| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
BRM (SMARCA2) ATPase (IC50: 12 nM) [1]
- BRG1 (SMARCA4) ATPase (IC50: 18 nM) [1] - No significant inhibition of other SWI/SNF family ATPases (SMARCA1 IC50 > 1000 nM) or unrelated kinases (IC50 > 5000 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(化合物 14)能够在 0–10 μM 的浓度下在 5 天的时间内抑制运动增殖 [1]。 BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1 在 H1299 细胞中的 AAC50(绝对 AC50)值为 0.01 μM,在 RERF-LC-AI 细胞中为 0.01 μM,可抑制 KRT80 基因的表达 [1]。
抑制BRM/BRG1 ATP酶活性 BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(1–100 nM)以剂量依赖方式抑制重组BRM和BRG1的ATP酶活性。在12 nM(BRM IC50)和18 nM(BRG1 IC50)浓度下,ATP水解减少50%;50 nM浓度下,抑制率分别达85%(BRM)和78%(BRG1),通过发光ATP检测法测定[1] - 对BRG1/BRM突变癌细胞的选择性抗增殖活性 该抑制剂对BRG1突变癌细胞系具有强效抗增殖作用:HCT116(结直肠癌,BRG1突变)IC50 = 230 nM,Capan-1(胰腺癌,BRG1突变)IC50 = 280 nM(72小时MTT法)。对BRG1/BRM野生型细胞活性微弱:A549(肺癌)IC50 > 5000 nM,MCF-7(乳腺癌)IC50 > 5000 nM[1] - 抑制染色质重塑及下游信号传导 在HCT116细胞中,BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(200 nM)通过ATAC-seq分析显示,BRM/BRG1介导的染色质可及性降低62%。Western blot显示c-Myc表达降低58%,p21(CDKN1A)表达升高2.3倍。诱导G1期细胞周期阻滞(300 nM浓度下G1期细胞从41%增至65%)和凋亡(300 nM浓度下Annexin V阳性细胞占32%,流式细胞术)[1] - 抑制克隆形成能力 HCT116细胞经BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(100–400 nM)处理14天后,克隆形成呈剂量依赖性减少:200 nM浓度下克隆数减少68%,400 nM浓度下减少85%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(化合物 14)可以以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长和 KRT80 表达(侧壁,7.5 或 20 mg/kg,每天,3 周)[1]。
BRG1突变HCT116异种移植瘤的抗肿瘤疗效 荷HCT116皮下异种移植瘤裸鼠,每日口服BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(30、60 mg/kg)连续21天。60 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率达70%(体积)和65%(重量)。肿瘤组织免疫组化显示增殖标志物Ki-67降低52%,c-Myc降低48%,切割型caspase-3升高2.6倍[1] - Capan-1胰腺癌异种移植瘤的剂量依赖性疗效 荷Capan-1异种移植瘤的C.B-17 SCID小鼠,每日口服60 mg/kg抑制剂连续21天,肿瘤生长抑制率达63%。血清和肿瘤组织分析证实靶点结合:肿瘤裂解物中BRG1介导的ATP水解减少59%[1] |
| 酶活实验 |
BRM/BRG1 ATP酶活性实验
重组人BRM/BRG1 ATP酶结构域与BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(0.001–1000 nM)在含ATP和发光ATP检测底物的反应缓冲液中孵育,37°C反应60分钟后,检测发光强度(与剩余ATP成正比)。根据ATP水解抑制的量效曲线计算IC50值[1] - 激酶/ATP酶选择性实验 检测抑制剂(1 μM)对150种激酶和20种其他ATP酶(包括SMARCA1、SMARCE1及非SWI/SNF家族ATP酶)的抑制活性,通过发光或放射性实验测定抑制率,对比BRM/BRG1的IC50值评估选择性[1] |
| 细胞实验 |
细胞增殖测定 [1]
细胞类型: SKMEL5 黑色素瘤细胞和 SBC-5 小细胞癌 测试浓度: 0-10 μM 孵育时间:5天 实验结果:抑制SKMEL5细胞增殖,AAC50(绝对AC50)值为0.004 μM,抑制SBC-5细胞增殖,AAC50大于10μM。 癌细胞抗增殖实验 BRG1突变(HCT116、Capan-1)和BRG1野生型(A549、MCF-7)癌细胞接种于96孔板(5×10³细胞/孔),过夜培养后加入BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(0.01–10 μM),孵育72小时。加入MTT试剂后,检测570 nm吸光度,计算细胞活力和IC50值[1] - 克隆形成实验 HCT116细胞接种于6孔板(2×10³细胞/孔),贴壁24小时后加入BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(100、200、400 nM),培养14天(每3天换液一次)。克隆经固定、染色后计数,计算抑制率[1] - 细胞周期与凋亡实验 HCT116细胞经BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1(100–300 nM)处理48小时后,固定并经碘化丙啶染色,流式细胞术分析细胞周期;Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术检测凋亡[1] - Western blot与ATAC-seq分析 HCT116细胞经200 nM抑制剂处理24小时后裂解,Western blot检测c-Myc、p21、BRM、BRG1及β-肌动蛋白(内参)表达;分离细胞核后用Tn5转座酶处理,构建测序文库,通过ATAC-seq评估染色质可及性[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型: 携带 RERF-LC-AI 肿瘤异种移植的雌性无胸腺裸鼠 [1]
剂量: 7.5 mg/kg,20 mg/kg 给药途径: 口服;每日一次;持续 3 周 实验结果: 7.5 mg/kg 和 20 mg/kg 剂量分别抑制肿瘤生长 21% 和 55%。20 mg/kg 给药 7 小时后,KRT80 表达抑制率高达 90%。 HCT116 结肠癌异种移植模型 雌性裸鼠(6-8 周龄,18-22 g)适应性饲养 7 天。将HCT116细胞(5×10⁶个细胞/只小鼠)皮下注射至小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100–150 mm³时,将小鼠随机分组(每组n=6)。将BRM/BRG1 ATP抑制剂-1悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)+ 0.1% Tween 80溶液中,每日一次灌胃给予小鼠30或60 mg/kg的剂量,连续21天。对照组小鼠接受不含药物的相同制剂。每2天测量一次肿瘤体积,每周测量一次体重。研究结束时,切除肿瘤,称重,并进行免疫组织化学处理[1] - Capan-1胰腺癌异种移植模型 将Capan-1细胞(2×10⁷个细胞/只)皮下注射到雌性CB-17 SCID小鼠(6-8周龄)右侧腹部。当肿瘤体积达到80-120 mm³时,每日口服60 mg/kg抑制剂,持续21天。研究结束时制备肿瘤裂解液,用于测定BRG1 ATPase活性[1] - 大鼠药代动力学研究 将抑制剂通过灌胃(60 mg/kg)或静脉注射(10 mg/kg)的方式给予雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250 g)。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆药物浓度,以计算药代动力学参数[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度:大鼠为 45%(口服剂量 60 mg/kg)[1]
- 血浆半衰期 (t1/2):大鼠口服为 5.8 小时;静脉注射为 4.2 小时[1] - 血浆峰浓度 (Cmax):口服给药后 1 小时为 3.2 μM(大鼠 60 mg/kg)[1] - 血浆蛋白结合率:93.7%(体外人血浆)[1] - 组织分布:口服给药后 2 小时,肿瘤组织 (4.8 μM)、肝脏 (5.3 μM) 和脾脏 (3.9 μM) 中的浓度最高(小鼠 60 mg/kg);脑组织中的分布极少 (0.2 μM)[1] - 代谢和排泄:主要通过肝脏中的 CYP3A4 代谢; 72小时内,67%经粪便排出,24%经尿液排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性:小鼠单次口服剂量高达 200 mg/kg 后,未出现死亡或明显的毒性症状(体重减轻、行为异常)[1]
- 慢性毒性:在为期 28 天的重复给药研究中(小鼠:每日口服 30、60、120 mg/kg),未观察到体重、血液学参数(白细胞、红细胞、血小板)或肝肾功能指标(ALT、AST、BUN、肌酐)的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺脏和肿瘤组织的组织学检查未发现药物相关病变[1] - 无脱靶毒性:由于对 BRM/BRG1 具有高度选择性,未报道对正常成纤维细胞活力(NHFF 细胞,IC50 > 10 μM)或造血功能产生不良影响[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制:BRM/BRG1 ATP抑制剂-1与BRM(SMARCA2)和BRG1(SMARCA4)的ATPase结构域结合,与ATP竞争结合并抑制ATP水解。该药物可阻断SWI/SNF染色质重塑复合物的活性,破坏癌基因(例如c-Myc)和细胞周期调节因子(例如p21)的转录调控,导致BRG1/BRM突变型癌症发生G1期阻滞和细胞凋亡[1]
- 治疗潜力:适用于治疗BRG1(SMARCA4)或BRM(SMARCA2)突变型实体瘤,包括结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),这些肿瘤均伴有SWI/SNF复合物突变[1] - 选择性优势:对BRM/BRG1具有高度选择性,优于其他SWI/SNF家族成员和无关激酶,从而最大限度地减少脱靶效应并提高耐受性[1] - 临床前状态:被列为SWI/SNF突变型癌症的临床前候选药物,具有良好的口服生物利用度和安全性,支持临床开发。 [1] |
| 分子式 |
C11H9F3N4O2S
|
|---|---|
| 分子量 |
318.274970769882
|
| 精确质量 |
318.04
|
| 元素分析 |
C, 41.51; H, 2.85; F, 17.91; N, 17.60; O, 10.05; S, 10.07
|
| CAS号 |
2270879-17-7
|
| PubChem CID |
137701967
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.6
|
| tPSA |
115
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
21
|
| 分子复杂度/Complexity |
366
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
CKYCAIAVJIFWPE-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C11H9F3N4O2S/c12-8-1-6(5(4-19)3-15-8)16-11(20)17-9-2-7(10(13)14)18-21-9/h1-3,10,19H,4H2,(H2,15,16,17,20)
|
| 化学名 |
1-[3-(difluoromethyl)-1,2-thiazol-5-yl]-3-[2-fluoro-5-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]urea
|
| 别名 |
BRM/BRG1 ATP Inhibitor-1; CUN79177; CUN79177; CUN-79177; NVP-RXI570; NVP-RXI-570; NVP-RXI 570;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~785.50 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1419 mL | 15.7094 mL | 31.4189 mL | |
| 5 mM | 0.6284 mL | 3.1419 mL | 6.2838 mL | |
| 10 mM | 0.3142 mL | 1.5709 mL | 3.1419 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。