HIV-1
With an IC50 of 7.5± 0.3 nM, bictegravir (BIC) inhibits the strand transfer activity. With an IC50 of 241±51 nM, bictegravir is a much weaker inhibitor of HIV-1 IN's 3′-processing activity than it is of strand transfer activity. In comparison to the mock-treated control, bictegravir increases the accumulation of 2-LTR circles by approximately five times and decreases the quantity of real integration products in infected cells by a factor of 100. With EC50s of 1.5 and 2.4 nM, respectively, bictegravir potently inhibits HIV-1 replication in both MT-2 and MT-4 cells. With EC50s of 1.5±0.3 nM and 6.6±4.1 nM, respectively, bictegravir demonstrates strong antiviral effects in primary CD4+ T lymphocytes and monocyte-derived macrophages. These values are in line with those observed in T-cell lines.

bictegravir (BIC) 抑制链转移活性，IC50 为 7.5± 0.3 nM。 bictegravir 的 IC50 为 241±51 nM，对 HIV-1 IN 3'-加工活性的抑制作用比对链转移活性的抑制作用弱得多。与模拟处理的对照相比，bictegravir 使 2-LTR 环的积累增加了大约五倍，并将感染细胞中真实整合产物的数量减少了 100 倍。bictegravir 的 EC50 分别为 1.5 和 2.4 nM，有效抑制 MT-2 和 MT-4 细胞中的 HIV-1 复制。 bictegravir 的 EC50 分别为 1.5±0.3 nM 和 6.6±4.1 nM，在原代 CD4+ T 淋巴细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞中表现出强大的抗病毒作用。这些值与 T 细胞系中观察到的值一致。

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比克替拉韦 (BIC) 在MT-2和MT-4 T淋巴细胞样细胞系中能有效抑制HIV-1复制，EC50值分别为1.5 nM和2.4 nM，并显示出高选择性指数（MT-2中为6,867，MT-4中为1,525）。[1]
在原代人CD4+ T淋巴细胞和单核细胞来源的巨噬细胞中，BIC的EC50值分别为1.5 nM和6.6 nM，选择性指数分别为8,700和4,500。[1]
BIC在人PBMCs中对14种HIV-1临床分离株和1种HIV-2分离株显示出强效抗病毒活性，平均EC50为0.81 nM（范围0.04–1.7 nM）。[1]
BIC与替诺福韦艾拉酚胺（TAF）、恩曲他滨（FTC）或达芦那韦（DRV）联用显示出协同抗病毒效应，与拉替拉韦（RAL）或埃替拉韦（EVG）联用则显示出叠加效应。[1]
BIC对一系列对核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）耐药的HIV-1突变株保持强效活性。[1]
BIC对9种定点诱变的INSTI耐药HIV-1突变株显示出微弱至中等的耐药性（与野生型相比，EC50倍数变化范围0.7至9.0）。[1]
针对47株带有INSTI耐药突变的患者来源HIV-1分离株，BIC显示出统计学上优于多替拉韦（DTG，5.8倍）、埃替拉韦（EVG，>106倍）和拉替拉韦（RAL，>100倍）的耐药谱（平均倍数变化为2.8）。[1]

HIV-1 IIIb 在 MT-2 细胞上于 37°C 下批量培养 3 小时，细胞密度为 2×106 个细胞/mL。将 Bictegravir (BIC) 或 DMSO（模拟处理对照）给予感染的 MT-2 细胞，其最终浓度至少是每种药物抗病毒 50% 有效浓度 (EC50) 的 20 倍。收集细胞以获得总 DNA将这些板在 37°C 下孵育 12 小时（用于后期逆转录产物定量）或 24 小时（用于 2-LTR 环和 Alu-LTR 产物定量）后进行分离。使用 DNA 微型试剂盒，从每个孔中提取 DNA 并收集为 100 μL 洗脱液。每个样本中的宿主珠蛋白基因水平用于标准化 TaqMan 实时 PCR 定量的 2-LTR 连接点（2-LTR 环）、晚期逆转录产物和整合连接点 (Alu-LTR)[1]。

使用均相时间分辨荧光共振能量转移（HTRF）法测定纯化的重组HIV-1整合酶的链转移活性。该法检测荧光标记的供体DNA向生物素化的靶DNA的转移，并通过荧光共振能量转移进行检测。将抑制剂系列稀释后与酶和DNA底物孵育以测定IC50值。[1]
使用类似的基于HTRF的方法测定HIV-1整合酶的3′-加工活性，该方法在不存在靶DNA的情况下使用专门设计的未加工供体DNA。[1]

在批量培养中，MT-2 细胞在 37°C 下用 HIV-1 IIIb 感染 3 小时，细胞密度为 2×106 个细胞/mL。将 Bictegravir (BIC) 或 DMSO（模拟处理对照）给予感染的 MT-2 细胞，其最终浓度至少是每种药物抗病毒 50% 有效浓度 (EC50) 的 20 倍。将这些板在 37°C 下孵育 12 小时（用于后期逆转录产物定量）或 24 小时（用于 2-LTR 环和 Alu-LTR 产物定量）后，收获细胞以进行总 DNA 分离。使用 DNA 微型试剂盒，从每个孔中提取 DNA 并收集为 100 μL 洗脱液。每个样本中的宿主球蛋白基因水平作为 TaqMan 实时 PCR 定量 2-LTR 连接（2-LTR 环）、晚期逆转录产物和整合连接（Alu-LTR）的标准[1]。

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对于MT-2和MT-4细胞的抗病毒实验，细胞用HIV-1 IIIb以感染复数（MOI）0.1感染3小时。然后将感染的细胞加入到含有系列稀释测试化合物的96孔板中。培养板孵育5天，使用发光细胞活力试剂评估细胞活力。使用未感染的细胞以类似方式评估细胞毒性。[1]
对于原代CD4+ T淋巴细胞的抗病毒实验，细胞用HIV-1 BaL以每百万细胞15 ng p24的MOI批量感染3小时，洗涤后接种到96孔板中，并与系列稀释的化合物孵育5天。收集上清液进行p24 ELISA检测。[1]
对于单核细胞来源巨噬细胞的抗病毒实验，将分化的巨噬细胞用HIV-1 BaL感染，洗涤后，在含化合物的培养基中孵育12天，期间更换培养基。收集上清液进行p24 ELISA检测。[1]
在MT-2细胞中评估整合抑制。细胞用HIV-1 IIIb感染，并用≥20倍EC50浓度的化合物处理12或24小时。提取总DNA，使用定量PCR检测晚期逆转录产物、2-LTR环和整合的前病毒DNA（Alu-LTR连接点），并以宿主球蛋白基因进行标准化。[1]

吸收、分布和排泄
比克替拉韦在体内迅速吸收。达峰时间 (Tmax) = 2.0-4.0 小时。
比克替拉韦主要通过 UGT1A1 葡萄糖醛酸化和 CYP3A4 氧化消除，二者比例相当。约 1% 的比克替拉韦剂量以原形经尿液排出。
人体内比克替拉韦的清除率为 0.2 升/公斤。
比克替拉韦主要经肾脏清除。肾清除率 <30 的患者不应服用比克替拉韦。[FDA 标签]

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代谢/代谢物
在一项为期 10 天的剂量范围研究中，对既往未接受过比克替拉韦治疗的成年人进行单药治疗（5 毫克至 100 毫克，每日一次），比克替拉韦的中位半衰期为 15.9 小时至 20.9 小时。比克替拉韦在肝脏和肾脏代谢。CYP3A4 和 UGT1A 是参与比克替拉韦代谢的主要酶。肾肌酐清除率 <30 mL/min 的患者以及肝病患者不建议使用比克替拉韦 [FDA 标签]。

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生物半衰期
半衰期为 17.3 小时。

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比克替拉韦 (BIC) 的结构修饰降低了孕烷 X 受体 (PXR) 的激活，从而最大限度地降低了药物相互作用的风险。血浆蛋白结合率的增加导致临床前和临床研究中观察到的体内清除率降低。这些改变也提高了溶解度。 [1]
BIC 的蛋白结合校正 EC95 (PAEC95) 值计算为 361 nM，该值由体外 EC95 (8.3 nM) 和平衡透析法测定的人血清浓度变化 (43.6 倍) 得出。[1]

肝毒性
在大型临床试验中，比克替拉韦联合恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺治疗的患者中，11%出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高（高于正常值上限的 1.5 倍），但这一比例与接受匹配的、不含比克替拉韦的优化抗逆转录病毒治疗的对照组（12% 至 15%）相似。比克替拉韦组中仅有 1.4% 的患者出现 ALT 升高超过正常值上限 5 倍，而对照组的这一比例为 0.9% 至 1.3%。这些升高与临床症状无关，通常无需调整剂量。此外，未发生伴有黄疸的急性肝细胞性肝损伤。比克替拉韦的产品标签上提到，停用比克替拉韦联合恩曲他滨和替诺福韦时，可能会出现乙型肝炎急性加重和肝功能衰竭等不良反应。任何同时具有抗乙肝病毒活性的抗逆转录病毒方案停药后都可能发生这种不良反应，这是替诺福韦和恩曲他滨的共同作用。然而，自比克替拉韦获批并广泛应用以来，尚未有已发表的临床病例报告证实比克替拉韦可导致明显的肝损伤或乙型肝炎急性加重。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是肝损伤的潜在原因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
有限的信息表明，孕妇每日一次服用 50 mg 比克替拉韦，乳汁和婴儿血清中的药物浓度较低。在获得更多数据之前，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，可能更倾向于选择其他药物。使用抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可将母乳喂养传播的风险降低至1%以下，但并非为零。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续低于检测限并选择母乳喂养的HIV感染者，应支持其这一决定。如果病毒载量未被抑制，建议使用巴氏消毒的捐赠母乳或配方奶。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
据报道，接受高效抗逆转录病毒疗法的男性会出现男性乳房发育症。男性乳房发育症最初为单侧，但约有一半病例会发展为双侧。未观察到血清催乳素水平的变化，即使继续治疗，通常也会在一年内自行消退。一些病例报告和体外研究表明，蛋白酶抑制剂可能导致部分男性患者出现高催乳素血症和溢乳，但这一结论尚存争议。这些发现对哺乳期妇女的意义尚不明确。已建立泌乳的母亲的催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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蛋白结合
> 99% 与人血浆结合 血血浆比：0.64

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比克替拉韦 (BIC) 在多种细胞类型中的细胞毒性较低。在静息状态下的人外周血单核细胞 (PBMC) 中，CC50 为 8.4 μM；在活化状态下的 PBMC 中，CC50 为 5.7 μM。 [1]
BIC 对非靶细胞系（包括肝癌细胞系（Huh7、HepG2）、前列腺癌细胞系（PC3）、正常胚胎肺成纤维细胞系（MRC5）和原代人肝细胞）均无细胞毒性。[1]
BIC 对非逆转录病毒（如乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、流感病毒、人鼻病毒或呼吸道合胞病毒 (RSV)）无抗病毒活性，表明其对 HIV 具有选择性。[1]

[1]. Antimicrob Agents Chemother.2016 Nov 21;60(12):7086-7097.

比克替拉韦是一种单羧酸酰胺，由(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-亚甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂卓-10-羧酸的羧基与2,4,6-三氟苄胺的氨基缩合而成。它是一种第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），（以其钠盐形式）用于治疗HIV-1感染。它是一种HIV-1整合酶抑制剂。它是一种单羧酸酰胺、仲酰胺、三氟苯和有机杂四环化合物。它是比克替拉韦(1-)的共轭酸。
比克替拉韦是一种近期获批的试验性药物，已用于研究HIV-1和HIV-2感染治疗的临床试验。它已获批用于HIV-1单药治疗，可与其他两种抗逆转录病毒药物联合使用于同一片剂中。
比克替拉韦是一种人类免疫缺陷病毒（HIV）整合酶链转移抑制剂，是该类靶向病毒整合酶的药物中的第四种。比克替拉韦仅与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV感染，且其应用有限。比克替拉韦治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低，但尚未发现与急性、临床上明显的肝损伤病例相关。
比克替拉韦是一种人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶链转移抑制剂（INSTI），用于治疗HIV感染。口服比克替拉韦可抑制HIV-1整合酶的链转移活性。HIV-1整合酶是一种由HIV-1编码的酶，是病毒复制所必需的。抑制整合酶可阻止线性HIV-1 DNA整合到宿主基因组DNA中。

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药物适应症
比克替拉韦适用于治疗既往未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者。此外，对于病毒学抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）且接受常规抗逆转录病毒治疗方案至少三个月，无治疗失败史，且无已知与药物成分耐药相关的因素的HIV-1感染患者，比克替拉韦也适用。它与替诺福韦和恩曲他滨联合使用。
FDA标签

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作用机制
这种单剂量药物抑制病毒DNA链转移至人类基因组，从而阻止HIV-1病毒的复制和传播。体外研究表明，比克替拉韦对HIV-2和多种HIV-1亚型具有强大的抗病毒活性。与其他抗逆转录病毒药物（ARV）联合使用时，例如替诺福韦艾拉酚胺（TAF）、恩曲他滨（FTC）和达芦那韦（DRV），可产生协同作用。首个获得美国批准的药物（商品名：Biktarvy）的三种成分如下：比克替拉韦：整合酶链转移抑制剂（INSTI），一种HIV-1编码的、病毒复制所必需的酶。抑制整合酶可阻止HIV-1整合到宿主DNA中，从而阻断HIV-1前病毒的转化和病毒的进展[FDA标签]。恩曲他滨（FTC）经细胞酶磷酸化生成恩曲他滨5'-三磷酸。恩曲他滨在细胞内磷酸化生成恩曲他滨5'-三磷酸。该代谢物通过与底物脱氧胞苷5'-三磷酸竞争，并掺入病毒DNA中阻止DNA链的延伸，从而抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶的活性[FDA标签]。替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是替诺福韦（2'-脱氧腺苷单磷酸类似物）的膦酰胺前药。血浆暴露于TAF后，TAF会渗漏到细胞内，然后在细胞内经组织蛋白酶水解转化为替诺福韦。替诺福韦随后被细胞激酶磷酸化生成代谢物替诺福韦二磷酸，后者是该药物的活性形式。二磷酸替诺福韦通过HIV逆转录酶掺入病毒DNA中，从而抑制HIV-1复制，导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦也对哺乳动物DNA聚合酶有微弱的抑制作用[FDA标签]。

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比克替拉韦 (BIC)是一种新型、强效、每日一次、无需增强的HIV-1整合酶链转移抑制剂。[1]
与拉替拉韦 (RAL) 和埃尔维格拉韦 (EVG) 相比，BIC在体外耐药性产生方面具有更高的屏障，与多替拉韦 (DTG) 相当。[1]
在剂量递增耐药性选择实验中，BIC筛选出了整合酶中存在M50I/R263K双突变的HIV-1变异株，这些变异株对BIC的敏感性仅降低了2.8倍。这些变异株对其他整合酶抑制剂(INSTI)表现出低至中等的交叉耐药性。 [1]在持续药物压力下的病毒突破研究中，BIC（与DTG类似）在32天内未出现病毒突破，表明其具有较高的耐药屏障。[1]总体病毒学特征支持将其与其他抗逆转录病毒药物联合用于初治和经治HIV感染患者的临床研究。[1]

C21H18F3N3O5

449.37

449.119

C, 56.13; H, 4.04; F, 12.68; N, 9.35; O, 17.80

1611493-60-7

Bictegravir sodium;1807988-02-8;Bictegravir-15N,d2

90311989

Solid powder

1.62±0.1 g/cm3

682.5±55.0 °C at 760 mmHg

366.6±31.5 °C

0.0±2.2 mmHg at 25°C

1.664

-1.26

99.2

2

9

3

32

912

3

FC1C=C(C=C(C=1CNC(C1C(C(=C2C(N3[C@@H](CN2C=1)O[C@@H]1CC[C@H]3C1)=O)O)=O)=O)F)F

SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N

InChI=1S/C21H18F3N3O5/c22-9-3-14(23)12(15(24)4-9)6-25-20(30)13-7-26-8-16-27(10-1-2-11(5-10)32-16)21(31)17(26)19(29)18(13)28/h3-4,7,10-11,16,29H,1-2,5-6,8H2,(H,25,30)/t10-,11+,16+/m0/s1

(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 83.3 ~90 mg/mL ( 185.37 ~200.27 mM）

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.56 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (5.56 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。