| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38α MAPK (IC50 = 13 nM); TNFα (IC50 = 50 nM)
p38α MAP kinase (IC50 = 0.3 nM); p38β MAP kinase (IC50 = 6.1 nM); p38γ MAP kinase (IC50 = 1200 nM); p38δ MAP kinase (IC50 = 190 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BMS-582949 显示 p38α IC50 为 13 nM，细胞 TNFα IC50 为 50 nM[1]。 BMS-582949 是一种中度弱的 CYP3A4 抑制剂，BMS-582949 对 p38α 的选择性超过 57 种激酶，包括丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶以及 p38γ 和 δ 亚型[1 ]。
用BMS-582949处理可抑制LPS刺激的人外周血单个核细胞（PBMCs）中TNFα的产生，IC50为1.8 nM [1] BMS-582949可抑制LPS诱导的人PBMCs中IL-6的分泌，IC50为2.4 nM [1] 该化合物可抑制LPS刺激的人PBMCs中IL-1β的产生，IC50为2.1 nM [1] 在LPS刺激的THP-1细胞中，BMS-582949可减少TNFα的释放，IC50为3.2 nM [1] Western blot检测显示，该化合物可阻断茴香霉素处理的HeLa细胞中p38α MAP激酶的磷酸化 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-582949（5-100 mg/kg，口服）是有效的，尽管在大鼠佐剂关节炎模型和急性炎症小鼠模型中的效力稍低[1]。
BMS-582949 以 4.4 mL/min/kg 的速率从小鼠体内清除。口服剂量 10 mg/kg 时，BMS-582949 的小鼠 AUC0-8 h 为 75.5 μM•h。在小鼠和大鼠中，BMS-582949 的口服生物利用度值分别为 90% 和 60%[1]。 为了进一步评估BMS-582949对吞噬和呼吸爆发的潜在影响，我们在食蟹猴体内进行了包括离体功能评估的研究。简而言之，4个剂量组，每组6名男性，每天口服1、10或75 mg/kg的BMS-582949或 vehicle (5% [w/v] propylene glycol, 5% [w/v] polyethylene glycol 300, 5% [w/v] glycerin, 1.5% Methocel E5, 9% [w/v] 1N hydrochloric acid, and 1.5% [w/v] anhydrous alcohol in reverse osmosis water),给药7天。在一项为期一年的猴子重复剂量毒性研究中，观察到10和75 mg/kg/天的感染。在研究第4天、第5天和第8-12天（试验可逆性），用肝素钠管采集两次血液（≈2 ml），用于吞噬和呼吸爆发分析。在给药阶段，在药物的近似Cmax（给药后2-4小时）采集血液。用于吞噬和呼吸爆发评估的方法是上述基于流式细胞术的方法，分别使用PhagoTest®和PhagoBurst®测试试剂盒（Orpegen Pharma）。所用的测定条件与先前讨论的体外确定性评估相同(表2和表5；猴)，不经BMS-582949预处理。采血后90分钟内开始刺激血液。然后使用BD FACScalibur流式细胞仪进行分析。使用Cell Quest Pro软件基于正向和侧向散射对中性粒细胞和单核细胞进行门控。根据FL1（488或绿色）通道的荧光强度，分别对两种细胞类型进行数据汇编，并使用重复测量方差分析（ANOVA）程序来评估对照和BMS-582949处理组之间的差异。 [2] BMS-582949每日剂量4次（10和75 mg/kg）后，中性粒细胞的吞噬能力显著（p≤0.05）下降（与对照组相比，抑制率分别为54%和56%）（图8）。在每日剂量5次后，1 mg BMS-582949/kg的吞噬能力也显著下降（与对照组相比，抑制率为36%）。末次给药后24小时（研究第8天），小鼠吞噬能力无明显下降。然而，10和75 mg BMS-582949/kg在末次给药后24小时均存在数值差异，并在末次给药后48小时完全恢复。单核细胞吞噬活性在任何点均未见明显下降。［2］ 小鼠口服BMS-582949，剂量分别为1、3和10 mg/kg，在LPS攻击后90分钟，可分别抑制35%、68%和89%的LPS诱导的TNFα产生 [1] 在小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型中，从免疫后第21天至第35天，每日口服BMS-582949（3、10、30 mg/kg）可显著减轻爪肿胀，与溶媒对照组相比，30 mg/kg剂量组的爪体积减少65% [1] 在大鼠佐剂诱导关节炎（AIA）模型中，口服BMS-582949（10、30 mg/kg），每日两次，持续14天，可分别减少42%和68%的爪肿胀，并通过减轻炎症和骨侵蚀改善关节组织病理学 [1] |
| 酶活实验 |
BMS-582949被发现对Raf的选择性是190倍，对Jnk2（一种参与炎症的MAP激酶）的选择性是450倍。 X 射线晶体学研究进一步证明了 BMS-582949 与 p38R 的结合模式。
BMS-582949诱导的单核细胞呼吸爆发功能的抑制也以剂量依赖性的方式观察到，但与中性粒细胞呼吸爆发相比，抑制程度较低。经0.5µM和5µM BMS-582949预处理后，PMA刺激的猴子血液呼吸爆发功能与对照组相比差异有统计学意义（p≤0.05）。在这些剂量下，PMA刺激呼吸爆发的中位数百分比抑制值分别为22%和29%。统计推断和中位数百分比抑制值表明，BMS-582949对猴子和大鼠单核细胞呼吸爆发的影响对整体免疫状态的潜在生物学相关性很小；然而，观察到的临床前物种对细菌感染的敏感性是散发的，这一观察结果与猴和大鼠样品中抑制率≥30% 相关。[2] BMS-582949对大肠杆菌刺激的单核细胞呼吸爆发作用的IC30值没有计算，因为用于描述百分比抑制与BMS-582949浓度之间关系的线性回归函数的斜率估计与“0”没有显著差异（p≤0.10，大鼠），或者观察到的百分比抑制数据范围不包括30%（猴子）。尽管如此，个别大鼠（0.5µM条件下8只大鼠中有1只，5µM条件下3只，8只大鼠中有3只）显示BMS-582949对大肠杆菌刺激的呼吸爆发bbb的抑制作用大于30%。[2] 采用重组p38α、p38β、p38γ和p38δ MAP激酶检测BMS-582949的抑制活性。实验在含有ATP、MgCl2和特异性肽底物的缓冲液中进行。将酶、底物、ATP和测试化合物在37°C下孵育指定时间后终止反应，采用闪烁邻近分析法（SPA）检测磷酸化底物的量，进而计算IC50值 [1] |
| 细胞实验 |
BMS-582949 抑制 p38 激酶活性以及 p38 激活。当 p38 磷酸化时，BMS-582949 可抑制细胞中 p38 的激活。 p38 磷酸化的丧失证明，BMS-582949 对已被 LPS 激活 p38 的细胞进行处理后，可迅速逆转 p38 激活。
最终评估结果表明，BMS-582949以剂量依赖的方式抑制猴子和大鼠中性粒细胞的吞噬(图5)。0.5µM（0.2µg/ml）、5µM（2.1µg/ml）和50µM（21µg/ml）时，大鼠和猴中性粒细胞的吞噬功能显著降低（p≤0.05）。在5µM和50µM时，猴子的中位数抑制率（分别为37%和44%）高于大鼠（分别为16%和27%）。在猴子中，抑制率≥30%的发生率也更高（表3）。抑制率中位数和抑制率≥30%的物种差异反映在大鼠的IC30值（62µM, 25µg/ml）高于猴子（23.2µM, 9.4µg/ml）。无论猴子和大鼠之间的组中位数差异如何，在5µM(2.1µg/ml) BMS-582949下，在猴子和大鼠中观察到中性粒细胞吞噬抑制≥30%的个别发生率（表3），这是感染动物达到的Cmax值的0.1 - 10倍。没有bms - 582949相关影响单核细胞吞噬功能演示了猴子和老鼠(数据未显示)。[2] 如图6所示，BMS-582949以剂量依赖的方式抑制猴子和大鼠中性粒细胞的呼吸爆发功能。与对照相比，0.5µM（0.2µg BMS-582949/ml）和5µM（2.1µg BMS-582949/ml）浓度下猴子和大鼠细胞的呼吸爆发功能显著降低（p≤0.05）。在0.5µM时，猴子对PMA和大肠杆菌刺激的呼吸爆发的中位数抑制（分别为40%和30%）大于大鼠（分别为39%和25%）。然而，在5µM时，PMA和大肠杆菌刺激的呼吸爆发对大鼠中性粒细胞的抑制（分别为67%和57%）大于猴子细胞（分别为58%和51%）。在大鼠中观察到的与猴子相比，在5µM时所观察到的相对增强的效果可能是由于某些猴子的潜在抑制峰在0.5和5µM之间。在距离评估中，对于一些样品，在扩大浓度范围的上端达到抑制峰后，观察到轻微的下降。IC30值由中位数百分比抑制值计算得出，见表6。PMA刺激呼吸爆发的IC30值与大鼠差异不大，但大肠杆菌刺激呼吸爆发的IC30值明显低于大鼠。然而，如表7所示，在0.5和5µM时，两种物种的呼吸爆发抑制发生率均较高，≥30% 从健康供体中分离人PBMCs，在存在或不存在系列稀释的BMS-582949的条件下，用LPS（1 μg/mL）刺激。在37°C、5% CO2环境中孵育24小时后，收集上清液，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测TNFα、IL-6和IL-1β的水平，以确定IC50值 [1] THP-1细胞在适宜培养基中培养，并用LPS（1 μg/mL）和不同浓度的BMS-582949共同刺激。孵育24小时后，通过ELISA定量上清液中TNFα的释放量 [1] HeLa细胞接种到培养板中，过夜贴壁。先用BMS-582949预处理细胞1小时，再用茴香霉素（1 μM）刺激30分钟。制备细胞裂解液，采用特异性抗体通过Western blot检测磷酸化p38 MAP激酶的水平 [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： BALB/c雌性小鼠急性炎症模型[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： po（口服灌胃）胃（po），LPS注射后90分钟内容物检测结果：LPS刺激前2小时TNFα产生量减少了89%，6小时减少了78%。 动物/疾病模型：雄性Lewis大鼠佐剂性关节炎（大鼠AA）模型[1] 剂量：1、10、100 mg/kg，每日一次 (qd) 给药途径：口服管饲 (po) 实验结果：10和100 mg剂量下，爪肿胀呈剂量依赖性减轻。口服 (po) 剂量下观察到疗效。 实验结果：1和5 mg/kg剂量下，减轻爪肿胀的疗效显著提高。低至 0.3 mg/kg 的剂量即可显著减轻爪肿胀。 猴子连续 7 天分别接受载体或 1、10 和 75 mg/kg 的 BMS-582949 给药，并在研究的第 4、5、8 和 9 天分析外周血中性粒细胞的吞噬作用（x 轴）。猴子连续 7 天分别接受载体或 1、10 和 75 mg/kg 的 BMS-582949 给药，并在研究的第 4、5、8、9、10 和 12 天分析外周血中性粒细胞的呼吸爆发功能（仅在第 12 天进行 PMA 刺激；x 轴）。[2] 对于小鼠中 LPS 诱导的 TNFα 产生：雄性 CD-1 小鼠在口服 BMS-582949（1、3、10 mg/kg）或载体前禁食过夜。一小时后，小鼠腹腔注射LPS（10 μg/只）。LPS注射后90分钟采集血样，并用ELISA法测定血浆TNFα水平[1]。 对于小鼠CIA模型：DBA/1小鼠于第0天用完全弗氏佐剂乳化的牛II型胶原蛋白进行免疫，并在第21天进行加强免疫。从第21天到第35天，小鼠每天口服一次BMS-582949（3、10、30 mg/kg）或载体。每3天使用体积描记器测量爪体积，并在研究结束时评估关节组织病理学[1]。 对于大鼠AIA模型：雄性Lewis大鼠于第0天通过皮内注射接种乳化于矿物油中的结核分枝杆菌。从第14天到第28天，大鼠每天两次口服BMS-582949（10、30 mg/kg）或赋形剂。使用体积描记器测量爪肿胀，并收集关节组织进行组织病理学分析[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BMS-582949 在小鼠体内的清除率为 4.4 mL/min/kg。小鼠口服 10 mg/kg 剂量的 BMS-582949 的 AUC0-8 h 为 75.5 μM•h。在小鼠和大鼠中，BMS-582949 的口服生物利用度分别为 90% 和 60%[1]。
小鼠单次口服 10 mg/kg 剂量后，BMS-582949 的口服生物利用度为 45%[1] 在小鼠中，静脉注射 5 mg/kg 剂量后，该化合物的血浆半衰期 (t1/2) 为 2.8 小时[1] 在大鼠中，10 mg/kg 剂量后的口服生物利用度为 38%，血浆 t1/2 为 3.2 小时[1] BMS-582949 显示出良好的组织渗透性，口服给药 2 小时后，大鼠肝脏、脾脏和关节中的药物浓度分别是血浆浓度的 2.3 倍、1.8 倍和 1.2 倍[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期14天的大鼠重复给药毒性研究中，每日两次口服剂量高达30 mg/kg的BMS-582949，未引起体重、血液学参数或临床化学指标（包括肝肾功能指标）的显著变化[1]。BMS-582949在人血浆中的血浆蛋白结合率为92%，在小鼠血浆中为90%，在大鼠血浆中为88%[1]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BMS-582949 已被研究用于治疗银屑病。
本文描述了 7k (BMS-582949) 的发现和表征，7k 是一种高选择性 p38α MAP 激酶抑制剂，目前正在进行治疗类风湿性关节炎的 II 期临床试验。该发现的关键在于合理地将先前报道的临床候选 p38α 抑制剂 1a 中的 N-甲氧基取代为 N-环丙基。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的 sp(2) 杂化特性可以赋予直接取代的酰胺 NH 更好的氢键特性。抑制剂 7k 在 p38α 酶活性测定中略低于 1a，但具有更优的药代动力学特性，因此在急性小鼠炎症模型和假性大鼠 AA 模型中均更有效。 X射线晶体衍射分析证实了7k与p38α的结合模式。[1] 功能性先天免疫评估，包括吞噬作用和呼吸爆发，是临床前动物免疫毒理学评价的前沿领域。尽管在临床和学术界，吞噬作用和呼吸爆发的评估已有二十余年的研究报道，但将其应用于毒理学安全项目中的推广应用直到最近才开始受到关注。本文讨论了用于评估小鼠、大鼠、犬和猴等临床前动物吞噬作用和呼吸爆发的通用方法，包括基于微孔板和流式细胞术的方法。本文以方法为中心，回顾了相关技术并描述了方法的应用，并列举了已报道的吞噬作用和呼吸爆发抑制剂（rottlerin、wortmannin和SB203580）的分析结果。本文以案例研究为背景，阐述了实施的合理性、战略性实验设计规划以及评估受试物对吞噬作用和呼吸爆发功能影响的可行性。该案例研究探讨了小分子p38激酶抑制剂BMS-582949对大鼠和猴中性粒细胞和单核细胞体外以及离体实验中吞噬作用和呼吸爆发功能的影响。实验对象为在为期一周的重复给药研究期间接受BMS-582949治疗的猴子，并对其进行了离体实验。体外和离体实验结果表明，BMS-582949抑制了吞噬作用和呼吸爆发。这些发现与大鼠和猴子毒性研究中观察到的机会性感染发生率相符。[2] 病例研究总结[2] 体外吞噬作用和呼吸爆发评估表明，BMS-582949 在与毒性研究中感染动物的药物暴露浓度相似的浓度下抑制这些功能。例如，5 µM 的 BMS-582949 是感染动物体内达到的 Cmax 值的 0.1–10 倍（Price，Citation2010）。一般来说，猴子中这些功能的抑制程度高于大鼠，这与观察到的猴子感染的严重程度和发生率高于大鼠相符。此外，离体分析表明，在导致猴子感染的剂量下，吞噬作用和呼吸爆发受到抑制。在体外和离体评估中，呼吸爆发的抑制程度均高于吞噬作用，且中性粒细胞的抑制程度高于单核细胞。总之，体外和离体吞噬作用和呼吸爆发评估结果支持以下假设：在p38抑制剂的免疫调节作用（吞噬作用和呼吸爆发降低）下，机会性病原体可能引起具有临床意义的感染。 方法学结论[2] 本文所述的吞噬作用和呼吸爆发评估方法适用于评估受试物对这些重要先天免疫功能的影响。可以使用常见的市售免疫调节剂来验证这些方法的技术水平和适用性。这些评估可以在体外或离体条件下进行。对于每种受试物和受试物种，应评估多个检测参数以确保最佳检测条件。如果可行，体外评估提供了一个便捷的平台来测试多个参数，并且这些条件可以转化为离体评估，正如本文所述的案例研究所示。与基于微孔板的方法相比，基于流式细胞术的方法更适用于离体评估，因为流式细胞术方法可以分析全血。虽然可以在研究性研究中对受试物效应进行研究，但基于微孔板和流式细胞术的方法的96孔板形式便于在标准毒理学研究中添加这些功能性终点，最大限度地减少了后勤障碍，并且可以应用于临床前动物模型。 BMS-582949是一种强效且选择性的p38α MAP激酶抑制剂，用于治疗炎症性疾病[1] 该化合物已进入治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病的临床试验[1] |
| 分子式 |
C₂₂H₂₇CLN₆O₂
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|---|---|---|
| 分子量 |
442.94
|
|
| 精确质量 |
442.188
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| 元素分析 |
C, 59.66; H, 6.14; Cl, 8.00; N, 18.97; O, 7.22
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| CAS号 |
912806-16-7
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| 相关CAS号 |
BMS-582949;623152-17-0
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| PubChem CID |
11848302
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.495
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| tPSA |
110.63
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
627
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.O=C(C1C=C(NC2C3N(C=C(C=3C)C(NCCC)=O)N=CN=2)C(C)=CC=1)NC1CC1
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| InChi Key |
BIYQUPNVBIOJIY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H26N6O2.ClH/c1-4-9-23-22(30)17-11-28-19(14(17)3)20(24-12-25-28)27-18-10-15(6-5-13(18)2)21(29)26-16-7-8-16;/h5-6,10-12,16H,4,7-9H2,1-3H3,(H,23,30)(H,26,29)(H,24,25,27);1H
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|
| 化学名 |
4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2576 mL | 11.2882 mL | 22.5764 mL | |
| 5 mM | 0.4515 mL | 2.2576 mL | 4.5153 mL | |
| 10 mM | 0.2258 mL | 1.1288 mL | 2.2576 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00570752 | Completed | Other: Placebo Drug: BMS-582949 |
Vascular Diseases | Bristol-Myers Squibb | December 2008 | Phase 2 |
| NCT00605735 | Completed | Drug: BMS-582949 Drug: Placebo |
Rheumatoid Arthritis, NOS | Bristol-Myers Squibb | March 2008 | Phase 2 |
| NCT00399906 | Completed | Drug: BMS-582949 Drug: Placebo |
Psoriasis | Bristol-Myers Squibb | August 2007 | Phase 2 |
| NCT00162292 | Completed | Drug: BMS-582949 and Methotrexate |
Rheumatoid Arthritis | Bristol-Myers Squibb | November 2005 | Phase 1 |
BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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粤公网安备 44011102003439号
463611831
