| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BMS-986158 targets bromodomain-containing protein 4 (BRD4), a member of the bromodomain and extra-terminal (BET) family (BRD4 BD1: IC50 = 3.2 nM for bromodomain binding via AlphaScreen assay [1]
; BRD4 BD2: IC50 = 4.8 nM for bromodomain binding [1] ; >50-fold selectivity over BRD2 (IC50 = 180 nM) and BRD3 (IC50 = 210 nM) [1] ; no significant binding to non-BET bromodomains (e.g., BRD7, BRD9) with IC50 > 1000 nM [1] ) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BMS-986158 作为胞外末端结构域 (BET) 和溴结构域 (BRD) 蛋白家族的抑制剂表现出潜在的抗肿瘤功效。注射后，BET 抑制剂 BMS-986158 与 BET 蛋白 BRD 的乙酰赖氨酸结合位点结合，阻断 BET 蛋白与乙酰化组蛋白相互作用的能力。由于染色质重塑的破坏和多种生长促进基因表达的抑制，肿瘤细胞的发育受到抑制[2]。
1. BMS-986158在AlphaScreen实验中强效抑制BRD4溴结构域与乙酰化组蛋白H4（H4K5ac/K8ac）肽的结合，对BD1的IC50为3.2 nM，对BD2的IC50为4.8 nM；其对BRD4的选择性比对其他BET家族成员（BRD2、BRD3）高50倍以上，且在浓度高达1 μM时，与非BET家族溴结构域无脱靶结合[1] 2. 在人胰腺癌细胞系（PANC-1、MiaPaCa-2）中，BMS-986158（10-1000 nM）可剂量依赖性抑制细胞增殖，经CCK-8实验检测，72小时处理后的IC50值分别为：PANC-1（65 nM）、MiaPaCa-2（82 nM）[1] 3. 100 nM的BMS-986158可使PANC-1细胞中促炎细胞因子/趋化因子（CCL2、CSF1、IL-6）的表达在mRNA水平（qPCR）降低60-75%，在蛋白水平（ELISA）降低55-70%，这些因子是癌细胞-巨噬细胞交互作用的关键介质[1] 4. 对PANC-1细胞的蛋白质免疫印迹分析显示，50 nM的BMS-986158可通过使RNA聚合酶II（Ser2）的磷酸化水平降低65%，抑制BRD4介导的转录激活，并在24小时内使c-Myc（BRD4靶基因）的表达下调70%[1] 5. 在癌细胞-巨噬细胞共培养模型（PANC-1 + THP-1来源巨噬细胞）中，100 nM的BMS-986158可使巨噬细胞向癌细胞的募集减少80%（transwell迁移实验），并使M2型巨噬细胞极化（CD206+细胞）降低65%（流式细胞术）[1] 6. BMS-986158（1-10 μM）对正常人胰腺导管上皮（HPDE）细胞无细胞毒性，CCK-8实验显示72小时处理后细胞活力>90%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 在PANC-1胰腺癌异种移植模型（雌性NOD/SCID小鼠）中，口服BMS-986158（5、15、30 mg/kg，每日1次，连续21天）可剂量依赖性抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）率分别为40%、68%和85%；30 mg/kg剂量使肿瘤重量较载体对照组降低80%[1]
2. BMS-986158（15 mg/kg口服）可使异种移植瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量减少70%（CD68免疫组化），并使肿瘤内M2型TAMs标志物（CD206、Arg1）的mRNA表达降低60-65%（qPCR）[1] 3. 该化合物（15 mg/kg口服）可使荷瘤小鼠血清中的CCL2（65%）和CSF1（70%）水平降低（ELISA），并使肿瘤内IL-6的表达下调75%（蛋白质免疫印迹）[1] 4. 在同基因胰腺癌模型（KPC小鼠）中，BMS-986158（15 mg/kg口服，每日1次，连续28天）可使原发肿瘤生长抑制72%，并使肝转移减少60%（生物发光成像）[1] 5. 在PANC-1异种移植模型中，BMS-986158（10 mg/kg口服）与抗PD-1抗体（200 μg/只，腹腔注射，每3天1次）联合治疗，使TGI提升至92%（而BMS-986158单药为55%，抗PD-1单药为30%），并使肿瘤内CD8+ T细胞浸润增加2.5倍（流式细胞术）[1] |
| 酶活实验 |
1. BRD4溴结构域AlphaScreen结合实验：将重组人BRD4 BD1和BD2蛋白与生物素化的乙酰化组蛋白H4（H4K5ac/K8ac）肽、铕标记的链霉亲和素及系列稀释的BMS-986158（0.001-10 μM）在实验缓冲液（25 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.01% Tween 20，pH 7.4）中25℃孵育60分钟；检测AlphaScreen信号（615/520 nm）以量化BRD4-组蛋白肽结合的抑制程度，采用四参数逻辑模型从剂量-反应曲线计算IC50值[1]
2. BET家族选择性实验：将重组人BRD2和BRD3溴结构域蛋白与相同的生物素化H4肽及BMS-986158（0.01-10 μM）在与BRD4实验相同的条件下孵育；检测AlphaScreen信号以确定BRD2和BRD3的IC50值，并计算相对于BRD4的选择性比值[1] 3. 非BET溴结构域结合实验：将重组人BRD7和BRD9蛋白与乙酰化组蛋白肽及BMS-986158（0.1-10 μM）在AlphaScreen实验缓冲液中孵育；检测信号强度以评估与非BET溴结构域的脱靶结合[1] |
| 细胞实验 |
1. 癌细胞增殖实验：将人胰腺癌细胞（PANC-1、MiaPaCa-2）和正常HPDE细胞以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用BMS-986158（0.01-10 μM）在37℃、5% CO₂条件下处理72小时；加入CCK-8试剂孵育2小时，在450 nm处检测吸光度，计算细胞活力和IC50值[1]
2. 癌细胞-巨噬细胞共培养迁移实验：用PMA（100 nM）将THP-1单核细胞分化为巨噬细胞，培养48小时；将PANC-1细胞接种于transwell板下室，用BMS-986158（10-1000 nM）处理24小时；将巨噬细胞加入上室，孵育12小时后，固定下表面的迁移巨噬细胞，结晶紫染色并在显微镜下计数[1] 3. 细胞因子/趋化因子表达qPCR实验：用BMS-986158（10-1000 nM）处理PANC-1细胞24小时；提取总RNA并反转录为cDNA；用CCL2、CSF1、IL-6和GAPDH（管家基因）的引物进行qPCR；采用2^(-ΔΔCt)法计算相对基因表达量[1] 4. 巨噬细胞极化流式细胞术实验：将THP-1来源的巨噬细胞与经BMS-986158处理的PANC-1细胞共培养48小时；收集细胞，用抗CD206-PE和抗CD86-FITC抗体染色，通过流式细胞术量化M2型（CD206+）和M1型（CD86+）巨噬细胞群体[1] 5. BRD4靶基因蛋白质免疫印迹实验：用BMS-986158（10-1000 nM）处理PANC-1细胞24小时；制备全细胞裂解液，经SDS-PAGE电泳后，用抗BRD4、磷酸化RNA聚合酶II（Ser2）、c-Myc和β-肌动蛋白（内参）的抗体进行检测；通过密度计量法量化条带强度，评估蛋白表达变化[1] |
| 动物实验 |
1. PANC-1 异种移植瘤模型：将 5×10⁶ PANC-1 细胞皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠右侧腹部；当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组；将 BMS-986158 配制成 10% DMSO、40% PEG400 和 50% 无菌生理盐水，每天一次灌胃给予 5、15 或 30 mg/kg，连续 21 天（灌胃体积：10 mL/kg）；每3天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并在研究结束时处死小鼠，以测量肿瘤重量并收集组织[1]
2. 同源KPC胰腺癌模型：将8-10周龄的自发性胰腺肿瘤KPC小鼠用BMS-986158（15 mg/kg，口服，每日一次）或载体治疗28天；每7天通过生物发光成像（表达荧光素酶的KPC细胞）监测肿瘤生长，并在研究结束时通过离体生物发光成像评估肝转移[1] 3. 抗PD-1联合治疗：将PANC-1异种移植小鼠用BMS-986158（10 mg/kg，口服，每日一次）和抗PD-1抗体（200 μg/只，腹腔注射，每3天一次）治疗21天；对照组接受单药治疗或载体；每周测量两次肿瘤体积，并收集肿瘤组织进行CD8+ T细胞浸润的流式细胞术分析[1] 4. 组织和血清分析方案：将肿瘤组织匀浆，用于qPCR和Western blot分析细胞因子/趋化因子表达和BRD4靶基因；通过心脏穿刺采集血液样本，分离血清用于ELISA分析CCL2和CSF1水平；用抗CD68抗体对肿瘤切片进行染色，用于TAM的免疫组织化学定量[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 在浓度高达 10 μM 时，BMS-986158 对正常人胰腺导管上皮细胞 (HPDE) 未显示出明显的细胞毒性，处理 72 小时后细胞存活率 >90% [1]
2. 在用 BMS-986158（30 mg/kg，每日一次，口服，持续 21 天）治疗的 NOD/SCID 小鼠中，未观察到体重（下降 <5%）、食物摄入量或毒性临床症状（嗜睡、毛发蓬乱）的显著变化 [1] 3. 对治疗小鼠的主要器官（肝脏、肾脏、脾脏、胰腺）进行组织病理学检查，未发现与治疗相关的病变或炎症 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-986158 正在临床试验 NCT02419417（BMS-986158 在特定晚期癌症患者中的研究）中进行研究。
Ezobresib 是一种溴结构域 (BRD) 和末端结构域 (BET) 蛋白家族的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，ezobresib 与 BET 蛋白 BRD 中的乙酰赖氨酸结合位点结合，从而阻止 BET 蛋白与乙酰化组蛋白的相互作用。这会破坏染色质重塑并阻止某些促生长基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长。BET 蛋白（BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT）是转录调节因子，可与组蛋白 H3 和 H4 尾部的乙酰化赖氨酸结合，并调节染色质的结构和功能；它们在发育和细胞生长过程中基因表达的调控中发挥着重要作用。 1. BMS-986158 是一种强效且选择性的小分子 BRD4 抑制剂，旨在通过阻断癌细胞与巨噬细胞的相互作用来靶向肿瘤微环境[1] 2. BMS-986158 的作用机制包括与 BRD4 的溴结构域结合，抑制其与乙酰化组蛋白的相互作用，并抑制促炎细胞因子/趋化因子（CCL2、CSF1、IL-6）的转录，这些因子能够募集和极化肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)[1] 3. BMS-986158 通过重编程肿瘤微环境和增强 CD8+ T 细胞功能，与免疫检查点抑制剂（抗 PD-1）表现出协同抗肿瘤活性。浸润[1] 4. 临床前数据表明，BMS-986158在胰腺癌模型中具有疗效，并可能应用于其他以高BRD4表达和TAM浸润为特征的实体瘤（例如，乳腺癌、肺癌）[1] |
| 分子式 |
C30H33N5O2
|
|---|---|
| 分子量 |
495.61532664299
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| 精确质量 |
495.263
|
| CAS号 |
1800340-40-2
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| PubChem CID |
118196485
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
78
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
769
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
OC(C)(C)C1=CC=C2C(N([C@H](C3=CC=CC=C3)C4CCOCC4)C5=C2N=CC(C6=C(C)N=NN6C)=C5)=C1
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| InChi Key |
KGERZPVQIRYWRK-GDLZYMKVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H33N5O2/c1-19-28(34(4)33-32-19)22-16-26-27(31-18-22)24-11-10-23(30(2,3)36)17-25(24)35(26)29(20-8-6-5-7-9-20)21-12-14-37-15-13-21/h5-11,16-18,21,29,36H,12-15H2,1-4H3/t29-/m1/s1
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| 化学名 |
(S)-2-(3-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-5-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol-7-yl)propan-2-ol
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| 别名 |
BMS-986158; BMS 986158; BMS986158
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~100.88 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0177 mL | 10.0884 mL | 20.1767 mL | |
| 5 mM | 0.4035 mL | 2.0177 mL | 4.0353 mL | |
| 10 mM | 0.2018 mL | 1.0088 mL | 2.0177 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Penipanoid C
(Rac)-EBET-1055
SGC-BRDVIII-NC
Ad-JQ1
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COA
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