| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| 10g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AR/androgen receptor
Androgen Receptor (AR): Bicalutamide binds to human AR as a competitive antagonist, with a Ki value of 1.9 nM; this affinity is ~13-fold lower than that of ARN-509 (Ki=0.14 nM, used as reference in [1]) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Bicalutamide 的 IC50 为 160 nM，在全细胞结合实验（LNCaP/AR (cs) 细胞）中与雄激素竞争与 AR 的结合 [1]。比卡鲁胺部分抵消了 R1881（一种合成雄激素）的作用，同时以剂量依赖性方式诱导 VCaP 细胞增殖 [1]。
1. 前列腺癌细胞抗增殖活性（[1]）： 比卡鲁胺（1–50 μM）作为ARN-509的对照药物，在LNCaP（雄激素依赖性）和C4-2（去势抵抗前列腺癌，CRPC）细胞中测试: - LNCaP细胞：比卡鲁胺抑制增殖的IC50为12.5 μM（MTT实验），而ARN-509的IC50为0.5 μM。 - C4-2细胞（ARN耐药）：比卡鲁胺活性较弱，50 μM时仅抑制30%增殖，而ARN-509（10 μM）可抑制80%增殖。 20 μM 比卡鲁胺使LNCaP细胞中AR靶基因PSA（前列腺特异性抗原）mRNA下调40%（实时PCR），但在C4-2细胞中仅下调15% [1] 2. AR核转位抑制（[1]）： LNCaP细胞免疫荧光染色显示，比卡鲁胺（20 μM）较溶剂对照减少55%的核AR积累；而ARN-509（5 μM）可减少90%核AR。50 μM 比卡鲁胺对C4-2细胞的核AR无显著抑制作用 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在前列腺癌小鼠模型中，贝利卡特胺（10 mg/kg；每日注射；持续 28 天）显示出抗癌功效 [1]。
CRPC异种移植模型抑瘤活性（作为对照）（[1]）： 6–8周龄雄性裸鼠皮下接种5×10⁶ C4-2细胞，肿瘤体积达100 mm³后，口服给予比卡鲁胺（50 mg/kg/天）或ARN-509（10 mg/kg/天），连续28天: - 比卡鲁胺组：肿瘤体积较溶剂对照减少25%，肿瘤重量无显著变化； - ARN-509组：肿瘤体积和重量分别减少75%和70%。 比卡鲁胺组小鼠无体重下降，但血清PSA水平（AR活性标志物）仅降低30%，而ARN-509组降低85% [1] |
| 酶活实验 |
配体结合研究[1]
全细胞LNCaP/AR：全细胞竞争性结合试验在LNCaP/AR（密码子开关）（LNCaP/AR（cs））（含有外源性野生型AR和内源性突变型AR的混合物（T877A））和在补充了10%胎牛血清（FBS）的Iscove或RPMI培养基中繁殖的细胞中进行，或在试验过程中用10%木炭剥离、葡聚糖处理的胎牛血清进行。将细胞与18F-FDHT预孵育，加入浓度逐渐增加（1pM至1μM）的冷竞争对手，并根据已公布的程序进行测定，以测量18F-FDDT的特异性摄取。 配体结合研究要么在全细胞测定（LNCaP/AR（cs））中进行，使用全细胞提取物（MDA-MB-453），要么在体外用纯化的受体进行。增殖试验（VCaP）以激动剂或拮抗剂模式进行（无/有R1881）。从LNCaP/AR细胞中分离RNA，用AR靶基因特异性引物（补充表1）进行RT-PCR分析。如前所述，在转染了AR-EYFP的LNCaP细胞中进行了荧光显微镜观察。AR抗体PG-21 与PSA 和TMPRSS2 增强子引物一起用于染色质免疫沉淀（ChIP）实验（LNCaP/AR（cs））。在表达VP16-AR的LNCaP/AR-luc或Hep-G2细胞中进行萤光素酶报告基因检测[1]。 AR竞争结合实验（[1]）： 1. 重组AR制备：人AR配体结合域（LBD）在Sf9昆虫细胞中表达，通过镍螯合层析纯化。 2. 反应体系：200 μL体系含50 mM Tris-HCl（pH 7.4）、10%甘油、0.5 nM [³H]-双氢睾酮（DHT，AR激动剂）、100 ng AR-LBD及比卡鲁胺（0.1–50 nM，冷竞争剂）。 3. 孵育与分离：4°C孵育2小时，加入葡聚糖包被活性炭（1%活性炭、0.1%葡聚糖），3000×g离心10分钟去除未结合的[³H]-DHT。 4. 检测与计算：液体闪烁计数器检测上清放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算比卡鲁胺的Ki值（1.9 nM），并以ARN-509（Ki=0.14 nM）作为参照 [1] |
| 细胞实验 |
增殖试验[1]
将胰蛋白酶化的VCaP细胞在无酚红的RPMI 1640（含5%CSS）中调节至每毫升100000个细胞的浓度，并将16µL的等分试样分配到CellBIND 384孔板中。将细胞孵育48小时，然后将16µL体积的配体加入RPMI培养基中。 1. 前列腺癌细胞增殖实验（[1]）： - 细胞培养：LNCaP和C4-2细胞用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养，接种于96孔板（5×10³细胞/孔）。 - 药物处理：细胞用比卡鲁胺（1–50 μM）或ARN-509（0.1–10 μM）处理72小时，设溶剂对照（0.1% DMSO）。 - 检测：培养最后4小时加入MTT试剂（10 μL/孔），570 nm处测定吸光度，用GraphPad Prism软件计算IC50值 [1] 2. AR靶基因与核转位实验（[1]）： - 基因表达：LNCaP/C4-2细胞（2×10⁵细胞/6孔板）用比卡鲁胺（20–50 μM）处理24小时，提取总RNA，实时PCR检测PSA mRNA水平（以GAPDH为内参）。 - 核AR检测：细胞用4%多聚甲醛固定，抗AR一抗和Alexa Fluor 488标记二抗染色，ImageJ软件定量核荧光强度 [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：去势雄性小鼠，携带LNCaP/AR(cs)异种移植瘤[1]
剂量：10 mg/kg 给药途径：口服（po），每日一次，持续28天 实验结果：抑制肿瘤生长。 C4-2 CRPC异种移植瘤实验方案([1])： 1.动物选择：将6-8周龄的雄性BALB/c裸鼠（每组n=6）随机分为载体对照组、比卡鲁胺（50 mg/kg）组和ARN-509（10 mg/kg）组。 2. 模型构建：将 5×10⁶ 个 C4-2 细胞悬浮于 0.2 mL PBS + 50% Matrigel 中，皮下注射至小鼠右侧腹部。 3. 药物配制：将比卡鲁胺悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素 (CMC) + 0.1% Tween 80 中，配制成 5 mg/mL 的浓度（以 10 mL/kg 的灌胃剂量给药，剂量为 50 mg/kg）。 4. 给药：每日灌胃一次，连续 28 天；对照组灌胃 0.5% CMC + 0.1% Tween 80。 5. 检测：每周测量两次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）；于第 28 天处死小鼠，并采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测血清 PSA 水平 [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
比卡鲁胺口服后吸收良好，但其绝对生物利用度尚不清楚。 表观口服清除率 (cl) = 0.32 L/h [正常男性] 比卡鲁胺口服后吸收良好，但其绝对生物利用度尚不清楚。比卡鲁胺与食物同服对吸收速率或程度无临床意义上的影响。 比卡鲁胺的蛋白结合率很高 (96%)。 ……比卡鲁胺代谢物几乎等量地经尿液和粪便排泄，尿液中几乎没有或完全没有原药排出；相反，血浆中以原药为主。粪便中的比卡鲁胺被认为来源于比卡鲁胺葡萄糖醛酸苷的水解和未吸收的药物。 …… ……15名健康男性志愿者在餐后和空腹状态下分别单次口服比卡鲁胺（50 mg），参与一项三周期、三治疗、随机交叉试验，试验设有9周的洗脱期。空腹后，血浆中(R)-比卡鲁胺的浓度远高于(S)-比卡鲁胺；(R)-对映体的平均Cmax（734 ng mL-1）约为(S)-对映体（84 ng mL-1）的9倍。(R)-比卡鲁胺和(S)-比卡鲁胺的相应tmax值分别为19小时和3小时。(R)-比卡鲁胺从血浆中的消除呈单指数衰减且缓慢（t1/2 = 5.8天）。部分志愿者的 (S)-比卡鲁胺消除呈双相性，而另一些志愿者的消除则呈单相性（末端 t1/2 = 1.2 天；n = 11）。食物对两种对映异构体的 AUC、tmax 或 t1/2 数据均无显著影响。与食物同服时，(R)-比卡鲁胺 (14%) 和 (S)-比卡鲁胺 (19%) 的 Cmax 值略有升高，且具有统计学意义。…… 有关比卡鲁胺（共 9 个）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 比卡鲁胺进行立体选择性代谢。S（无活性）异构体主要通过葡萄糖醛酸化代谢。 R（活性）异构体也进行葡萄糖醛酸化，但主要先被氧化成无活性代谢物，然后再进行葡萄糖醛酸化。 比卡鲁胺进行立体选择性代谢。S（无活性）异构体主要通过葡萄糖醛酸化代谢。R（活性）异构体也进行葡萄糖醛酸化，但主要先被氧化成无活性代谢物，然后再进行葡萄糖醛酸化。母体药物和代谢物的葡萄糖醛酸苷均经尿液和粪便排出。S-对映体相对于R-对映体清除速度更快，R-对映体约占稳态血浆总浓度的99%。 比卡鲁胺进行立体选择性代谢。S（无活性）异构体主要通过葡萄糖醛酸化代谢。 R（活性）异构体也发生葡萄糖醛酸化，但主要被氧化成无活性代谢物，随后再发生葡萄糖醛酸化。 半衰期：5.9 天 生物半衰期 5.9 天 ... 在一些志愿者中，(S)-比卡鲁胺的消除呈双相性，而在另一些志愿者中则呈单相性（末端 t1/2 = 1.2 天；n = 11）。... 重复给药后观察到的表观血浆消除半衰期为 8.4 +/- 1.1 天。 口服吸收：比卡鲁胺在人体中的口服生物利用度约为 70%（在 [1] 中被引用为 ARN-509 比较的参考文献）；口服 50 mg 后 2-3 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) 1.2 μg/mL [1] - 代谢：主要在肝脏经 CYP3A4 代谢为活性代谢物（羟基比卡鲁胺），其对雄激素受体 (AR) 的亲和力约为母体药物的 2 倍 [1] - 血浆半衰期：比卡鲁胺在人体内的消除半衰期约为 6 天，其活性代谢物的半衰期约为 7 天 [1] - 血浆蛋白结合率：与人血浆白蛋白的结合率 >99% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
比卡鲁胺与雄激素竞争结合雄激素受体，从而阻断肾上腺和睾丸来源的雄激素的作用，这些雄激素刺激正常和恶性前列腺组织的生长。有机腈类化合物在体内和体外均可分解为氰离子。因此，有机腈类化合物的主要毒性机制是产生有毒的氰离子或氰化氢。氰离子是电子传递链第四复合物（位于真核细胞线粒体膜上）中细胞色素c氧化酶的抑制剂。它与该酶中的三价铁原子形成复合物。氰离子与该细胞色素的结合阻止了电子从细胞色素c氧化酶传递到氧气。结果，电子传递链被破坏，细胞无法再进行有氧ATP供能。主要依赖有氧呼吸的组织，例如中枢神经系统和心脏，尤其容易受到影响。氰化物还可通过与过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、高铁血红蛋白、羟钴胺素、磷酸酶、酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、琥珀酸脱氢酶和铜/锌超氧化物歧化酶结合而产生一些毒性作用。氰化物与高铁血红蛋白的铁离子结合形成无活性的氰化高铁血红蛋白。(L97) 肝毒性 比卡鲁胺治疗与约6%的患者出现轻度、无症状且短暂的血清转氨酶水平升高相关。与氟他胺相比，比卡鲁胺引起ALT升高的频率和幅度似乎更低。同样，也有少数比卡鲁胺引起临床上明显的肝损伤的病例报告，但发生率低于氟他胺。在西班牙的药物警戒研究中，有11例比卡鲁胺肝毒性报告，但均未导致死亡。另一方面，比卡鲁胺的产品说明书提到，曾有少数致命性肝衰竭的病例报告。比卡鲁胺引起的肝损伤的临床表现似乎与氟他胺相似。潜伏期通常为2至3个月，但再次用药后潜伏期可能缩短，偶尔也会在开始用药后4至6个月出现。血清酶升高的典型表现为肝细胞性，并且已有严重的暴发性病例报道。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症并不常见，也未见自身抗体形成的报道。 可能性评分：B（可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 蛋白结合 96% 相互作用 体外蛋白结合研究表明，比卡鲁胺可将香豆素类抗凝剂从结合位点置换出来。对于已服用香豆素类抗凝剂的患者，若开始服用比卡鲁胺，应密切监测凝血酶原时间。 体外研究表明，R-比卡鲁胺是CYP 3A4的抑制剂，对CYP 2C9、2C19和2D6的抑制作用较弱。临床研究表明，与咪达唑仑（CYP 3A4 底物）合用时，咪达唑仑的平均血药浓度（Cmax）可能升高 1.5 倍，AUC 可能升高 1.9 倍。因此，比卡鲁胺与 CYP 3A4 底物合用时应谨慎。 1. 体外毒性 ([1])： 比卡鲁胺 (1–50 μM) 对正常人前列腺上皮细胞 (RWPE-1) 无细胞毒性，细胞存活率 >90%（MTT 法），与溶剂对照组相比 [1] 2. 体内毒性 ([1])： 小鼠接受 比卡鲁胺 (50 mg/kg/天，28 天) 治疗后，与溶剂对照组相比，肝功能 (ALT/AST) 或肾功能 (BUN/肌酐) 均无显著变化。肝脏和肾脏组织未观察到组织病理学异常[1] 3. 临床毒性（引自[1]）： CRPC患者服用比卡鲁胺（50 mg/天）的常见副作用包括潮热（45%）、乳房触痛（30%）和轻度肝酶升高（15%）；严重肝毒性罕见（<2%）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
治疗用途
雄激素拮抗剂；抗肿瘤药 比卡鲁胺50毫克/日适用于与促黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物联合治疗，用于治疗D2期转移性前列腺癌。/美国产品标签包含/ 比卡鲁胺150毫克/日未获准单独使用或与其他疗法联合使用。/美国产品标签包含/ 药物警告 比卡鲁胺禁用于对该药物或片剂任何成分有过敏反应的患者。 比卡鲁胺不适用于女性，尤其不应用于非严重或非危及生命的疾病。 FDA妊娠风险类别：X/妊娠期禁用。动物和/或人体研究，或研究性报告或上市后报告，均已证实存在胎儿畸形或风险，且该风险明显大于对患者的任何潜在获益。/ 目前尚不清楚比卡鲁胺是否会分泌到人乳中。由于许多药物会分泌到人乳中，因此哺乳期妇女服用比卡鲁胺时应谨慎。 有关比卡鲁胺（共10条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 药效学 比卡鲁胺是一种抗肿瘤激素类药物，主要用于治疗前列腺癌。比卡鲁胺是一种纯的非甾体类抗雄激素，对雄激素受体具有亲和力（但对孕激素受体、雌激素受体或糖皮质激素受体无亲和力）。因此，比卡鲁胺可阻断肾上腺和睾丸来源的雄激素的作用，这些雄激素会刺激正常和恶性前列腺组织的生长。前列腺癌大多是雄激素依赖性的，可通过手术或药物去势治疗。迄今为止，抗雄激素单药治疗尚未被证实与去势治疗疗效相当。 1. 药物背景 ([1]): 比卡鲁胺 是一种第一代非甾体类抗雄激素 (NSAA)，已获准用于治疗晚期前列腺癌，通常与去势疗法联合使用。它作为竞争性雄激素受体拮抗剂发挥作用，但由于雄激素受体突变或过表达而导致去势抵抗性前列腺癌，其疗效受到限制[1] 2. 作用机制 ([1]): 比卡鲁胺 与雄激素受体配体结合域 (LBD) 结合，与内源性雄激素（例如 DHT）竞争，抑制雄激素受体核转位，并随后与靶基因（例如 PSA）中的雄激素反应元件 (ARE) 结合。然而，与第二代非甾体抗炎药（NSAA）如ARN-509相比，比卡鲁胺对雄激素受体（AR）的亲和力较低，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞中的活性也较弱[1]。 3. 治疗局限性（[1]）： 比卡鲁胺在CRPC患者中常常疗效不佳，这是由于AR突变体（例如T877A）的出现，这些突变体使比卡鲁胺从拮抗剂转变为部分激动剂，而ARN-509对这些突变体仍保持拮抗活性[1]。 |
| 分子式 |
C18H14F4N2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
430.37
|
| 精确质量 |
430.061
|
| 元素分析 |
C, 50.23; H, 3.28; F, 17.66; N, 6.51; O, 14.87; S, 7.45
|
| CAS号 |
90357-06-5
|
| 相关CAS号 |
(R)-Bicalutamide;113299-40-4;Bicalutamide-d4;1185035-71-5
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| PubChem CID |
2375
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
650.3±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
191-193°C
|
| 闪点 |
347.1±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.0 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.578
|
| LogP |
4.94
|
| tPSA |
115.64
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
750
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H14F4N2O4S/c1-17(26,10-29(27,28)14-6-3-12(19)4-7-14)16(25)24-13-5-2-11(9-23)15(8-13)18(20,21)22/h2-8,26H,10H2,1H3,(H,24,25)
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| 化学名 |
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
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| 别名 |
ICI-176334; ICI 176334; ICI176334; CDX. US trade name: Casodex; Cosudex. Calutide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3236 mL | 11.6179 mL | 23.2358 mL | |
| 5 mM | 0.4647 mL | 2.3236 mL | 4.6472 mL | |
| 10 mM | 0.2324 mL | 1.1618 mL | 2.3236 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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PROTAC Androgen receptor degrader-1
Asedebart
Androgen receptor ligand 3
AR ligand-44 TFA
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