| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FGFR1 (IC50 = 591 nM); FGFR2 (IC50 = 493 nM); FGFR3 (IC50 = 150 nM); FGFR4 (IC50 = 3 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在 MDA-MB-453 细胞中，BLU9931 有效抑制 FGFR4 信号通路的磷酸化。 BLU9931 抑制表达完整 FGFR4 信号复合物的 HCC 细胞系的增殖，例如 Hep 3B、HUH-7 和 JHH-7 细胞系，EC50 <1 μM。 BLU9931 还通过完整的 FGFR4 信号通路抑制 PDX 衍生细胞系的增殖。激酶测定：FGFR 激酶抑制测定在 KM 进行 ATP。将皮摩尔至低纳摩尔浓度的 FGFR 蛋白在 1× 激酶反应缓冲液 (KRB) 中与 1 μM CSKtide 和 50 至 250 μM ATP 在 25°C 下在存在或不存在一系列剂量浓度抑制剂的情况下孵育 90 分钟。所有反应均通过添加终止缓冲液终止，并在 Caliper EZReader2 上读取板的读数。 IC50 值与四参数 log[抑制剂] 与具有浮动 Hill Slope 的响应模型相拟合。细胞检测：已建立（Hep 3B、HUH-7、JHH-7、PLC/PRF/5、SK-HEP-1、SNU-182、SNU-387、SNU-398、SNU-423、SNU-449、SNU- 878 细胞）和 PDX 衍生的 HCC 细胞系分别接种在 96 孔板的生长培养基中，使其贴壁过夜，并用测试化合物的稀释系列处理两次细胞倍增时间。细胞活力通过 CellTiter-Glo 测定，结果表示为标准化为 DMSO 处理对照的背景扣除相对光单位。相对 EC50 值是在剂量反应曲线顶部和底部平台之间 50% 抑制时确定的。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 FGF19 扩增的 Hep 3B 肝肿瘤的小鼠中，BLU9931（300 mg/kg，口服）可导致肿瘤消退并防止肿瘤引起的体重减轻。在携带 FGF19 过表达 PDX 衍生的 LIXC012 异种移植物的小鼠中，用 BLU9931（300 mg/kg，口服）治疗也可导致肿瘤消退。
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| 酶活实验 |
FGFR1–4 Biochemical Assays[1]
在 FGFR 激酶抑制测定中，KM 使用 ATP。将皮摩尔至低纳摩尔浓度的 FGFR 蛋白在 1× 激酶反应缓冲液 (KRB) 中于 25°C 下与 1 μM CSKtide 和 50 至 250 μM ATP 一起孵育 90 分钟，无论存在或不存在一系列剂量浓度抑制剂。添加终止缓冲液结束每个反应，并使用 Caliper EZReader2 读取板。使用针对带有浮动 Hill Slope 的响应模型的四参数 log[Inhibitor] 来拟合 IC50 值。 激酶选择性分析：[1] 采用KINOMEscan检测平台，以3 μmol/L的单浓度筛选BLU9931和BGJ398，以1 μmol/L的单浓度筛选LY-2874455。 KI、kinact和kinact/KI估计的抑制试验动力学[1] 使用Omnia测定技术收集机制抑制常数，其中在384孔的NBS™（Nonbinding surface）测定板上加入22个剂量的抑制剂，该检测板含有10 μmol/L Y10-sox肽和1 mmol/L ATP的底物混合物，该底物由1× KRB制备。加入重组FGFR4蛋白开始反应，在室温下每74秒收集一次荧光强度读数（λex 360 nm/λem 485 nm）。在每次分析结束时，使用一阶指数模型拟合代表稳态激酶活性进展曲线的原始荧光强度数据。然后使用不可逆抑制和自身失活模型拟合KI和kinact的kobs与抑制剂的剂量曲线。所有曲线拟合均采用GraphPad Prism。 |
| 细胞实验 |
将建立的和 PDX 衍生的 HCC 细胞系接种在含有适当生长培养基的 96 孔板中，给予过夜贴壁期，然后用一系列稀释的测试化合物进行两个细胞倍增周期的处理。 CellTiter-Glo 用于评估细胞活力；结果以扣除背景的相对光单位表示，并标准化为接受 DMSO 处理的对照。在 50% 抑制时，计算剂量反应曲线顶部和底部平台之间的相对 EC50 值。
扩散研究[1]< br > 建立的和pdx衍生的HCC细胞系分别在各自的生长培养基中接种于96孔板中，允许贴壁过夜，并用稀释系列测试化合物处理两次细胞倍增。细胞活力由CellTiter-Glo测定，结果表示为背景减去相对光单位归一化到dmso处理的对照。在剂量-反应曲线的上下平台之间的50%抑制下测定相对EC50值。 活化Caspase-3/7的检测[1] 将Hep 3B细胞在含5% FBS的培养基中接种于2.5 × 104细胞的96孔板中过夜，然后在指定的化合物浓度下处理24小时，并根据制造商的说明使用Caspase-3/7 Glo测定 进行处理。数据表达相对于DMSO对照处理的细胞。 FGFR4转换研究[1] 将细胞以每孔4 × 105个细胞的比例在含10%血清的培养基中进行6孔板的镀，并让其粘附过夜。细胞用10 μg/mL环己亚胺处理指定时间。样品进行凝胶电泳，然后免疫印迹，如上所述。 |
| 动物实验 |
Mice bearing LIXC012 tumors
~300 mg/kg p.o. In Vivo Studies[1] BLU9931 was formulated in 0.5% carboxymethylcellulose/1% Tween 80 and dosed orally as a suspension twice daily. Sorafenib was dissolved in Cremaphor:EtOH (1:1) and diluted with saline or water to yield the stock solution. Sorafenib was dosed orally once daily. All compound doses are expressed as mg/kg free base. For PK–PD studies, 3 mice were included in each treatment group. Mice received four doses of compound or vehicle. Blood and tumors were collected 8, 12, 20, and 24 hours following the last dose. The concentration of BLU9931 in plasma was determined by LC/MS-MS. A section of each tumor was immediately frozen in liquid nitrogen and stored at −80°C. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
FGFR4 Inhibitor BLU 9931 is an orally bioavailable, selective inhibitor of human fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, FGFR4 antagonist BLU 9931 specifically and irreversibly binds to the cysteine residue at position 552 (Cys 552) that is within the active site of FGFR4. This blocks FGFR4 autophosphorylation and activation of receptor tyrosine kinase activity that would normally occur after binding to its ligand, fibroblast growth factor 19 (FGF19), which both inhibits FGFR4-mediated signaling and leads to an inhibition of tumor cell proliferation in FGF19- and FGFR4-overexpressing cells. FGFR4, a receptor tyrosine kinase, is involved in angiogenesis and in the proliferation, differentiation, and survival of tumor cells. FGFR4 expression is associated with poor prognosis. FGF19 is overexpressed by certain tumor cell types.
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| 分子式 |
C26H22CL2N4O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
509.38
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| 精确质量 |
508.106
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| 元素分析 |
C, 61.31; H, 4.35; Cl, 13.92; N, 11.00; O, 9.42
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| CAS号 |
1538604-68-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
72710839
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.677
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| LogP |
5.13
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| tPSA |
85.37
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
715
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C(=C([H])C(=C(C=1C1C([H])=C([H])C2C(=C([H])N=C(N=2)N([H])C2C(=C([H])C([H])=C([H])C=2C([H])([H])[H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O)C=1[H])Cl)OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]
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| InChi Key |
TXEBNKKOLVBTFK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H22Cl2N4O3/c1-5-21(33)30-18-8-6-7-14(2)25(18)32-26-29-13-16-11-15(9-10-17(16)31-26)22-23(27)19(34-3)12-20(35-4)24(22)28/h5-13H,1H2,2-4H3,(H,30,33)(H,29,31,32)
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| 化学名 |
N-[2-[[6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl]amino]-3-methylphenyl]prop-2-enamide
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| 别名 |
BLU9931; BLU 9931; N-(2-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-3-methylphenyl)acrylamide; N-[2-[[6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl]amino]-3-methylphenyl]prop-2-enamide; UNII-FQK825B5DX; FQK825B5DX; BLU-9931
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 0.5% carboxymethylcellulose+1% Tween 80 as a suspension: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9632 mL | 9.8159 mL | 19.6317 mL | |
| 5 mM | 0.3926 mL | 1.9632 mL | 3.9263 mL | |
| 10 mM | 0.1963 mL | 0.9816 mL | 1.9632 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BLU9931 is active in vitro in the FGF19-overexpressing PDX-derived cell lines. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):424-37. |
Treatment with BLU9931 leads to tumor regression in the FGF19-overexpressing PDX-derived xenograft LIXC012. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):424-37. |
FGFR4-IN-22
FGFR1 inhibitor-14
FGFR1 inhibitor-13
FGFR-IN-15
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