灌注诱导的活性氧（ROS）形成、脂质过氧化单链DNA断裂形成、NAD（+）分解代谢和内源性ADP核糖基化反应的影响。这些研究表明，BGP-15显著降低了再灌注心脏中乳酸脱氢酶、肌酸激酶和天冬氨酸转氨酶的渗漏，并降低了NAD（+）分解代谢的速率。此外，BGP-15显著降低了缺血再灌注诱导的核聚ADP核糖聚合酶（PARP）的自身ADP核糖基化和内质网伴侣GRP78的单ADP核糖基基化。这些数据增加了BGP-15可能对PARP具有直接抑制作用的可能性。这一假设在分离的酶上进行了测试，动力学分析显示混合型（非竞争性）抑制，K（i）=57+/-6μM。此外，BGP-15降低了再灌注心脏中ROS、脂质过氧化和单链DNA断裂的水平。这些数据表明，PARP可能是BGP-15的一个重要分子靶标，并且BGP-15通过抑制PARP活性来降低心脏缺血再灌注过程中的ROS水平和细胞损伤[6]。

在这项研究中，研究人员研究了著名的细胞抑制剂甲磺酸伊马替尼(格列卫)的心脏毒性作用，并提供了一种新型胰岛素增敏剂bp -15的心脏保护作用的证据。在Langendorff大鼠心脏灌注系统中评价甲磺酸伊马替尼的心脏毒性作用。采用(31)P NMR原位监测心肌高能磷酸水平(磷酸肌酸(PCr)和ATP)。蛋白氧化，脂质过氧化和信号通路的激活从冷冻夹住的心脏。甲磺酸伊马替尼(20mg /kg)长期治疗心脏导致心脏毒性，其特征是高能磷酸盐(PCr和ATP)耗损，蛋白质氧化和脂质过氧化显著增加。甲磺酸伊马替尼治疗诱导MAP激酶(包括ERK1/2、p38和JNK)的激活以及Akt和gsk -3 β的磷酸化。BGP-15 (200 μM)可抑制甲磺酸伊马替尼诱导的氧化损伤，减轻高能磷酸盐的消耗，通过抑制p38 MAP激酶和JNK活化改变甲磺酸伊马替尼的信号传导作用，诱导Akt和gsk -3 β磷酸化。bp -15对p38和JNK活化的抑制作用可能是显著的，因为这些激酶有助于离体灌注心脏的细胞死亡和炎症。[5]

雄性成年HF+AF和Ntg小鼠（约4月龄）分别接受BGP-15（15 mg/kg/天，溶于生理盐水）或不接受任何治疗（灌胃生理盐水或不灌胃），持续4周。在HF+AF模型中，灌胃生理盐水对形态学或功能参数无影响。因此，接受生理盐水注射的小鼠和未接受任何治疗（不灌胃）的小鼠被归为一组，称为HF+AF对照组。治疗前后均进行心电图和超声心动图检查。

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\n\n实验方案[3]
\n方案 1：成年（约 4 月龄）雄性 HF+AF 和 Ntg 小鼠分别灌胃给予 BGP-15（15 mg kg−1/天，溶于生理盐水，N-Gene Research Laboratories），持续 4 周，或不进行任何处理（灌胃生理盐水或不灌胃）。灌胃生理盐水对 HF+AF 模型小鼠的形态学或功能参数均无影响（补充图 3）。因此，将未处理的小鼠（不灌胃）和灌胃生理盐水的小鼠合并为 HF+AF 对照组。治疗前后均进行了超声心动图和心电图检查。[3]
\n\n方案 2：为确定BGP-15是否通过 HSP70 发挥保护作用，将 BGP-15（15 mg kg−1/天，灌胃）给予成年（约 14 周）的 HSP70 缺陷型 HF+AF 雄性和雌性小鼠（HF+AF-HSP70 KO），持续 4 周。[3]
\n\n方案 3：为评估 HSP70 的增加是否能介导 HF+AF 模型中的保护作用，构建了过表达 HSP70 的 HF+AF 雄性小鼠（HF+AF-HSP70 Tg），并在约 12-13 周龄时对其进行表征。[3]
\n\n方案 4：为检验心脏中 IGF1R 的过表达是否能为 HF+AF 模型提供保护作用，构建了过表达 IGF1R 的 HF+AF 雄性小鼠，并在约 12-13 周龄时对其进行表征。在约 16-17 周龄时构建并鉴定了 IGF1R (HF+AF-IGF1R Tg) 小鼠。[3]
\n\n方案 5：为了确定 IGF1R 是否能在 HF+AF 模型中独立于 HSP70 介导保护作用，在约 11 周龄时构建并鉴定了雄性和雌性 HF+AF-IGF1R Tg-HSP70 KO 小鼠。[3]
\n\n方案 6：为了检验 BGP-15 是否能在另一种 HF 和 AF 模型中提供保护作用，对 11 至 12 月龄的雄性 MURC Tg 小鼠进行 BGP-15（15 mg kg−1/天，灌胃）或生理盐水处理，持续 4 周。[3]

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\n\n为了评估 BGP-15 给药是否会对已建立的营养不良病理产生影响， 20周龄的mdx小鼠和8周龄的dko小鼠每日经口灌胃给予BGP-15（15 mg/kg，溶于0.9%无菌生理盐水；N-Gene Research Laboratories Inc.，纽约州纽约市），持续4周（dko）或5周（mdx）。年龄匹配的营养不良小鼠和健康野生型对照小鼠（C57BL/10）每日经口灌胃给予等体积的0.9%无菌生理盐水。由于dko表型严重，因此缩短了治疗周期，相当一部分小鼠在12周龄后达到人道终点标准（即脊柱后凸评分5分且体重持续下降15%）。我们dko小鼠群的平均寿命约为14至15周，在8周龄（开始治疗时）时，营养不良病理的严重程度以平均脊柱后凸评分2.5分来表示。脊柱后凸评分表示清醒小鼠触诊脊柱弯曲的严重程度，分为1至5级，1分表示无脊柱畸形，5分表示最严重。为了评估BGP-15作为营养不良性心肌病预防性治疗的效果，并验证先前在幼鼠骨骼肌中的研究结果¹⁴，我们对4周龄的dko小鼠进行了BGP-15（15 mg/kg，溶于0.9%无菌生理盐水中，每日一次，通过灌胃给药）治疗，持续5至6周。同时，我们选取其他年龄匹配的dko小鼠和C57BL/10小鼠，仅给予载体对照治疗。由于 BGP-15 是一种羟胺衍生物，仅影响应激细胞，因此未纳入接受 BGP-15 治疗的 C57BL/10 小鼠组。^10,14,34 先前研究 BGP-15 对骨骼肌和心脏的影响时，在野生型小鼠中长期治疗后，未观察到这两种组织发生形态学或功能性改变。^14,34 为了评估 BGP-15 对 Hsp72 的诱导作用，研究人员对 4 周龄和 10 周龄的 dko 小鼠以及年龄匹配的 C57BL/10 小鼠进行单次灌胃 BGP-15 (15 mg/kg)，6 小时后取出胫前肌 (TA)、心脏和膈肌，液氮速冻后保存于 -80°C，以备后续分析。^[1]

[1]. BGP-15 Improves Aspects of the Dystrophic Pathology in mdx and dko Mice with Differing Efficacies in Heart and Skeletal Muscle. Am J Pathol. 2016 Dec;186(12):3246-3260.

[2]. The chaperone co-inducer BGP-15 alleviates ventilation-induced diaphragm dysfunction. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra10.

[3]. The small-molecule BGP-15 protects against heart failure and atrial fibrillation in mice. Nat Commun. 2014 Dec 9;5:5705.

[4]. Improvement of insulin sensitivity by a novel drug candidate, BGP-15, in different animal studies. Metab Syndr Relat Disord. 2014 Mar;12(2):125-31.

[5]. BGP-15, a PARP-inhibitor, prevents imatinib-induced cardiotoxicity by activating Akt and suppressing JNK and p38 MAP kinases. Mol Cell Biochem. 2012 Jun;365(1-2):129-37.

[6]. BGP-15, a nicotinic amidoxime derivate protecting heart from ischemia reperfusion injury through modulation of poly(ADP-ribose) polymerase. Biochem Pharmacol. 2000 Apr 15;59(8):937-45.

杜氏肌营养不良症是一种严重的进行性横纹肌萎缩性疾病，会导致呼吸衰竭和/或心力衰竭，最终导致过早死亡。我们之前已证实，用热休克蛋白72的共诱导剂BGP-15治疗年轻的营养不良型mdx小鼠和肌营养不良蛋白/肌营养蛋白基因敲除（dko）小鼠，可以改善其营养不良病理。因此，我们假设，在营养不良病理已经确立的情况下，对年长的mdx和dko小鼠进行后期BGP-15治疗同样有效。然而，对mdx或dko小鼠进行后期BGP-15治疗并未改善胫前肌（TA）（体内）或膈肌条（体外）的最大收缩力。然而，在接受 BGP-15 治疗的 dko 小鼠的胫前肌 (TA) 中，胶原沉积（纤维化）减少，但在接受治疗的 mdx 小鼠的 TA 肌以及接受治疗的 mdx 和 dko 小鼠的膈肌中，胶原沉积均未发生改变。我们还研究了 BGP-15 治疗是否能够改善心脏病理的某些方面，结果显示，在年轻的 dko 小鼠中，BGP-15 治疗减少了胶原沉积，并改善了细胞膜完整性和收缩功能。这些结果证实了 BGP-15 能够改善营养不良病理的某些方面，但在疾病进展的不同阶段，其对心脏和骨骼肌的疗效有所不同。这些发现支持 BGP-15 在杜氏肌营养不良症及相关疾病的一系列药物治疗中发挥作用。[1]

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通气诱导的膈肌功能障碍 (VIDD) 是指机械通气后膈肌功能显著下降，这会对患者的生活质量和医疗保健系统产生负面影响，但目前仍缺乏针对性的治疗策略。我们采用了一种实验性重症监护室（ICU）模型，可以对长期机械通气引起的膈肌结构和功能变化以及药物干预（分子伴侣共诱导剂BGP-15）的效果进行时间分辨研究。机械通气导致的膈肌纤维功能显著丧失是由肌球蛋白的翻译后修饰（PTM）引起的。在大鼠模型中，BGP-15治疗10天后，膈肌纤维功能显著改善（约100%），但并未逆转膈肌萎缩。该治疗还保护膈肌免受与HSP72诱导和PARP-1抑制相关的肌球蛋白PTM的影响，从而改善线粒体功能和含量。因此，BGP-15可能为降低机械通气ICU患者的呼吸机相关性膈肌功能障碍（VIDD）提供一种干预策略。[2]心力衰竭（HF）和房颤（AF）具有共同的危险因素，经常合并发生，且死亡率高。治疗伴有房颤的心力衰竭（HF）仍是一项亟待解决的重大难题。本研究表明，小分子BGP-15能够改善两种独立小鼠模型的心脏功能并减少心律失常发作，这两种小鼠模型均会逐渐发展为心力衰竭和房颤。在这些模型中，BGP-15治疗与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）磷酸化水平的升高相关，而房颤患者的心房组织样本中IGF1R的磷酸化水平则显著降低。在伴有心力衰竭和房颤的小鼠中进行心脏特异性IGF1R转基因过表达，可以重现BGP-15所观察到的保护作用。我们进一步证实，BGP-15和IGF1R能够提供独立于磷脂酰肌醇3-激酶-Akt和热休克蛋白70的保护作用；而这些信号通路介质在衰老和病变的心脏中往往存在缺陷。由于 BGP-15 在人体中安全且耐受性良好，本研究揭示了一种治疗心力衰竭和房颤的潜在方法。[3]

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背景：胰岛素抵抗已被认为是 2 型糖尿病 (T2DM) 进一步发展的最重要预测因子。本研究探讨了热休克蛋白 (HSP) 共诱导剂 BGP-15 对不同胰岛素抵抗动物模型胰岛素敏感性的影响，并将其与胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂进行了比较。方法：采用高胰岛素正血糖钳夹技术评估正常兔、高胆固醇喂养兔以及健康 Wistar 和 Goto-Kakizaki (GK) 大鼠的胰岛素敏感性，并进行剂量范围研究。我们还研究了BGP-15对链脲佐菌素诱导的Sprague-Dawley大鼠主动脉血管舒张变化的影响。结果：在喂食胆固醇的兔中，10 mg/kg和30 mg/kg剂量的BGP-15分别使胰岛素敏感性提高50%和70%，但在正常兔中未观察到此现象。在遗传性胰岛素抵抗的GK大鼠中，BGP-15治疗5天后，葡萄糖输注率呈剂量依赖性增加。最有效的剂量为20 mg/kg，与对照组相比，胰岛素敏感性提高了71%。BGP-15的给药可保护血管免受链脲佐菌素诱导的变化，其作用与罗格列酮相似。结论：我们的结果表明，BGP-15的胰岛素增敏作用与传统胰岛素增敏剂相当。这或许对治疗 2 型糖尿病具有临床实用价值。[4]

C14H24CL2N4O2

351.27

350.128

C, 47.87; H, 6.89; Cl, 20.19; N, 15.95; O, 9.11

66611-37-8

66611-38-9; 66611-37-8 (HCl)

9884807

White solid powder

2.807

81.47

4

5

6

22

306

0

Cl[H].Cl[H].O([H])C([H])(C([H])([H])O/N=C(/C1=C([H])N=C([H])C([H])=C1[H])\N([H])[H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]

ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H22N4O2.2ClH/c15-14(12-5-4-6-16-9-12)17-20-11-13(19)10-18-7-2-1-3-8-18;;/h4-6,9,13,19H,1-3,7-8,10-11H2,(H2,15,17);2*1H

N'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride

BGP15 hydrochloride; BGP15 HCl; BGP15; N-(2-Hydroxy-3-(piperidin-1-yl)propoxy)nicotinimidamide dihydrochloride; 3-Pyridinecarboximidamide, N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)-, hydrochloride (1:2); RLN2GTG4YS; N'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride; 3-Pyridinecarboximidamide, N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)-, dihydrochloride; BGP 15; BGP-15

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~100 mg/mL (~284.68 mM)
DMSO : ~11.33 mg/mL (~32.25 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (284.68 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。