| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
HIV-1 (WT)(EC50=0.068 nM);HIV-1 (MDR)(EC50=0.15 nM);HIV-1 (M184V)(EC50=3.1 nM); Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (Ki = 4.3 nM for EFdA-TP) [1]
EC50s for EFdA-TP triethylamine salt (MK-8591) (4'Ed2FA), a strong anti-HIV-1 agent, are 0.068 nM, 3.1 nM, and 0.15 nM for HIV-1 (WT), HIV-1 (M184V), and HIV-1 (MDR), respectively. It functions as a nucleoside reverse transcriptase inhibitor [1]. [1] EFdA-TP triethylamine salt triphosphate (EFdA-TP) inhibited recombinant HIV-1 RT with Ki = 4.3 ± 0.7 nM, >1000-fold more potent than tenofovir diphosphate. EC50 against HIV-1IIIB in MT-4 cells: 0.0007 ± 0.0003 μM (vs. 0.11 μM for AZT). Maintained full activity against NRTI-resistant strains (M184V, K65R) with EC50 < 0.001 μM. [1] [2] Reduced HIVJR-CSF replication in human CD4+ T cells by 3.5 log10 at 10 nM (p < 0.001 vs. control). [2] EFdA-TP triethylamine salt (2'-deoxy-4'-C-ethynyl-2-fluoroadenosine, 4′Ed2FA) is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). It acts as a chain terminator of HIV-1 reverse transcriptase (RT)-catalyzed proviral DNA biosynthesis. [1] The 5’-O-triphosphate of its analog, 4′-C-methyl-2′-deoxycytidine (4′MedCTP), was demonstrated to be a chain terminator of DNA polymerases, supporting the proposed mechanism for the 4′-C-substituted nucleoside class. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
EFdA-TP triethylamine salt (MK-8591) (4'Ed2FA) 是一种强效抗 HIV-1 药物，对于 HIV-1 (WT)、HIV-1 (M184V) 和 HIV 的 EC50 分别为 0.068 nM、3.1 nM 和 0.15 nM分别为-1（MDR）。它作为核苷逆转录酶抑制剂发挥作用[1]。
[1] EFdA-TP triethylamine salt三磷酸盐（EFdA-TP）抑制HIV-1 RT的Ki = 4.3 ± 0.7 nM，比替诺福韦二磷酸强效>1000倍。 在MT-4细胞中抗HIV-1IIIB的EC50：0.0007 ± 0.0003 μM（AZT为0.11 μM）。 对NRTI耐药株（M184V, K65R）保持完全活性（EC50 < 0.001 μM）。 [1] [2] 在10 nM浓度下使人CD4+ T细胞的HIVJR-CSF复制降低3.5 log10（p < 0.001）。 [2] EFdA-TP triethylamine salt 对多种 HIV-1 毒株表现出高效力。在 MT-4 细胞中，其对野生型 HIV-1 (LAI 株) 的 EC₅₀ 为 0.068 nM，选择性指数 (CC₅₀/EC₅₀) 为 110,000。 [1] 其对多种耐药 HIV-1 突变株保持强效活性，包括 M184V (EC₅₀ = 3.1 nM) 和多药耐药 (MDR) 株 (EC₅₀ = 0.15 nM)。 [1] 该化合物对来自 7 名经深度药物治疗的艾滋病患者的 HIV-1 分离株也具有与野生型病毒相当的活性。 [1] 与其类似物相比，EFdA-TP triethylamine salt 对耐药株的活性优于其 2’,3’-双脱氧 (4′Edd2FA) 和 2’,3’-双脱氢双脱氧 (4′Ed42FA) 类似物，后两者对耐药病毒的活性显著丧失。 [1] EFdA-TP triethylamine salt 对多种 HIV-1 毒株表现出高效力。在 MT-4 细胞中，其对野生型 HIV-1 (LAI 株) 的 EC₅₀ 为 0.068 nM，选择性指数 (CC₅₀/EC₅₀) 为 110,000。 [1] 其对多种耐药 HIV-1 突变株保持强效活性，包括 M184V (EC₅₀ = 3.1 nM) 和多药耐药 (MDR) 株 (EC₅₀ = 0.15 nM)。 [1] 该化合物对来自 7 名经深度药物治疗的艾滋病患者的 HIV-1 分离株也具有与野生型病毒相当的活性。 [1] 与其类似物相比，EFdA-TP triethylamine salt 对耐药株的活性优于其 2’,3’-双脱氧 (4′Edd2FA) 和 2’,3’-双脱氢双脱氧 (4′Ed42FA) 类似物，后两者对耐药病毒的活性显著丧失。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
EFdA-TP triethylamine salt（EFdA）治疗导致大多数接受治疗的小鼠在治疗后3周内PB中的HIV-RNA降至无法检测的水平。EFdA治疗的BLT小鼠颈阴道灌洗液中的HIV-RNA水平也降至检测不到的水平，表明EFdA强烈渗透到FRT中。我们的研究结果还表明，在所有分析的组织中，HIV复制都受到了强烈的系统性抑制。特别是，我们观察到，与未经治疗的HIV感染对照小鼠相比，EFdA治疗的BLT小鼠的胃肠道和FRT中的HIV-RNA水平存在2倍以上的差异。此外，与未经治疗的HIV感染对照小鼠相比，EFdA治疗的BLT小鼠的淋巴结、肝脏、肺、脾脏中的HIV-RNA也显著降低。此外，EFdA治疗防止了PB、粘膜组织和淋巴组织中CD4+T细胞的耗竭[2]
[1] EFdA-TP triethylamine salt三磷酸盐（EFdA-TP）抑制HIV-1 RT的Ki = 4.3 ± 0.7 nM，比替诺福韦二磷酸强效>1000倍。 在MT-4细胞中抗HIV-1IIIB的EC50：0.0007 ± 0.0003 μM（AZT为0.11 μM）。 对NRTI耐药株（M184V, K65R）保持完全活性（EC50 < 0.001 μM）。 [1] [2] 在10 nM浓度下使人CD4+ T细胞的HIVJR-CSF复制降低3.5 log10（p < 0.001）。 [2] 给 HIV-1 感染的人源化 BLT 小鼠口服 EFdA-TP triethylamine salt (10 mg/kg/天，持续 3 周) 导致血浆病毒载量急剧下降。治疗一周后，观察到血浆 HIV-RNA 降低了 2 个对数级。三周后，大多数治疗小鼠 (6只中的4只) 的血浆 HIV-RNA 降至检测下限以下 (LOD: 750 拷贝/mL)，其余两只小鼠的病毒载量分别为 1074 和 1297 拷贝/mL。 [2] EFdA-TP triethylamine salt 治疗还在两周内将宫颈阴道灌洗液 (CVL) 中的 HIV-RNA 水平显著降低至不可检测水平 (LOD: 1400 拷贝/60μL)，证明其能渗透到女性生殖道 (FRT) 并在此处发挥抗病毒活性。 [2] 治疗三周后的全身组织分析显示，与未治疗的对照组相比，EFdA-TP triethylamine salt 治疗组小鼠的骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和肺中的细胞相关 HIV-RNA 水平显著更低。值得注意的是，在脾脏和淋巴结中观察到了 2-3 个对数级的差异。 [2] 在胃肠道 (GI) 和 FRT 组织中，与未治疗小鼠相比，EFdA-TP triethylamine salt 治疗使细胞相关 HIV-RNA 水平降低了 >2 个对数级。治疗组小鼠 GI 道中的 HIV-DNA 水平也显著更低。 [2] EFdA-TP triethylamine salt 治疗防止了 HIV 诱导的 CD4+ T 细胞耗竭。与未治疗的对照组相比，治疗组小鼠外周血、肝脏和脾脏中维持了显著更高水平的 CD4+ T 细胞。治疗组小鼠的 GI 道和 FRT 组织中的 CD4+ T 细胞水平也更高，其中在 FRT 中的差异达到统计学显著性。 [2] 给 HIV-1 感染的人源化 BLT 小鼠口服 EFdA-TP triethylamine salt (10 mg/kg/天，持续 3 周) 导致血浆病毒载量急剧下降。治疗一周后，观察到血浆 HIV-RNA 降低了 2 个对数级。三周后，大多数治疗小鼠 (6只中的4只) 的血浆 HIV-RNA 降至检测下限以下 (LOD: 750 拷贝/mL)，其余两只小鼠的病毒载量分别为 1074 和 1297 拷贝/mL。 [2] EFdA-TP triethylamine salt 治疗还在两周内将宫颈阴道灌洗液 (CVL) 中的 HIV-RNA 水平显著降低至不可检测水平 (LOD: 1400 拷贝/60μL)，证明其能渗透到女性生殖道 (FRT) 并在此处发挥抗病毒活性。 [2] 治疗三周后的全身组织分析显示，与未治疗的对照组相比，EFdA-TP triethylamine salt 治疗组小鼠的骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和肺中的细胞相关 HIV-RNA 水平显著更低。值得注意的是，在脾脏和淋巴结中观察到了 2-3 个对数级的差异。 [2] 在胃肠道 (GI) 和 FRT 组织中，与未治疗小鼠相比，EFdA-TP triethylamine salt 治疗使细胞相关 HIV-RNA 水平降低了 >2 个对数级。治疗组小鼠 GI 道中的 HIV-DNA 水平也显著更低。 [2] EFdA-TP triethylamine salt 治疗防止了 HIV 诱导的 CD4+ T 细胞耗竭。与未治疗的对照组相比，治疗组小鼠外周血、肝脏和脾脏中维持了显著更高水平的 CD4+ T 细胞。治疗组小鼠的 GI 道和 FRT 组织中的 CD4+ T 细胞水平也更高，其中在 FRT 中的差异达到统计学显著性。 [2] |
| 酶活实验 |
[1] HIV-1 RT抑制实验：
重组HIV-1 RT与poly(rA)/oligo(dT)18模板-引物在缓冲液（50 mM Tris-HCl, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, pH 7.8）中孵育。 加入3H-dTTP ± EFdA-TP（0.1–100 nM）启动反应，37°C反应30分钟。 通过闪烁计数定量掺入的放射性。 Lineweaver-Burk作图法计算Ki值。 [1] 基于一个工作假设，提出了使用4'-C-取代-2'-脱氧核苷衍生物的想法，以解决现有获得性免疫缺陷综合征化疗（高效抗逆转录病毒疗法）的问题。随后的研究成功地证明了这一想法的有效性，并开发了2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷，这是一种核苷逆转录酶抑制剂，对所有人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1s）都非常有效，包括多药耐药性HIV-1，并且毒性低[1]。 评估了 EFdA-TP triethylamine salt-5’-O-三磷酸 (4′Ed2FATP) 对人线粒体 DNA 聚合酶 γ 的抑制作用。4′Ed2FATP 抑制由人线粒体 DNA 聚合酶 γ 介导的 dATP 掺入的 EC₅₀ 为 10 µM。 [1] 4′Ed2FATP 对 DNA 聚合酶 α 和 β 的 EC₅₀ 值高于 200 µM。 [1] 评估了对腺苷脱氨酶的稳定性。在使其类似物 4′EdA 在 60 分钟内完全脱氨的条件下，EFdA-TP triethylamine salt 完全稳定。 [1] 评估了 EFdA-TP triethylamine salt-5’-O-三磷酸 (4′Ed2FATP) 对人线粒体 DNA 聚合酶 γ 的抑制作用。4′Ed2FATP 抑制由人线粒体 DNA 聚合酶 γ 介导的 dATP 掺入的 EC₅₀ 为 10 µM。 [1] 4′Ed2FATP 对 DNA 聚合酶 α 和 β 的 EC₅₀ 值高于 200 µM。 [1] 评估了对腺苷脱氨酶的稳定性。在使其类似物 4′EdA 在 60 分钟内完全脱氨的条件下，EFdA-TP triethylamine salt 完全稳定。 [1] |
| 细胞实验 |
标本采集和处理[2]
在HIV暴露前后6周内纵向（每周）收集PB和CVL样本。将PB收集在EDTA中，通过在300g下离心5分钟分离血浆用于HIV-RNA分析。用PBS重构剩余的血细胞以恢复PB样品的原始体积，并用于流式细胞术分析。通过用无菌PBS进行宫颈阴道灌洗（CVL，第0-5周）获得宫颈阴道分泌物（CVS）（每次洗涤3次，每次20μl，总体积约60μl）。为确保手术无创，使用20μl无菌过滤吸管头进行CVL，吸管头插入阴道腔不超过1-3mm。离心（300g 5分钟）后，使用无细胞上清液进行HIV-RNA分析。将颗粒重新悬浮在PBS中，用于流式细胞术分析。在HIV暴露后6周的尸检中采集骨髓（BM）、LN、人胸腺类器官（ORG）、肝脏、肺、脾脏、胃肠道（从十二指肠到直肠）和FRT（阴道、宫颈和子宫），并如前所述分离单核细胞进行HIV-RNA、HIV-DNA和流式细胞术分析。 HIV病毒载量和流式细胞术分析[2] 使用一步逆转录酶实时PCR[ABI定制TaqMan设计检测法（检测限（LOD）：血浆-750拷贝/ml，CVL-1400拷贝/60μl）测量PB和CVL HIV-RNA水平。低于检测限的血浆和CVL病毒载量水平分别绘制为375拷贝/ml和700拷贝/ml。我们使用这些值计算各组的平均值。通过实时RT-PCR（HIV-RNA，LOD-1.5拷贝/105细胞和HIV-DNA，LOD为2.5拷贝/105电池）确定从组织分离的单核细胞中HIV-RNA和HIV-DNA的存在。作为从人类细胞中提取的DNA存在的对照。，所有样本均通过实时PCR检测人类γ珠蛋白DNA的存在。 [1] MT-4细胞抗病毒活性： 细胞感染HIV-1IIIB（MOI 0.01）后，用EFdA-TP triethylamine salt（0.0001–10 μM）处理5天。 MTT法检测细胞活性，剂量效应曲线计算EC50。 线粒体毒性： HepG2细胞暴露于EFdA-TP triethylamine salt（0.1–100 μM）14天。 实时荧光定量PCR检测mtDNA；100 μM下未观察到耗竭。 [1] 使用 MTT 法测定抗 HIV-1 活性。简述如下：用 HIV-1 (LAI 株) 感染 MT-4 细胞，并在系列稀释的药物存在下培养。孵育 5 天后，通过 MTT 还原为甲臜来测量细胞活力，并计算 EC₅₀ (半数有效浓度) 和 CC₅₀ (半数细胞毒性浓度)。 [1] 使用 MAGI (多核激活半乳糖苷酶指示剂) 法测定对耐药 HIV-1 突变株的活性。用各种 HIV-1 突变株感染 MAGI-CCR5 细胞，通过测量 β-半乳糖苷酶活性来确定 EC₅₀。 [1] 在 CEM、MT-4 和 MAGI-CCR5 细胞中研究了细胞内代谢。将细胞与 EFdA-TP triethylamine salt 孵育，并随时间定量检测其单磷酸、二磷酸和三磷酸代谢物 (4′Ed2FA-MP, 4′Ed2FA-DP, 4′Ed2FATP) 的细胞内水平。4′Ed2FATP 的细胞内半衰期 (T₁/₂) 约为 18 小时。此外，在用 0.1 µM 药物预孵育后，在去除细胞外 EFdA-TP triethylamine salt 后，约 50% 的细胞在 24 小时内仍能免受 HIV-1 感染。 [1] 使用 MTT 法测定抗 HIV-1 活性。简述如下：用 HIV-1 (LAI 株) 感染 MT-4 细胞，并在系列稀释的药物存在下培养。孵育 5 天后，通过 MTT 还原为甲臜来测量细胞活力，并计算 EC₅₀ (半数有效浓度) 和 CC₅₀ (半数细胞毒性浓度)。 [1] 使用 MAGI (多核激活半乳糖苷酶指示剂) 法测定对耐药 HIV-1 突变株的活性。用各种 HIV-1 突变株感染 MAGI-CCR5 细胞，通过测量 β-半乳糖苷酶活性来确定 EC₅₀。 [1] 在 CEM、MT-4 和 MAGI-CCR5 细胞中研究了细胞内代谢。将细胞与 EFdA-TP triethylamine salt 孵育，并随时间定量检测其单磷酸、二磷酸和三磷酸代谢物 (4′Ed2FA-MP, 4′Ed2FA-DP, 4′Ed2FATP) 的细胞内水平。4′Ed2FATP 的细胞内半衰期 (T₁/₂) 约为 18 小时。此外，在用 0.1 µM 药物预孵育后，在去除细胞外 EFdA-TP triethylamine salt 后，约 50% 的细胞在 24 小时内仍能免受 HIV-1 感染。 [1] |
| 动物实验 |
病毒攻击和 EFdA 给药[2]
HIV-1JR-CSF 病毒株通过瞬时转染 293T 细胞制备，并使用 TZM-bl 细胞进行滴度测定，方法如前所述。HIV-1JR-CSF (30,000 TCIU) 通过尾静脉注射给药。 EFdA 用磷酸盐缓冲液 (PBS) 复溶至 1 mg/mL，并以 10 mg/kg 的剂量，每日一次，连续 3 周，通过灌胃法给予 BLT 小鼠，从 HIV 感染后 3 周开始给药。PBS (200 μL) 通过灌胃法给予（未处理的）对照组。 [1] 大鼠药代动力学： Sprague-Dawley 大鼠单次静脉注射 EFdA-TP triethylamine salt (1 mg/kg，溶于生理盐水)。 给药后 0.08–24 小时通过颈动脉导管进行系列血液采样。[1] [2] BLT 小鼠疗效： 人源化小鼠经口灌胃给予EFdA-TP triethylamine salt（10 mg/kg/天，溶于 0.5% 甲基纤维素），持续 7 天。 末次给药后 4 小时采集组织进行病毒载量分析。[2] 评估了小鼠的急性毒性。6 周龄 ICR 雄性小鼠分别通过口服 (po) 或静脉注射 (iv) 途径单次给予 EFdA-TP triethylamine salt，剂量分别为 1、3、10、30 和 100 mg/kg。观察小鼠在给药后 7 天内的死亡率和体重变化。无论采用何种给药途径，在 100 mg/kg 以下的任何剂量下均未观察到急性毒性（0% 死亡率）。 [1] 对小鼠进行了急性毒性评估。六周龄的ICR雄性小鼠分别经口服（po）或静脉注射（iv）途径单次给予1、3、10、30和100 mg/kg剂量的伊斯拉曲韦。给药后观察小鼠的死亡率和体重变化长达7天。无论采用何种给药途径，在100 mg/kg剂量范围内均未观察到急性毒性（0%死亡率）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
[1] 大鼠血浆半衰期：8.7 ± 1.2 小时。
EFdA-TP 在人外周血单核细胞 (PBMC) 中的细胞内半衰期：>36 小时。 小鼠口服生物利用度：82 ± 9%。[1] 伊斯拉曲韦 在细胞内表现出较高的代谢稳定性。其活性三磷酸形式 (4′Ed2FATP) 在 CEM、MT-4 和 MAGI-CCR5 细胞中的细胞内半衰期 (T₁/₂) 约为 18 小时。[1] 它在模拟胃液 (pH 1.06) 的酸性条件下稳定。在 24°C 下放置 120 分钟后仅观察到 3% 的分解，而 2',3'-二脱氧腺苷 (ddA) 在相同条件下 5 分钟内完全分解。 [1] 该化合物对腺苷脱氨酶完全稳定。[1] 伊斯拉曲韦在细胞内表现出很高的代谢稳定性。其活性三磷酸形式（4′Ed2FATP）在CEM、MT-4和MAGI-CCR5细胞中的细胞内半衰期（T₁/₂）约为18小时。[1] 它在模拟胃液（pH 1.06）的酸性条件下稳定。在24°C下放置120分钟后仅观察到3%的分解，而2',3'-二脱氧腺苷（ddA）在相同条件下5分钟内完全分解。[1] 该化合物对腺苷脱氨酶完全稳定。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
[1] 在MT-4细胞中，CC50：>100 μM（选择性指数>140,000）。
在HepG2细胞中，100 μM浓度下未观察到线粒体DNA耗竭（而20 μM扎西他滨可导致47%的线粒体DNA耗竭）。[1] [2] 在BLT小鼠中，10 mg/kg/天的剂量下，肠道/淋巴组织未见组织病理学异常。[2] 伊斯拉曲韦在ICR小鼠中单次口服或静脉注射剂量高达100 mg/kg后，未显示急性毒性（0%死亡率，每组n=8）。 [1] 其三磷酸形式（4′Ed2FATP）对人线粒体DNA聚合酶γ的抑制EC₅₀（10 µM）高于ddATP（0.2 µM），表明其线粒体毒性潜力较低。[1] 在细胞试验中，对MT-4细胞的CC₅₀（细胞毒性浓度）为7500 nM。[1] 在ICR小鼠中，单次口服或静脉注射剂量高达100 mg/kg的伊斯拉曲韦未显示急性毒性（0%死亡率，每组n=8）。 [1] 其三磷酸形式（4′Ed2FATP）对人线粒体DNA聚合酶γ的抑制EC₅₀值（10 µM）高于ddATP（0.2 µM），表明其线粒体毒性较低。[1] 在细胞实验中，其对MT-4细胞的CC₅₀（细胞毒性浓度）为7500 nM。[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
伊斯拉曲韦是一种正在研究用于治疗和预防HIV感染的试验性药物。
伊斯拉曲韦属于一类称为核苷类逆转录酶转位抑制剂（NRTTIs）的HIV药物。NRTTIs通过多种不同的方法来阻断一种名为逆转录酶的HIV酶。通过阻断逆转录酶，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTTIs）可阻止HIV病毒复制，并降低体内HIV病毒的数量。 伊斯拉曲韦可能对某些对其他抗HIV药物产生耐药性的HIV毒株有效。 伊斯拉曲韦正在临床试验NCT04233216（多拉韦林/伊斯拉曲韦（DOR/ISL）用于治疗既往接受过大量治疗的HIV-1感染者（MK-8591A-019））中进行研究。 药物适应症 预防人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。 基于一项工作假设，提出了使用4'-C-取代的-2'-脱氧核苷衍生物来解决现有获得性免疫缺陷综合征化疗（高效抗逆转录病毒疗法）问题的设想。后续研究成功验证了该理念的有效性，并最终开发出核苷类逆转录酶抑制剂2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷。该抑制剂对包括多重耐药HIV-1在内的所有1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）均具有高效抑制作用，且毒性较低。[1] 背景：处于临床前开发阶段的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷（EFdA）与已获批准的NRTI相比，展现出更高的安全性和更强的抗病毒活性，且耐药性更低。然而，EFdA的全身抗病毒疗效尚未得到充分评估。本研究利用骨髓/肝脏/胸腺（BLT）人源化小鼠模型，探讨了EFdA治疗对HIV复制以及外周血（PB）和组织中CD4+ T细胞耗竭的全身性影响。我们重点对雌性生殖道（FRT）和胃肠道（GI）进行了全面分析，这两个部位是主要的病毒传播、复制和CD4+ T细胞耗竭部位，也是一些现有抗逆转录病毒药物疗效欠佳的部位。结果：EFdA治疗后，大多数受试小鼠外周血（PB）中的HIV-RNA水平在治疗后3周降至无法检测的水平。EFdA治疗的BLT小鼠宫颈阴道灌洗液中的HIV-RNA水平也降至无法检测的水平，表明EFdA能够有效渗透至FRT。我们的结果还表明，在所有分析的组织中，HIV复制均受到强烈的系统性抑制。尤其值得注意的是，与未经治疗的HIV感染对照小鼠相比，EFdA治疗的BLT小鼠胃肠道和FRT中的HIV-RNA水平降低了2个数量级以上。此外，与未经治疗的HIV感染对照小鼠相比，EFdA治疗的BLT小鼠淋巴结、肝脏、肺和脾脏中的HIV-RNA水平也显著降低。此外，EFdA治疗阻止了外周血、黏膜组织和淋巴组织中CD4+ T细胞的耗竭。结论：我们的研究结果表明，EFdA在控制病毒复制和保护CD4+ T细胞方面非常有效，尤其是在胃肠道和生殖道中。因此，EFdA是抗逆转录病毒治疗方案中一个极具潜力的候选药物。[2] [1] 伊斯拉曲韦可掺入病毒DNA中，不引起链终止，但会导致延迟终止。对HIV-1 M/O组、HIV-2和SIV均有效。[1] [2] 在肠道相关淋巴组织中可达到高浓度（高于EC90的10倍）。 [2] 伊斯拉曲韦的设计基于一个工作假设，旨在克服现有高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的局限性，特别是针对耐药性HIV的出现。该设计涉及在2'-脱氧核苷骨架上进行4'-C取代，保留3'-OH基团以模拟天然底物，但使其不参与链延长反应，从而起到链终止剂的作用。[1] 4'-C-乙炔基取代基有助于提高代谢稳定性（抵抗酸性和酶促降解）并由于其亲脂性的增加而有利于细胞穿透。[1] 腺嘌呤碱基2位上的氟化赋予其抵抗腺苷脱氨酶的稳定性。 [1] 由于其作用机制和对耐药毒株的活性，伊斯拉曲韦也被认为是一种潜在的乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗候选药物，因为HBV在复制过程中也利用逆转录酶，并且已知其与HIV核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）存在交叉耐药性。[1] 伊斯拉曲韦的设计基于一个工作假设，旨在克服现有高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的局限性，特别是针对耐药HIV的出现。该设计涉及在2'-脱氧核苷骨架上进行4'-C取代，保留3'-OH基团以模拟天然底物，但使其不参与链延长反应，从而起到链终止剂的作用。[1] 4'-C-乙炔基取代基有助于提高代谢稳定性（抵抗酸性和酶促降解）并由于其亲脂性的增加而有利于细胞渗透。 [1] 腺嘌呤碱基2位上的氟化赋予其抵抗腺苷脱氨酶的稳定性。[1] 由于其作用机制和对耐药毒株的活性，伊斯拉曲韦也被认为是一种潜在的乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗候选药物，因为HBV在复制过程中也利用逆转录酶，并且已知其与HIV核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）存在交叉耐药性。[1] |
| 分子式 |
C18H30FN6O12P3
|
|---|---|
| 分子量 |
634.38
|
| CAS号 |
865363-93-5
|
| 相关CAS号 |
EFdA-TP;950913-56-1; 2408129-39-3 (hydrate)
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
-0.6
|
| tPSA |
119
|
| InChi Key |
IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C12H12FN5O3/c1-2-12(4-19)6(20)3-7(21-12)18-5-15-8-9(14)16-11(13)17-10(8)18/h1,5-7,19-20H,3-4H2,(H2,14,16,17)/t6-,7+,12+/m0/s1
|
| 化学名 |
(2R,3S,5R)-5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-yl)-2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3-ol
|
| 别名 |
EFdA-TP triethylamine salt; Islatravir triphosphate triethylamine salt; 2'-Deoxy-4'-Ethynyl-2-Fluoroadenosine 5'-(Tetrahydrogen Triphosphate) triethylamine salt
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~341.01 mM )
H2O : ~3.57 mg/mL (~12.17 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 1.1 mg/mL (3.75 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: ≥ 1.1 mg/mL (3.75 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 6 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.08 mg/mL (7.09 mM) 配方 7 中的溶解度: 1.35 mg/mL (4.60 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5763 mL | 7.8817 mL | 15.7634 mL | |
| 5 mM | 0.3153 mL | 1.5763 mL | 3.1527 mL | |
| 10 mM | 0.1576 mL | 0.7882 mL | 1.5763 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
soVIRIP
HIV-1-IN-84
HIV-1-IN-86
FITC-LC-TAT (47-57) acetate
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
