| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
p38α MAPK (IC50 = 13 nM); TNFα (IC50 = 50 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
发现 BMS-582949 可以阻止细胞中 p38 的激活，如 p38 的磷酸化所示。 p38 磷酸化的丧失证明，BMS-582949 对已被 LPS 激活 p38 的细胞进行处理后，可迅速逆转 p38 激活。 BMS-582949 是一种双作用 p38 激酶抑制剂，可抑制细胞中的 p38 激酶活性和 p38 激活。通过改变被上游激酶磷酸化的激活环的构象，BMS-582949 抑制上游 MKK 对 p38 的磷酸化[2]。这是通过使激活环呈现不易接近的构象来完成的。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 BALB/c 雌性 LPS 诱导的急性刺激范例中，BMS-582949（5 mg/kg，口服，90 分钟）显着降低 TNFα 的产生 [1]。 BMS-582949（0.3-100 mg/kg，口服，每日一次）25% N-吡咯烷酮、33% Polysolution 400、9% 丙二醇和 33% 水用于 BMS-582949 的静脉 (iv) 溶解技术。 BMS-582949 胃内 (po) 溶解技术中使用的溶剂是 Polyfill 400 [1]。
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| 酶活实验 |
BMS-582949被发现对Raf的选择性是190倍，对Jnk2（一种参与炎症的MAP激酶）的选择性是450倍。 X 射线晶体学研究进一步证明了 BMS-582949 与 p38R 的结合模式。
BMS-582949诱导的单核细胞呼吸爆发功能的抑制也以剂量依赖性的方式观察到，但与中性粒细胞呼吸爆发相比，抑制程度较低。经0.5µM和5µM BMS-582949预处理后，PMA刺激的猴子血液呼吸爆发功能与对照组相比差异有统计学意义（p≤0.05）。在这些剂量下，PMA刺激呼吸爆发的中位数百分比抑制值分别为22%和29%。统计推断和中位数百分比抑制值表明，BMS-582949对猴子和大鼠单核细胞呼吸爆发的影响对整体免疫状态的潜在生物学相关性很小；然而，观察到的临床前物种对细菌感染的敏感性是散发的，这一观察结果与猴和大鼠样品中抑制率≥30% 相关。[2] BMS-582949对大肠杆菌刺激的单核细胞呼吸爆发作用的IC30值没有计算，因为用于描述百分比抑制与BMS-582949浓度之间关系的线性回归函数的斜率估计与“0”没有显著差异（p≤0.10，大鼠），或者观察到的百分比抑制数据范围不包括30%（猴子）。尽管如此，个别大鼠（0.5µM条件下8只大鼠中有1只，5µM条件下3只，8只大鼠中有3只）显示BMS-582949对大肠杆菌刺激的呼吸爆发bbb的抑制作用大于30%。[2] |
| 细胞实验 |
BMS-582949 抑制 p38 激酶活性以及 p38 激活。当 p38 磷酸化时，BMS-582949 可抑制细胞中 p38 的激活。 p38 磷酸化的丧失证明，BMS-582949 对已被 LPS 激活 p38 的细胞进行处理后，可迅速逆转 p38 激活。
最终评估结果表明，BMS-582949以剂量依赖的方式抑制猴子和大鼠中性粒细胞的吞噬(图5)。0.5µM（0.2µg/ml）、5µM（2.1µg/ml）和50µM（21µg/ml）时，大鼠和猴中性粒细胞的吞噬功能显著降低（p≤0.05）。在5µM和50µM时，猴子的中位数抑制率（分别为37%和44%）高于大鼠（分别为16%和27%）。在猴子中，抑制率≥30%的发生率也更高（表3）。抑制率中位数和抑制率≥30%的物种差异反映在大鼠的IC30值（62µM, 25µg/ml）高于猴子（23.2µM, 9.4µg/ml）。无论猴子和大鼠之间的组中位数差异如何，在5µM(2.1µg/ml) BMS-582949下，在猴子和大鼠中观察到中性粒细胞吞噬抑制≥30%的个别发生率（表3），这是感染动物达到的Cmax值的0.1 - 10倍。没有bms - 582949相关影响单核细胞吞噬功能演示了猴子和老鼠(数据未显示)。[2] 如图6所示，BMS-582949以剂量依赖的方式抑制猴子和大鼠中性粒细胞的呼吸爆发功能。与对照相比，0.5µM（0.2µg BMS-582949/ml）和5µM（2.1µg BMS-582949/ml）浓度下猴子和大鼠细胞的呼吸爆发功能显著降低（p≤0.05）。在0.5µM时，猴子对PMA和大肠杆菌刺激的呼吸爆发的中位数抑制（分别为40%和30%）大于大鼠（分别为39%和25%）。然而，在5µM时，PMA和大肠杆菌刺激的呼吸爆发对大鼠中性粒细胞的抑制（分别为67%和57%）大于猴子细胞（分别为58%和51%）。在大鼠中观察到的与猴子相比，在5µM时所观察到的相对增强的效果可能是由于某些猴子的潜在抑制峰在0.5和5µM之间。在距离评估中，对于一些样品，在扩大浓度范围的上端达到抑制峰后，观察到轻微的下降。IC30值由中位数百分比抑制值计算得出，见表6。PMA刺激呼吸爆发的IC30值与大鼠差异不大，但大肠杆菌刺激呼吸爆发的IC30值明显低于大鼠。然而，如表7所示，在0.5和5µM时，两种物种的呼吸爆发抑制发生率均较高，≥30% |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： BALB/c雌性小鼠急性炎症模型[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： po（口服灌胃）胃（po），LPS注射后90分钟内容物检测结果：LPS刺激前2小时TNFα产生量减少了89%，6小时减少了78%。 动物/疾病模型：雄性Lewis大鼠佐剂性关节炎（大鼠AA）模型[1] 剂量：1、10、100 mg/kg，每日一次（qd） 给药途径：口服管饲（po） 实验结果：10和100 mg/kg剂量下，爪肿胀呈剂量依赖性减轻。口服（po）剂量下观察到疗效。 实验结果：1和5 mg/kg剂量下，减轻爪肿胀的疗效显著提高。低至0.3 mg/kg的剂量即可显著减轻爪肿胀。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-582949 已被研究用于治疗银屑病。本文描述了化合物 7k（BMS-582949）的发现和表征，7k 是一种高选择性 p38α MAP 激酶抑制剂，目前正在进行治疗类风湿性关节炎的 II 期临床试验。该发现的关键在于合理地将先前报道的临床候选 p38α 抑制剂 1a 中的 N-甲氧基取代为 N-环丙基。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的 sp² 杂化特性可以赋予直接取代的酰胺 NH 更好的氢键特性。抑制剂 7k 在 p38α 酶活性测定中略低于 1a，但具有更优的药代动力学特性，因此在急性小鼠炎症模型和假性大鼠 AA 模型中均表现出更高的疗效。 X射线晶体衍射分析证实了7k与p38α的结合模式。[1]
功能性先天免疫评估，包括吞噬作用和呼吸爆发，是临床前动物免疫毒理学评价的前沿领域。尽管在临床和学术界，吞噬作用和呼吸爆发的评估已有二十余年的研究报道，但将其应用于毒理学安全项目中的推广应用直到最近才开始受到关注。本文讨论了用于评估小鼠、大鼠、犬和猴等临床前动物吞噬作用和呼吸爆发的通用方法，包括基于微孔板和流式细胞术的方法。本文以方法为中心，回顾了相关技术并描述了方法的应用，并列举了已报道的吞噬作用和呼吸爆发抑制剂（rottlerin、wortmannin和SB203580）的分析结果。本文以案例研究为背景，阐述了实施的合理性、战略性实验设计规划以及评估受试物对吞噬作用和呼吸爆发功能影响的可行性。该案例研究探讨了小分子p38激酶抑制剂BMS-582949对大鼠和猴中性粒细胞和单核细胞体外以及离体实验中吞噬作用和呼吸爆发功能的影响。实验对象为在为期一周的重复给药研究期间接受BMS-582949治疗的猴子，并对其进行了离体实验。体外和离体实验结果表明，BMS-582949抑制了吞噬作用和呼吸爆发。这些发现与大鼠和猴子毒性研究中观察到的机会性感染发生率相符。[2] 病例研究总结[2]体外吞噬作用和呼吸爆发评估表明，BMS-582949 在与毒性研究中感染动物的药物暴露浓度相似的浓度下抑制这些功能。例如，5 µM BMS-582949 的浓度是感染动物体内达到的 Cmax 值的 0.1–10 倍（Price，Citation2010）。一般来说，猴子中这些功能的抑制程度高于大鼠，这与观察到的猴子感染的严重程度和发生率高于大鼠相符。此外，离体分析表明，在导致猴子感染的剂量下，吞噬作用和呼吸爆发均受到抑制。在体外和离体评估中，呼吸爆发的抑制程度均高于吞噬作用，且中性粒细胞的抑制程度高于单核细胞。总之，体外和离体吞噬作用和呼吸爆发评估结果支持了以下假设：在p38抑制剂的免疫调节作用（吞噬作用和呼吸爆发降低）下，机会性病原体可能表现出具有临床意义的感染。 方法学结论[2]本文所述的吞噬作用和呼吸爆发评估方法适用于评估受试物对这些重要先天免疫功能的影响。可以使用常见的市售免疫调节剂来验证这些方法的技术水平和适用性。这些评估可以在体外或离体条件下进行。对于每种受试物和受试物种，应评估多个检测参数以确保最佳检测条件。如果可行，体外评估提供了一个便捷的平台来测试众多参数，并且这些条件可以转化为离体评估，正如本文所述的案例研究所示。与基于微孔板的方法相比，基于流式细胞术的方法更适用于离体评估，因为流式细胞术方法可以分析全血。尽管可以在调查研究中对测试物品效应进行调查，但基于板和流式细胞术的 96 孔板形式有助于在标准毒理学研究中添加这些功能终点，最大限度地减少后勤障碍，并且可以在临床前物种中使用。 |
| 分子式 |
C22H26N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
406.48084
|
| 精确质量 |
406.212
|
| CAS号 |
623152-17-0
|
| 相关CAS号 |
BMS-582949 hydrochloride;912806-16-7
|
| PubChem CID |
10409068
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.693
|
| tPSA |
110.63
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
627
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1=CN2N=CN=C(NC3=CC(C(NC4CC4)=O)=CC=C3C)C2=C1C)NCCC
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4601 mL | 12.3007 mL | 24.6015 mL | |
| 5 mM | 0.4920 mL | 2.4601 mL | 4.9203 mL | |
| 10 mM | 0.2460 mL | 1.2301 mL | 2.4601 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00570752 | Completed | Other: Placebo Drug: BMS-582949 |
Vascular Diseases | Bristol-Myers Squibb | December 2008 | Phase 2 |
| NCT00605735 | Completed | Drug: BMS-582949 Drug: Placebo |
Rheumatoid Arthritis, NOS | Bristol-Myers Squibb | March 2008 | Phase 2 |
| NCT00399906 | Completed | Drug: BMS-582949 Drug: Placebo |
Psoriasis | Bristol-Myers Squibb | August 2007 | Phase 2 |
| NCT00162292 | Completed | Drug: BMS-582949 and Methotrexate |
Rheumatoid Arthritis | Bristol-Myers Squibb | November 2005 | Phase 1 |
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