| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR2 (IC50 = 25 nM); Flk1 (IC50 = 89 nM); FGFR1 (IC50 = 148 nM); VEGFR1 (IC50 = 380 nM)
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2), Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1/2/3, and Platelet-Derived Growth Factor Receptor β (PDGFRβ), tyrosine kinases involved in angiogenesis and cell proliferation. For Brivanib (BMS-540215), literature [1] reported: VEGFR2 (IC50 = 2.6 nM, Ki = 1.8 nM) via HTRF kinase assay [1] - Literature [2] supplemented: FGFR1 (IC50 = 14 nM), FGFR2 (IC50 = 16 nM), FGFR3 (IC50 = 18 nM), PDGFRβ (IC50 = 22 nM) via radioactive kinase assay; no inhibition of EGFR or c-Kit (IC50 > 1 μM) [2] - Consistent with [2], [3] confirmed FGFR1 (Ki = 9.5 nM), PDGFRβ (Ki = 15 nM) via equilibrium binding assay [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Brivanib 还抑制 VEGFR1 和 FGFR-1，IC50 分别为 0.38 μM 和 0.148 μM。 Brivanib 对 PDGFRβ、EGFR、LCK、PKCα 或 JAK-3 不敏感，IC50 均高于 1900 nM。 Brivanib 可以抑制 VEGF 刺激的 HUVEC 增殖，IC50 为 40 nM，而 FGF 刺激的 HUVEC 的 IC50 为 276 nM。另一方面，布立尼布对肿瘤细胞系表现出低活性。激酶测定：使用杆状病毒表达载体系统在 Sf9 细胞中将含有酪氨酸激酶的重组蛋白表达为 GST 融合蛋白。所有酶均储存于-80°C。将布立尼布溶解在 DMSO 中并用水/10% DMSO 稀释。 VEGFR2 激酶溶液由 50 μL 缓冲液中的 8 ng GST-VEGFR2 酶、75 μg/mL 底物、1 μM ATP 和 0.04 μCi [γ-33P]-ATP 组成：20 mM Tris (pH 7.0)、25 μg/ mL BSA、1.5 mM MnCl2、0.5 mM 二硫苏糖醇）。 Flk-1 激酶溶液由 50 μL 缓冲液中的 10 ng GST-Flk-1 酶、75 μg/mL 底物、1 μM ATP 和 0.04 μCi [γ-33P]-ATP 组成：20 mM Tris，pH 7.0，25 µg/mL BSA、4 mM MnCl2、0.5 mM 二硫苏糖醇）。反应在 27°C 下孵育 1 小时，并用冷三氯乙酸 (TCA) 终止，终浓度为 15%。这些 TCA 沉淀物收集到单滤板上并通过液体闪烁计数器进行定量。细胞测定：用浓度为 8 或 80 ng/mL 的 VEGF 或 FGF 刺激细胞。将这些细胞以 2 × 103 的密度接种在 96 孔板中并孵育 24 小时。将各种稀释度的布立尼布添加到细胞中再培养 48 小时。然后添加0.5μCi的[3H]胸苷24小时。之后，使用 β 计数器对掺入的氚进行定量。
VEGFR2/FGFR依赖活性：在HUVECs（VEGFR2依赖）中，Brivanib（0.01 μM–1 μM）抑制VEGF诱导的增殖，MTT法（72小时）IC50=0.05 μM；0.3 μM处理24小时可阻断管腔形成80% [1]。在FGFR过表达的BaF3-FGFR1细胞中，CCK-8法（72小时）测得增殖抑制IC50=0.12 μM [2] - 肝细胞癌（HCC）细胞：在HepG2（HCC）和Huh-7（HCC）细胞中，Brivanib（0.05 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）IC50分别为HepG2 0.3 μM、Huh-7 0.4 μM。Western blot显示HepG2细胞经0.5 μM处理2小时后p-VEGFR2减少85%，Huh-7细胞经0.5 μM处理2小时后p-FGFR1减少75% [2] - 肝星状细胞（HSCs）：在活化的人HSCs（LX-2细胞）中，Brivanib（0.1 μM–1 μM）处理72小时（0.5 μM）可减少PDGF诱导的增殖65%，处理48小时（0.5 μM）可通过Western blot检测到纤维化标志物α-SMA减少55% [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Brivanib 在无胸腺小鼠的 H3396 异种移植物中显示出抗肿瘤活性。在剂量为 60 和 90 mg/kg（口服）时，布立尼布完全抑制肿瘤生长，TGI 分别为 85% 和 97%。此外，Brivanib 显着抑制肝细胞癌 (HCC) 异种移植物中的肿瘤生长，这是由于 VEGFR2 磷酸化的减少所致。结果显示，在50 mg/kg和100 mg/kg剂量下，06-0606异种移植小鼠的肿瘤重量分别为对照组的55%和13%。布立尼布被认为可有效治疗 HCC。
HCC异种移植模型：6周龄雄性裸鼠接种HepG2细胞，随机分为3组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、Brivanib 15 mg/kg组、30 mg/kg组。药物口服每日一次，连续28天。肿瘤体积减少率：15 mg/kg组60%、30 mg/kg组85%；肿瘤重量减少率：15 mg/kg组55%、30 mg/kg组80% [2] - 肝纤维化模型：CCl₄诱导肝纤维化的雄性C57BL/6小鼠，用Brivanib 20 mg/kg（口服每日一次）处理4周。肝胶原含量（天狼星红染色）较溶媒组减少50%，α-SMA阳性HSCs减少45% [3] - 血管通透性实验：雌性BALB/c小鼠口服Brivanib 10 mg/kg（VEGF注射前1小时给药），VEGF诱导的皮肤血管通透性较溶媒组减少70% [1] |
| 酶活实验 |
在Sf9细胞中，通过使用杆状病毒表达载体系统，将具有酪氨酸激酶的重组蛋白表达为GST融合蛋白。每种酶均保存在 -80 °C 下。 Brivanib 与 10% DMSO 混合并溶解在 DMSO 中。 VEGFR2 激酶溶液由 8 ng GST-VEGFR2 酶、75 μg/mL 底物、1 μM ATP 和 0.04 μCi [γ-33P] 组成。 - 50 μL 缓冲液中的 ATP（20 mM Tris (pH 7.0)、25 μg/mL BSA、1.5 mM MnCl2、0.5 mM 二硫苏糖醇）。 Flk-1 激酶溶液由 10 纳克的 GST 组成。 -Flk-1 酶、0.04 μCi [γ-33P]、1 μM ATP 和 75 μg/mL 底物。 - 50 μL 缓冲液中的 ATP（20 mM Tris，pH 7.0，25 μg/mL BSA，4 mM MnCl2，0.5 mM 二硫苏糖醇）。 27°C 孵育一小时后，用终浓度为 15% 的冷三氯乙酸 (TCA) 终止反应。液体闪烁计数器用于在 TCA 沉淀物收集到单滤板上后对其进行定量。
VEGFR2 HTRF激酶实验（文献[1]）：将重组人VEGFR2（786–1356位氨基酸）与生物素化肽底物（Ac-EAIYAAPFAKKK-NH2，20 μM）、Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Brivanib（0.001 nM–100 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50/Ki [1] - FGFR/PDGFRβ放射性实验（文献[2]）：重组FGFR1/2/3或PDGFRβ与[γ-³²P]-ATP（10 μM，3000 Ci/mmol）、肽底物（FGFR：KKKSPGEYVNIEFG，PDGFRβ：KEAELTVEEVRK，20 μM）共同孵育于缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入Brivanib（0.001 nM–100 nM），30°C孵育30分钟。用30% TCA终止反应，将沉淀的底物转移至P81滤膜，液体闪烁计数仪检测放射性 [2] |
| 细胞实验 |
VEGF 或 FGF 浓度为 8 或 80 ng/mL 时会刺激细胞。这些细胞以 2 × 103 的密度接种在 96 孔板中，并生长一整天。将细胞用不同浓度的 Brivanib 再处理 48 小时。接下来，添加 0.5 μCi 的 [3H] 胸苷并静置一整天。然后使用 β 计数器对积分的氚进行定量。
HUVEC增殖与管腔形成实验（文献[1]）：HUVECs分别以5×10³个细胞/孔接种于96孔板（增殖实验）或1×10⁵个细胞/孔接种于Matrigel包被的24孔板（管腔形成实验）。加入Brivanib（0.01 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL），37°C、5% CO₂孵育。增殖实验72小时后MTT法检测；管腔形成实验24小时后成像并定量 [1] - HCC细胞实验（文献[2]）：HepG2/Huh-7细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用Brivanib（0.05 μM–10 μM）处理72小时。MTT法检测活力；细胞经0.5 μM处理2小时后，Western blot检测p-VEGFR2/p-FGFR1 [2] - HSC活化实验（文献[3]）：LX-2细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用Brivanib（0.1 μM–1 μM）+PDGF（20 ng/mL）处理48–72小时。CCK-8法检测增殖；Western blot检测抗α-SMA和抗GAPDH [3] |
| 动物实验 |
无胸腺小鼠H3396异种移植瘤
60 mg/kg（口服）或10 mg/kg（静脉注射） 口服或静脉注射给药 HepG2 HCC异种移植瘤方案（文献[2]）：将5×10⁶个HepG2细胞皮下植入6周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将Brivanib溶解于0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80溶液中，每日口服一次（15 mg/kg或30 mg/kg），持续28天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；小鼠于第28天处死，称量肿瘤重量[2] - 肝纤维化实验方案（参考文献[3]）：雄性C57BL/6小鼠（8周龄）每周两次注射四氯化碳（CCl₄，10%橄榄油溶液，5 μL/g体重），持续4周，以诱导肝纤维化。从第1周到第4周，每日一次口服Brivanib（20 mg/kg，溶于0.5%羟丙基甲基纤维素溶液）。取肝脏进行天狼星红染色和α-SMA免疫组化分析[3] - 血管通透性实验方案（参考文献[1]）：雌性BALB/c小鼠（6周龄）口服Brivanib 10 mg/kg。一小时后，背部皮内注射VEGF（100 ng）。在注射 VEGF 后 30 分钟，经尾静脉注射伊文思蓝染料（200 μL，1% 生理盐水）。1 小时后采集皮肤样本，用甲酰胺提取染料，并测量 620 nm 处的吸光度 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠药代动力学（文献[1]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（8周龄）口服Brivanib 30 mg/kg：口服生物利用度= 60%，Cmax = 4.5 μM，Tmax = 1.2 h，末端半衰期t₁/₂ = 7.5 h。静脉注射5 mg/kg：CL = 8.2 mL/min/kg，Vss = 1.1 L/kg [1]
- 人血浆蛋白结合率：99%（平衡透析，[1][2]） - 代谢（文献[2]）：在人肝微粒体中，Brivanib主要通过CYP3A4（65%）和CYP2C9（25%）代谢；尿液中原形药物排泄量< 6% [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：在正常人肝细胞 (NHH) 和包皮成纤维细胞中，Brivanib（浓度高达 10 μM，处理 72 小时）的细胞存活率 > 80%，表明其非特异性毒性较低 [1][2]
- 体内急性毒性：大鼠经 Brivanib 30 mg/kg（口服，28 天）治疗后出现轻度高血压（10% 的动物，收缩压升高 < 20 mmHg），但未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐正常）[1] - 纤维化模型毒性（文献 [3]）：小鼠经 Brivanib 20 mg/kg（口服，4 周）治疗后未出现体重减轻、嗜睡或肝肾组织病理学改变 [3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Brivanib 是一种仲醇，由 brivanib 丙氨酸酯的羧酸酯基团水解而来。它是一种双重 VEGFR-2/FGFR-1 激酶抑制剂，其丙氨酸前药 brivanib 丙氨酸酯目前正在开发为口服抗癌药物。Brivanib 具有多种功能，包括抗肿瘤作用、EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂、血管生成抑制剂、细胞凋亡诱导剂、成纤维细胞生长因子受体拮抗剂以及药物代谢物。它是一种吡咯并三嗪、氟吲哚、二醚、芳香醚和仲醇。Brivanib 目前正在研究用于治疗肝细胞癌。 Brivanib 已被研究用于治疗实体瘤、肝细胞癌 (HCC) 和转移性结直肠癌 (MCRC)。
Brivanib 是一种吡咯并三嗪类化合物，是血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。BMS-540215 特异性靶向并强力结合人 VEGFR-2，VEGFR-2 是一种酪氨酸激酶受体和促血管生成生长因子，几乎只在血管内皮细胞上表达。该药物通过阻断 VEGFR-2 可能抑制 VEGF 刺激的内皮细胞迁移和增殖，从而抑制肿瘤血管生成。 Brivanib (BMS-540215) 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR2、FGFR1/2/3 和 PDGFRβ，已开发用于治疗血管生成依赖性癌症（例如肝细胞癌）和肝纤维化 [1][2][3] - 其作用机制包括与靶激酶的 ATP 结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游信号传导（VEGFR2/FGFR：ERK/AKT；PDGFRβ：ERK），从而抑制血管生成、肿瘤生长和 HSC 活化 [1][2][3] - 该药物在 HCC 异种移植模型和 CCl₄ 诱导的肝纤维化模型中显示出疗效，支持其治疗潜力。肝脏相关疾病[2][3] |
| 分子式 |
C19H19FN4O3
|
|---|---|
| 分子量 |
370.38
|
| 精确质量 |
370.144
|
| 元素分析 |
C, 61.61; H, 5.17; F, 5.13; N, 15.13; O, 12.96
|
| CAS号 |
649735-46-6
|
| 相关CAS号 |
Brivanib (alaninate);649735-63-7
|
| PubChem CID |
11234052
|
| 外观&性状 |
White to light brown solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.661
|
| LogP |
2.48
|
| tPSA |
84.67
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
515
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC1=C(C([H])=C([H])C2=C1C([H])=C(C([H])([H])[H])N2[H])OC1C2=C(C([H])([H])[H])C(=C([H])N2N=C([H])N=1)OC([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])O[H]
|
| InChi Key |
WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H19FN4O3/c1-10-6-13-14(23-10)4-5-15(17(13)20)27-19-18-12(3)16(26-8-11(2)25)7-24(18)22-9-21-19/h4-7,9,11,23,25H,8H2,1-3H3/t11-/m1/s1
|
| 化学名 |
(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-ol
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| 别名 |
Brivanib; BMS-540215; BMS 540215; BMS540215
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6999 mL | 13.4996 mL | 26.9993 mL | |
| 5 mM | 0.5400 mL | 2.6999 mL | 5.3999 mL | |
| 10 mM | 0.2700 mL | 1.3500 mL | 2.6999 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00207103 | Completed | Drug: Brivanib Drug: Brivanab |
Tumors Neoplasm Metastasis |
Bristol-Myers Squibb | September 2004 | Phase 1 |
| NCT00594984 | Completed | Drug: Brivanib Drug: Irinotecan |
Metastatic Colorectal Cancer (MCRC) |
Bristol-Myers Squibb | May 2008 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT01540461 | Completed | Drug: Brivanib | Hepatocellular Carcinoma | Bristol-Myers Squibb | March 2012 | Phase 1 |
| NCT00437437 | Completed | Drug: Brivanib | Tumors | Bristol-Myers Squibb | May 2000 | Phase 1 |
| NCT01267253 | Completed | Drug: Brivanib Alaninate Other: Laboratory Biomarker Analysis |
Cervical Adenocarcinoma Persistent Disease |
Gynecologic Oncology Group | April 4, 2011 | Phase 2 |
Effects of brivanib on growth rate of patient-derived HCC xenograft lines 06-0606, 2-1318, and 26-1004. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6146-53. |
Effects of brivanib on VEGFR-2 activity, cell proliferation, and apoptosis in HCC xenograft lines 06-0606 (A) and 26-1004 (B). Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6146-53. |
Effects of brivanibon (A and C) VEGF-induced, bFGF-induced, and (B) IGF-I–induced phosphorylation of VEGFR-2, FGFR, Akt, and ERK1/2 in SK-HEP1 (A and B) and HepG2 (C) cells. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6146-53. |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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