PARP (IC50 =120 μM)

体外活性：BGP-15 (200 μM) 可防止甲磺酸伊马替尼诱导的氧化损伤，减弱高能磷酸盐的消耗，通过阻止 p38 MAP 激酶和 JNK 激活来改变甲磺酸伊马替尼的信号传导作用，并诱导Akt 和 GSK-3beta。细胞分析：先前的研究表明，200 μM 的 BGP-15 可以防止伊马替尼诱导的氧化损伤，减弱高能磷酸盐的消耗，通过阻止 p38 MAP 激酶和 JNK 激活来改变伊马替尼的信号传导作用，并诱导Akt 和 GSK-3β 磷酸化。

BGP-15（15 mg/kg，口服）不会改善老年 mdx 小鼠的骨骼肌病理学。在大鼠模型中，BGP-15 治疗 10 天可极大改善膈肌纤维功能（约 100%），尽管它不能逆转膈肌萎缩。该治疗还提供针对与 HSP72 诱导和 PARP-1 抑制相关的肌球蛋白 PTM 的保护，从而改善线粒体功能和含量。根据形态学、心脏功能和心电图参数，BGP-15（每天 15 毫克/千克，盐水）治疗对 Ntg 小鼠或正常成年野生型小鼠的独立群体没有影响。 BGP-15 治疗可减轻心房大小和肺重量的增加。 BGP-15 治疗能够预防或减少心律失常的发作。 BGP-15 治疗与 HF+AF 模型中 PR 间期缩短相关。

在Langendorff心脏灌注系统中研究了O-（3-哌啶-2-羟基-1-丙基）烟酰胺肟（BGP-15）对缺血再灌注损伤的保护作用。为了了解心脏保护的分子机制，研究了BGP-15对缺血再灌注诱导的活性氧（ROS）形成、脂质过氧化单链DNA断裂形成、NAD（+）分解代谢和内源性ADP核糖基化反应的影响。这些研究表明，BGP-15显著降低了再灌注心脏中乳酸脱氢酶、肌酸激酶和天冬氨酸转氨酶的渗漏，并降低了NAD（+）分解代谢的速率。此外，BGP-15显著降低了缺血再灌注诱导的核聚ADP核糖聚合酶（PARP）的自身ADP核糖基化和内质网伴侣GRP78的单ADP核糖基基化。这些数据增加了BGP-15可能对PARP具有直接抑制作用的可能性。这一假设在分离的酶上进行了测试，动力学分析显示混合型（非竞争性）抑制，K（i）=57+/-6μM。此外，BGP-15降低了再灌注心脏中ROS、脂质过氧化和单链DNA断裂的水平。这些数据表明，PARP可能是BGP-15的一个重要分子靶标，并且BGP-15通过抑制PARP活性来降低心脏缺血再灌注过程中的ROS水平和细胞损伤[4]。

根据之前的一项研究，200 μM 的 BGP-15 可以防止伊马替尼引起的氧化损伤，减少高能磷酸盐的损失，通过阻止 JNK 和 p38 MAP 激酶的激活来改变伊马替尼信号的方式，以及磷酸化 GSK -3β 和 Akt。

雄性成年HF+AF和Ntg小鼠（约4月龄）分别接受BGP-15（15 mg/kg/天，溶于生理盐水）或不接受任何治疗（灌胃生理盐水或不灌胃），持续4周。在HF+AF模型中，灌胃生理盐水对形态学或功能参数无影响。因此，接受生理盐水注射的小鼠和未接受任何治疗（不灌胃）的小鼠被归为一组，称为HF+AF对照组。治疗前后均进行心电图和超声心动图检查。

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\n\n实验方案[3]
\n方案 1：成年（约 4 月龄）雄性 HF+AF 和 Ntg 小鼠分别灌胃给予 BGP-15（15 mg kg−1/天，溶于生理盐水，N-Gene Research Laboratories），持续 4 周，或不进行任何处理（灌胃生理盐水或不灌胃）。灌胃生理盐水对 HF+AF 模型小鼠的形态学或功能参数均无影响（补充图 3）。因此，将未处理的小鼠（不灌胃）和灌胃生理盐水的小鼠合并为 HF+AF 对照组。治疗前后均进行了超声心动图和心电图检查。[3]
\n\n方案 2：为确定BGP-15是否通过 HSP70 发挥保护作用，将 BGP-15（15 mg kg−1/天，灌胃）给予成年（约 14 周）的 HSP70 缺陷型 HF+AF 雄性和雌性小鼠（HF+AF-HSP70 KO），持续 4 周。[3]
\n\n方案 3：为评估 HSP70 的增加是否能介导 HF+AF 模型中的保护作用，构建了过表达 HSP70 的 HF+AF 雄性小鼠（HF+AF-HSP70 Tg），并在约 12-13 周龄时对其进行表征。[3]
\n\n方案 4：为检验心脏中 IGF1R 的过表达是否能为 HF+AF 模型提供保护作用，构建了过表达 IGF1R 的 HF+AF 雄性小鼠，并在约 12-13 周龄时对其进行表征。在约 16-17 周龄时构建并鉴定了 IGF1R (HF+AF-IGF1R Tg) 小鼠。[3]
\n\n方案 5：为了确定 IGF1R 是否能在 HF+AF 模型中独立于 HSP70 介导保护作用，在约 11 周龄时构建并鉴定了雄性和雌性 HF+AF-IGF1R Tg-HSP70 KO 小鼠。[3]
\n\n方案 6：为了检验 BGP-15 是否能在另一种 HF 和 AF 模型中提供保护作用，对 11 至 12 月龄的雄性 MURC Tg 小鼠进行 BGP-15（15 mg kg−1/天，灌胃）或生理盐水处理，持续 4 周。[3]

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\n\n为了评估 BGP-15 给药是否会对已建立的营养不良病理产生影响， 20周龄的mdx小鼠和8周龄的dko小鼠每日经口灌胃给予BGP-15（15 mg/kg，溶于0.9%无菌生理盐水；N-Gene Research Laboratories Inc.，纽约州纽约市），持续4周（dko）或5周（mdx）。年龄匹配的营养不良小鼠和健康野生型对照小鼠（C57BL/10）每日经口灌胃给予等体积的0.9%无菌生理盐水。由于dko表型严重，因此缩短了治疗周期，相当一部分小鼠在12周龄后达到人道终点标准（即脊柱后凸评分5分且体重持续下降15%）。我们dko小鼠群的平均寿命约为14至15周，在8周龄（开始治疗时）时，营养不良病理的严重程度以平均脊柱后凸评分2.5分来表示。脊柱后凸评分表示清醒小鼠触诊脊柱弯曲的严重程度，分为1至5级，1分表示无脊柱畸形，5分表示最严重。为了评估BGP-15作为营养不良性心肌病预防性治疗的效果，并验证先前在幼鼠骨骼肌中的研究结果¹⁴，我们对4周龄的dko小鼠进行了BGP-15（15 mg/kg，溶于0.9%无菌生理盐水中，每日一次，通过灌胃给药）治疗，持续5至6周。同时，我们选取其他年龄匹配的dko小鼠和C57BL/10小鼠，仅给予载体对照治疗。由于 BGP-15 是一种羟胺衍生物，仅影响应激细胞，因此未纳入接受 BGP-15 治疗的 C57BL/10 小鼠组。^10,14,34 先前研究 BGP-15 对骨骼肌和心脏的影响时，在野生型小鼠中长期治疗后，未观察到这两种组织发生形态学或功能性改变。^14,34 为了评估 BGP-15 对 Hsp72 的诱导作用，研究人员对 4 周龄和 10 周龄的 dko 小鼠以及年龄匹配的 C57BL/10 小鼠进行单次灌胃 BGP-15 (15 mg/kg)，6 小时后取出胫前肌 (TA)、心脏和膈肌，液氮速冻后保存于 -80°C，以备后续分析。^[1]

[1]. BGP-15 Improves Aspects of the Dystrophic Pathology in mdx and dko Mice with Differing Efficacies in Heart and Skeletal Muscle. Am J Pathol. 2016 Dec;186(12):3246-3260.

[2]. The chaperone co-inducer BGP-15 alleviates ventilation-induced diaphragm dysfunction. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra10.

[3]. The small-molecule BGP-15 protects against heart failure and atrial fibrillation in mice. Nat Commun. 2014 Dec 9;5:5705.

[4]. Improvement of insulin sensitivity by a novel drug candidate, BGP-15, in different animal studies. Metab Syndr Relat Disord. 2014 Mar;12(2):125-31.

[5]. BGP-15, a PARP-inhibitor, prevents imatinib-induced cardiotoxicity by activating Akt and suppressing JNK and p38 MAP kinases. Mol Cell Biochem. 2012 Jun;365(1-2):129-37.

[6]. BGP-15, a nicotinic amidoxime derivate protecting heart from ischemia reperfusion injury through modulation of poly(ADP-ribose) polymerase. Biochem Pharmacol. 2000 Apr 15;59(8):937-45.

杜氏肌营养不良症是一种严重的进行性横纹肌萎缩性疾病，会导致呼吸衰竭和/或心力衰竭，最终导致过早死亡。我们之前已证实，用热休克蛋白72的共诱导剂BGP-15治疗年轻的营养不良型mdx小鼠和肌营养不良蛋白/肌营养蛋白基因敲除（dko）小鼠，可以改善其营养不良病理。因此，我们假设，在营养不良病理已经确立的情况下，对年长的mdx和dko小鼠进行后期BGP-15治疗同样有效。然而，对mdx或dko小鼠进行后期BGP-15治疗并未改善胫前肌（TA）（体内）或膈肌条（体外）的最大收缩力。然而，在接受 BGP-15 治疗的 dko 小鼠的胫前肌 (TA) 中，胶原沉积（纤维化）减少，但在接受治疗的 mdx 小鼠的 TA 肌以及接受治疗的 mdx 和 dko 小鼠的膈肌中，胶原沉积均未发生改变。我们还研究了 BGP-15 治疗是否能够改善心脏病理的某些方面，结果显示，在年轻的 dko 小鼠中，BGP-15 治疗减少了胶原沉积，并改善了细胞膜完整性和收缩功能。这些结果证实了 BGP-15 能够改善营养不良病理的某些方面，但在疾病进展的不同阶段，其对心脏和骨骼肌的疗效有所不同。这些发现支持 BGP-15 在杜氏肌营养不良症及相关疾病的一系列药物治疗中发挥作用。[1]

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通气诱导的膈肌功能障碍 (VIDD) 是指机械通气后膈肌功能显著下降，这会对患者的生活质量和医疗保健系统产生负面影响，但目前仍缺乏针对性的治疗策略。我们采用了一种实验性重症监护室（ICU）模型，可以对长期机械通气引起的膈肌结构和功能变化以及药物干预（分子伴侣共诱导剂BGP-15）的效果进行时间分辨研究。机械通气导致的膈肌纤维功能显著丧失是由肌球蛋白的翻译后修饰（PTM）引起的。在大鼠模型中，BGP-15治疗10天后，膈肌纤维功能显著改善（约100%），但并未逆转膈肌萎缩。该治疗还保护膈肌免受与HSP72诱导和PARP-1抑制相关的肌球蛋白PTM的影响，从而改善线粒体功能和含量。因此，BGP-15可能为降低机械通气ICU患者的呼吸机相关性膈肌功能障碍（VIDD）提供一种干预策略。[2]心力衰竭（HF）和房颤（AF）具有共同的危险因素，经常合并发生，且死亡率高。治疗伴有房颤的心力衰竭（HF）仍是一项亟待解决的重大难题。本研究表明，小分子BGP-15能够改善两种独立小鼠模型的心脏功能并减少心律失常发作，这两种小鼠模型均会逐渐发展为心力衰竭和房颤。在这些模型中，BGP-15治疗与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）磷酸化水平的升高相关，而房颤患者的心房组织样本中IGF1R的磷酸化水平则显著降低。在伴有心力衰竭和房颤的小鼠中进行心脏特异性IGF1R转基因过表达，可以重现BGP-15所观察到的保护作用。我们进一步证实，BGP-15和IGF1R能够提供独立于磷脂酰肌醇3-激酶-Akt和热休克蛋白70的保护作用；而这些信号通路介质在衰老和病变的心脏中往往存在缺陷。由于 BGP-15 在人体中安全且耐受性良好，本研究揭示了一种治疗心力衰竭和房颤的潜在方法。[3]

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背景：胰岛素抵抗已被认为是 2 型糖尿病 (T2DM) 进一步发展的最重要预测因子。本研究探讨了热休克蛋白 (HSP) 共诱导剂 BGP-15 对不同胰岛素抵抗动物模型胰岛素敏感性的影响，并将其与胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂进行了比较。方法：采用高胰岛素正血糖钳夹技术评估正常兔、高胆固醇喂养兔以及健康 Wistar 和 Goto-Kakizaki (GK) 大鼠的胰岛素敏感性，并进行剂量范围研究。我们还研究了BGP-15对链脲佐菌素诱导的Sprague-Dawley大鼠主动脉血管舒张变化的影响。结果：在喂食胆固醇的兔中，10 mg/kg和30 mg/kg剂量的BGP-15分别使胰岛素敏感性提高50%和70%，但在正常兔中未观察到此现象。在遗传性胰岛素抵抗的GK大鼠中，BGP-15治疗5天后，葡萄糖输注率呈剂量依赖性增加。最有效的剂量为20 mg/kg，与对照组相比，胰岛素敏感性提高了71%。BGP-15的给药可保护血管免受链脲佐菌素诱导的变化，其作用与罗格列酮相似。结论：我们的结果表明，BGP-15的胰岛素增敏作用与传统胰岛素增敏剂相当。这或许对治疗 2 型糖尿病具有临床实用价值。[4]

C14H24CL2N4O2

351.27

278.174

C, 60.41; H, 7.97; N, 20.13; O, 11.50

66611-38-9

9817104

Light yellow to yellow solid powder

1.203

81.47

2

5

6

20

306

0

OC(CN1CCCCC1)CONC(C1=CC=CN=C1)=N

MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H22N4O2/c15-14(12-5-4-6-16-9-12)17-20-11-13(19)10-18-7-2-1-3-8-18/h4-6,9,13,19H,1-3,7-8,10-11H2,(H2,15,17)

N'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。