DNA alkylator
Alkylating agent (induces DNA damage by cross-linking DNAs and DNA and proteins) . [2]

白消安抑制鹅卵石区域形成细胞的频率，但不会显着提高造血干细胞祖细胞和类似细胞的凋亡率。通过不依赖细胞凋亡的机制，白消安抑制 HSC 祖细胞和类似细胞的造血功能。白消安以时间依赖性方式导致骨髓造血细胞衰老，这与 p16^Ink4a 和 p19^Arf 表达上调有关。[1]正常人二倍体 WI38 成纤维细胞暴露于白消安，这是一种烷化剂，可通过交联 DNA 以及 DNA 和蛋白质来损伤 DNA。该药物通过细胞外信号调节激酶 (Erk) 和 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (p38 MAPK) 级联引起衰老，该级联独立于 p53-DNA 损伤途径。白消安会导致 GSH 暂时减少，但 ROS 生成持续增加。[2]通过减少睾丸细胞中 PCNA 的表达，白消安诱导的 Rb 低磷酸化可阻止精原干细胞发生凋亡。 [3]

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用 busulfan（120 µM，处理24小时）处理正常人二倍体WI38成纤维细胞，可诱导细胞衰老，其特征是永久的细胞周期停滞。证据显示，在处理后第11天，BrdU掺入率急剧下降（3.6%，对照组为45.1%），衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色显著增加（75.4%，对照组为9.7%）。[2]
Busulfan 在WI38细胞中诱导的衰老主要是通过细胞外信号调节激酶（Erk）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路介导的，而非通过p53-DNA损伤通路。用特异性抑制剂（PD98059或SB203580）抑制Erk或p38可消除衰老表型，而抑制p53（用α-PFT）或JNK则没有显著影响。[2]
Busulfan 处理导致WI38细胞内谷胱甘肽（GSH）快速（30分钟内）且短暂地耗竭（减少约50%），随后活性氧（ROS）产生持续增加，持续至少11天。初始的ROS增加与GSH耗竭相关，但持续的ROS产生归因于NADPH氧化酶活性升高，因为其可被抑制剂二亚苯基碘鎓（DPI）和夹竹桃麻素抑制。[2]
用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理可补充细胞内GSH，抑制 busulfan 诱导的ROS产生，减弱Erk-p38 MAPK通路的激活，并显著减少WI38细胞中衰老的诱导。[2]

白消安治疗的小鼠睾丸重量显着下降，细胞凋亡增加。为了最大限度地增加凋亡细胞的数量并最大限度地减少坏死细胞的数量，给予 40 mg/kg 体重的白消安。 [3]使用有限稀释分析，白消安调理和辐射产生的 HSC 检测灵敏度与 NOD/SCID 小鼠相当。 [4]移植白消安的小鼠表现出不完整且缓慢的淋巴移植。接受白消安（20 mg/kg 至 100 mg/kg）的小鼠表现出剂量依赖性的同源淋巴组织重建。 [5]

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给C57BL/6 Ly-5.2受体小鼠单次注射梯度剂量的 busulfan（10、20、35、50、80、100 mg/kg）作为移植前预处理方案，随后进行同源Ly-5.1造血细胞移植（HCT），导致在外周血、淋巴结和脾脏中出现供体细胞剂量依赖性的淋巴细胞重建。[5]
低剂量 busulfan（10 mg/kg）时，淋巴细胞植入缓慢且不完全，移植后第30天各组织中供体（Ly-5.1）淋巴细胞仅占6-11%，到移植后180天稳定在40-46%。[5]
更高剂量（20-100 mg/kg）提供了更强且剂量依赖性的重建。移植后30天，供体淋巴细胞百分比分别为：43-54%（20 mg/kg）、66-71%（50-80 mg/kg）和77-85%（100 mg/kg）。到第60天，这些百分比增加到：57-68%（20 mg/kg）、72-79%（35 mg/kg）和75-90%（≥50 mg/kg）。[5]
在接受至少20 mg/kg busulfan 的小鼠中，到移植后90-120天，所有淋巴组织中的供体淋巴细胞超过90-95%，实现了与全身照射（TBI, 900 rad）相当的、几乎完全且持久的淋巴细胞重建。[5]

诱导细胞衰老是正常细胞对DNA损伤剂的常见反应，DNA损伤剂可能导致癌症化疗和电离辐射诱导的正常组织损伤。这种诱导在很大程度上归因于p53的激活。然而，本研究的结果表明，白消安（BU）是一种通过交联DNA、DNA和蛋白质引起DNA损伤的烷化剂，它通过细胞外信号调节激酶（Erk）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）级联诱导正常人二倍体WI38成纤维细胞衰老，与p53 DNA损伤途径无关。WI38细胞衰老的诱导是由细胞内谷胱甘肽（GSH）的短暂耗竭引发的，随后通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶持续增加活性氧（ROS）的产生，从而激活Erk和p38 MAPK通路。用N-乙酰半胱氨酸（NAC）孵育WI38细胞可以补充细胞内GSH，消除ROS产生的增加，改善Erk和p38 MAPK的激活，并减弱BU诱导的衰老。因此，使用有效的抗氧化剂或Erk和p38 MAPK途径的特异性抑制剂抑制衰老诱导具有被开发为改善癌症治疗诱导的正常组织损伤的基于机制的策略的潜力。[2]

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雄性生殖细胞凋亡在啮齿动物中得到了广泛的研究。相比之下，人们对发育中的生殖细胞在白消安治疗后对凋亡的敏感性知之甚少。在成年小鼠睾丸中很少观察到生殖细胞的自发凋亡，但在本文所述的实验条件下，白消安治疗的小鼠表现出凋亡的显著增加和睾丸重量的减少。TdT介导的dUTP-X缺口末端标记分析表明，在白消安治疗一周后，凋亡主要局限于精原细胞，对精母细胞的影响较小。凋亡阳性小管百分比和凋亡细胞指数呈时间依赖性增加。在治疗后一周内，精原细胞中观察到了直接效应，在接下来的一周里，精母细胞中也观察到了次要效应。RT-PCR分析显示，精原细胞特异性标记物c-kit和Stra 8的表达降低，但Gli I基因表达保持不变，这表明分化中的A型精原细胞发生了初级凋亡。白消安治疗3周和4周后，RAD51和FasL表达降至几乎检测不到的水平，表明减数分裂精母细胞和减数分裂后细胞分别丢失。尽管p110Rb磷酸化和PCNA表达受到抑制，但白消安处理的睾丸中生殖细胞耗竭的时期与p53或Fas/FasL表达的增加并不一致。这些数据表明，白消安处理的小鼠雄性生殖细胞耗竭的增加是由c-kit/SCF信号传导的丧失介导的，而不是由p53或Fas/FasL依赖的机制介导的。通过调节细胞周期信号，抑制对G1期进展至关重要的E2F依赖性蛋白表达，可以保护精原干细胞免于细胞死亡[3]。

细胞系：WI38 细胞
浓度：120 μM
孵育时间：24 小时
结果：以时间依赖性方式激发中等程度的 p53 激活，但强烈的 Erk、p38 和 JNK 磷酸化。引起 p21 表达立即上调，并在第 11 天消退。

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小鼠骨髓（BM）细胞暴露于电离辐射（IR；4 Gy）导致与造血干细胞样细胞（Lin（-）ScaI（+）c-kit（+）细胞）凋亡诱导相关的各种日型鹅卵石区形成细胞的频率受到95%以上的抑制；IR:64.8+/-0.4%，对照组：20.4+/-0.5%；P<0.001）和祖细胞（Lin（-）ScaI（-）c-kit（+）细胞；IR:46.2+/-1.4%，对照组：7.8+/-0.5%；P<0.001）。将小鼠骨髓细胞与白消安（BU；30微M）孵育6小时也抑制了鹅卵石区形成细胞的频率，但未能导致这两种造血细胞的凋亡显著增加。经过5周的长期BM细胞培养后，与对照细胞相比，33%和72%的造血细胞分别存活了IR和BU诱导的损伤，但它们不能形成粒细胞-巨噬细胞集落形成单位。此外，这些存活的细胞表达了更高水平的衰老相关β-半乳糖苷酶p16（Ink4a）和p19（Arf）。这些发现表明，IR主要通过诱导凋亡来抑制造血干细胞样细胞和祖细胞的功能，而BU主要通过诱导早衰来抑制。此外，诱导BM造血细胞过早衰老也有助于IR诱导的造血功能抑制。有趣的是，IR而非BU诱导造血细胞衰老与p53和p21（Cip1/Waf1）表达的升高有关。这表明IR以p53-p21（Cip1/Waf1）依赖的方式诱导造血细胞衰老，而BU对衰老的诱导绕过了p53-p21。[1]

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细胞培养与衰老诱导： 人二倍体WI38成纤维细胞在添加了胎牛血清和抗生素的MEM培养基中培养。为诱导衰老，将约70%汇合的细胞暴露于 busulfan（120 µM）中24小时。处理后，用PBS洗涤去除药物，将细胞在新鲜培养基中重新培养，持续时间最长达11天。[2]
衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色： 使用商业染色试剂盒测定SA-β-gal活性。在光学显微镜下将蓝色染色的细胞鉴定为衰老细胞。在随机视野中计数至少1000个细胞，以确定SA-β-gal阳性细胞的百分比。[2]
BrdU掺入实验： 通过测量5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdU）掺入DNA来评估DNA合成。将细胞与BrdU一起孵育，然后固定并用抗BrdU抗体和Hoechst 33342（用于核复染）染色。捕获荧光图像，并计算BrdU阳性核占总细胞数（至少计数1000个细胞）的百分比。[2]
活性氧（ROS）检测： 处理后，收集细胞，在37°C黑暗条件下与荧光探针二氢罗丹明（DHR, 1 µg/ml）孵育30分钟。DHR被ROS氧化成荧光罗丹明123（R123）。使用流式细胞仪测量至少20,000个细胞中R123的平均荧光强度。为确定ROS来源，在DHR染色前，将细胞与各种氧化酶抑制剂（DPI、夹竹桃麻素、鱼藤酮、别嘌呤醇、吲哚美辛、酮康唑）预孵育。[2]
谷胱甘肽（GSH）检测： 将细胞与非荧光探针单氯双甲胺（mBCI, 40 µM）在37°C黑暗条件下孵育30分钟。mBCI在谷胱甘肽S-转移酶催化的反应中与GSH形成稳定的荧光加合物。使用荧光酶标仪测量GSH-双甲胺加合物的荧光强度。[2]
Western Blot分析： 制备细胞裂解物并通过Western blotting分析，以检测p53、Erk、p38和JNK的磷酸化（激活）状态，以及p21和p16蛋白的表达水平。β-肌动蛋白用作上样对照。[2]
抑制剂研究： 为评估通路参与情况，在 busulfan 暴露前30分钟用特异性抑制剂预处理细胞：α-PFT（p53抑制剂，20 µM）、PD98059（Erk抑制剂，50 µM）、SB203580（p38抑制剂，1 µM）或SP600125（JNK抑制剂，20 µM），并在 busulfan 暴露期间持续存在，这些抑制剂在培养基中（每3天更换一次）一直维持到分析衰老标志物。[2]

8-12周龄（30-40克）的ICR雄性小鼠
40毫克/千克（溶于芝麻油）
腹腔注射；单次给药

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在NOD/SCID小鼠中进行人造血干细胞（HSC）异种移植需要对受体进行预处理，传统方法是亚致死剂量照射。已有报道称使用免疫抑制剂和烷化剂进行预处理，但尚未与标准照射方案进行严格的对比测试。本文报道，单次注射布苏凡（一种注射剂型）Busilvex（35毫克/千克）治疗小鼠，其移植效果与3.5 Gy照射相当。为降低布苏凡的毒性，小鼠接受了两次25毫克/千克的Busilvex治疗，结果显示嵌合率增加。经布苏凡预处理和照射后，通过极限稀释分析评估，造血干细胞（HSC）检测的灵敏度相当。[4]

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同基因造血细胞移植（HCT）模型：9日龄C57BL/6小鼠（Ly-5.2免疫表型）接受单次腹腔注射布苏凡，剂量范围为10 mg/kg至100 mg/kg。药物溶解于1.0 g/dL羧甲基纤维素中，注射体积为每克小鼠体重0.03 mL。对照组接受全身照射（TBI，铯-137源900 rad）。[5]
布苏凡给药或TBI 24小时后，受体小鼠接受HCT。他们接受了来自同基因供体小鼠（C57BL/6 Ly-5.1）的骨髓和脾细胞的腹腔移植。[5]
分析：在移植后不同时间点（例如，30、60、90、120、180天）评估供体来源细胞对淋巴组织的重建动力学和程度。使用针对供体Ly-5.1等位基因的单克隆抗体，通过流式细胞术分析受体小鼠外周血、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞，以量化供体细胞的百分比。[5]

吸收、分布和排泄
白消安可完全经胃肠道吸收。白消安是一种小分子、高亲脂性药物，可穿过血脑屏障。成人患者单次静脉推注2 mg白消安的绝对生物利用度为80% ± 20%。儿童（1.5-6岁）的绝对生物利用度为68% ± 31%。单次口服给药后，曲线下面积（AUC）为130 ng•hr/mL。口服给药后，血浆峰浓度为30 ng/mL（剂量标准化至2 mg后）。剂量标准化至4 mg后，达到血浆峰浓度需要0.9小时。
在人体服用¹⁴C标记的白消安后，约30%的放射性物质在48小时内经尿液排出；粪便中回收的药物量微乎其微。24小时内，仅有不到2%的给药剂量以原形经尿液排出。白消安的清除与肾功能无关。
2.52 ml/min/kg [每六小时输注0.8 mg/kg，四天内共输注16次]
白消安在儿童和成人中的药代动力学分布不同。儿童的平均生物利用度低于成人；口服白消安的生物利用度个体差异较大，尤其是在儿童中。一项对接受静脉注射白消安（根据实际体重给予0.8或1 mg/kg）的儿童进行的药代动力学研究报告称，估计分布容积为0.64 L/kg（患者间变异性为11%）。
白消安是一种小分子且高度亲脂性的药物，易于穿过血脑屏障。脑脊液 (CSF) 中的白消安浓度与同期血浆白消安浓度大致相等。目前尚不清楚该药物是否会分布到乳汁中。
对于连续数日单次口服 2、4 或 6 mg 白消安的成人患者，该药物的血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积 (AUC) 均呈线性动力学特征；观察到平均血浆峰浓度（以 2 mg 剂量标准化）约为 30 ng/mL。在一项纳入 12 名单次口服 4-8 mg 白消安患者的研究中，报告的平均血浆峰浓度（以 4 mg 剂量标准化）约为 68 ng/mL；达峰时间约为 0.9 小时。
口服白消安后，该药物可迅速且完全地从胃肠道吸收。食物对白消安生物利用度的影响尚不清楚。
如需更多关于白消安（共11项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
白消安在肝脏中广泛代谢。白消安主要通过与谷胱甘肽结合代谢，该过程既可自发进行，也可由谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化。GSTA1是促进白消安代谢的主要GST同工酶。其他参与代谢的GST同工酶包括GSTM1和GSTP1。已鉴定出至少12种代谢物，其中包括四氢噻吩、四氢噻吩-12-氧化物、环丁砜和3-羟基环丁砜。这些代谢物不具有细胞毒活性。
在大鼠、兔和小鼠腹腔注射2:3-(14)C-Myleran后，发现60%的尿放射性物质以3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物（一种砜）的形式存在。提示Myleran在体内与半胱氨酸或半胱氨酸残基反应生成环状锍离子，该离子随后裂解生成四氢噻吩，氧化生成1,1-二氧化物，并经生物羟基化生成3-羟基化合物。
在大鼠和小鼠中，腹腔注射单剂量Myleran-(35)S（10 mg/kg体重，溶于花生油）后，50-60%的药物在24至48小时内排出体外，主要以甲磺酸的形式排出；尿液中含有少量未代谢的Myleran和两种未鉴定的成分。在兔尿中，甲磺酸是唯一发现的代谢物。
已使用¹⁴C和³⁵S标记的物质在大鼠和人体内研究了白消安的代谢途径。在人体内，与大鼠一样，³⁵S标记的白消安中的放射性几乎全部以³⁵S-甲磺酸的形式从尿液中排出。研究表明，大鼠体内甲磺酸的形成并非由于白消安简单地水解为1,4-丁二醇，因为只有约4%的2,3-¹⁴C-白消安以二氧化碳的形式排出，而2,3-¹⁴C-1,4-丁二醇几乎完全转化为二氧化碳。在小鼠体内，白消安的主要反应是巯基（特别是半胱氨酸和含半胱氨酸的化合物）的烷基化，生成环状锍化合物，该化合物是分子4碳部分的主要尿代谢产物3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物的前体。这种作用被称为白消安的“脱硫”作用，它可能改变某些含硫氨基酸、多肽和蛋白质的功能；但这种作用是否对白消安的细胞毒性有重要贡献尚不清楚。
腹腔注射(14)C标记的白消安（15 mg/kg）给5只雄性Sprague-Dawley大鼠。72小时后，尿液中(14)C的回收率约为总剂量的70%，而粪便排泄量在1.5-2%范围内。采用高效液相色谱法（HPLC）结合放射性检测法分析了白消安尿液代谢产物的模式。至少分离出了八个放射性组分。通过气相色谱-质谱联用（GC/MS）和核磁共振波谱（NMR）鉴定了三种主要代谢物峰：3-羟基环丁砜（占尿液总放射性的39%）、四氢噻吩-1-氧化物（20%）和环丁砜（13%）。此外，还鉴定出了白消安（6%）和四氢呋喃（2%）。推测存在一种锍离子-谷胱甘肽结合物作为另一种代谢物，但由于其极不稳定而未能分离。然而，观察到了另一种化合物。该代谢物与白消安与N-乙酰-L-半胱氨酸反应生成的锍离子共洗脱，水解后生成四氢噻吩。最后，在体外对白消安及其三种主要代谢物进行了中国V79仓鼠细胞的细胞毒性试验。仅白消安可诱导细胞毒性，这表明体内细胞毒性是由母体化合物介导的，正如预期的那样。
白消安在肝脏中广泛代谢。白消安主要通过与谷胱甘肽结合代谢，该过程既可自发进行，也可由谷胱甘肽S-转移酶 (GST) 催化。GSTA1 是促进白消安代谢的主要 GST 同工酶。其他参与代谢的 GST 同工酶包括 GSTM1 和 GSTP1。已鉴定出至少 12 种代谢物，其中包括四氢噻吩、四氢噻吩-12-氧化物、环丁砜和 3-羟基环丁砜。这些代谢物不具有细胞毒活性。
消除途径：给人体服用 14C 标记的白消安后，约 30% 的放射性物质在 48 小时内经尿液排出；粪便中回收的量微乎其微。给药剂量中，不到2%的药物在24小时内以原形经尿液排出。白消安的消除与肾功能无关。
半衰期：2.6小时

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生物半衰期
2.6小时
6个月至17岁儿童的终末半衰期为2.26至2.52小时。
成人口服白消安的消除半衰期约为2.6小时。
静脉给药后，白消安的平均半衰期为2.83至3.90小时……。口服白消安的平均半衰期为3.87小时。

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白消安的主要代谢途径是通过谷胱甘肽S-转移酶催化其与谷胱甘肽（GSH）结合。 [2]
白消安可抑制硫氧还蛋白还原酶，该酶参与细胞氧化还原调节。[2]

毒性概述
白消安是一种烷化剂，其分子结构包含两个不稳定的甲磺酸基团，分别连接在一条四碳烷基链的两端。白消安水解后，甲磺酸基团释放，产生碳正离子。这些碳正离子烷基化DNA，干扰DNA复制和RNA转录，最终导致核酸功能紊乱。具体而言，其烷基化作用机制会产生鸟嘌呤-腺嘌呤链内交联。这是通过SN2反应实现的，其中亲核性较强的鸟嘌呤N7原子攻击与甲磺酸离去基团相邻的碳原子。这种损伤无法被细胞机制修复，因此细胞会发生凋亡。

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相互作用
与未接受伊曲康唑治疗的患者相比，接受伊曲康唑治疗的患者体内白消安清除率降低了高达25%。伊曲康唑联合用药可能导致部分患者白消安暴露量升高，进而出现中毒的血浆浓度。氟康唑对白消安的清除率无影响。苯妥英钠预处理后，接受环磷酰胺和白消安联合治疗的患者，其环磷酰胺和白消安的清除率均增加，这可能导致环磷酰胺和白消安的血药浓度降低。然而，即使单独使用环磷酰胺，白消安的清除率也可能降低，这可能是由于二者竞争谷胱甘肽所致。
白消安引起的肺毒性可能与其他细胞毒性药物的作用叠加。
在一项研究中，约330例接受白消安和硫鸟嘌呤联合治疗慢性粒细胞白血病的患者中，有12例出现门静脉高压和食管静脉曲张，并伴有肝功能异常。对其中4例患者进行了后续肝脏活检，所有活检结果均显示结节性再生性增生。食管静脉曲张出现前，联合治疗持续时间为6至45个月。根据目前的数据分析，在单独使用白消安的治疗组中未出现肝毒性病例。长期连续使用硫鸟嘌呤和白消安治疗应谨慎。
白消安与其他骨髓抑制药物合用时可能产生叠加的骨髓抑制作用。
有关白消安的更多相互作用（完整）数据（共8项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠静脉注射LD50：14-25 mg/kg
小鼠口服LD50：120 mg/kg

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白消安的治疗用途与多种正常组织损伤（副作用）相关，包括骨髓抑制、慢性肺纤维化、肝静脉闭塞病（VOD）和出血性膀胱炎。 [2]
在细胞水平上，导致其毒性的关键机制是诱导正常细胞（如WI38成纤维细胞）发生氧化应激和随后的细胞衰老。这涉及细胞内GSH的快速消耗和ROS的持续产生，主要通过NADPH氧化酶的激活来实现。[2]

[1]. Cancer Res . 2003 Sep 1;63(17):5414-9.

[2]. Free Radic Biol Med . 2007 Jun 15;42(12):1858-65.

[3]. FEBS Lett . 2004 Sep 24;575(1-3):41-51.

[4]. Haematologica . 2006 Oct;91(10):1384.

[5]. Blood . 1991 Dec 15;78(12):3312-6.

[6]. Eur J Clin Pharmacol . 2012 Jun;68(6):923-35.

治疗用途
白消安与环磷酰胺联合用于慢性粒细胞白血病 (CML) 患者异基因造血干细胞移植前的预处理方案，并被美国食品药品监督管理局 (FDA) 认定为治疗该疾病的孤儿药。
/VET/ 抗肿瘤药物，用于小动物急性粒细胞白血病的辅助治疗。
白消安是一种烷化剂，具有骨髓清除作用，可抑制非分裂性骨髓细胞，并可能抑制非分裂性恶性细胞。
其在血液系统恶性肿瘤的治疗中应用已十分广泛，尤其适用于慢性粒细胞白血病和其他骨髓增生性疾病患者。
对于儿童患者，在进行常规造血干细胞移植前，可使用布西维克斯（Busilvex）联合环磷酰胺（BuCy4）或美法仑（BuMel）作为预处理方案。

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药物警告
美利达（Myleran）是一种强效药物。除非已充分确诊慢性粒细胞白血病，且主治医师具备评估化疗反应的专业知识，否则不应使用。美利达可诱发严重的骨髓增生低下。一旦出现任何异常的骨髓功能抑制迹象（表现为血细胞计数异常下降），应立即减少剂量或停止用药。如果骨髓状态不确定，应进行骨髓检查。接受白消安治疗的患者（通常与环磷酰胺或其他抗肿瘤药物联合使用，作为骨髓移植前骨髓清除治疗的一部分）曾发生危及生命的肝静脉闭塞症。生产商声明尚未证实白消安与肝静脉闭塞症之间存在明确的因果关系。在同种异体移植临床试验中，接受静脉注射白消安的患者中，8%（5/61）的患者通过临床检查和实验室检查确诊为肝静脉闭塞症，其中40%（2/5）的病例死亡。整个研究人群中肝静脉闭塞症的总死亡率为3%。回顾性分析发现，5例确诊为肝静脉闭塞症的患者中有3例符合琼斯氏诊断标准。在随机对照研究中，接受高剂量口服白消安作为骨髓移植前预处理方案一部分的患者中，肝静脉闭塞病的发生率为7.7%～12%。
接受高剂量口服白消安作为异基因骨髓移植前预处理方案一部分的患者中，也曾报道过间质性肺炎和肺纤维化，这些疾病虽然罕见，但往往致命。一名接受静脉注射白消安的患者经肺活检确诊为非特异性间质性纤维化，随后死于呼吸衰竭。
在接受口服白消安的患者中，全血细胞减少症通常发生在未能充分监测血液学状态，以及未能及时因白细胞或血小板计数大幅或快速下降而停药的情况下。尽管个体对药物反应的差异似乎并非主要影响因素，但部分患者可能对白消安特别敏感，并出现突发性中性粒细胞减少症或血小板减少症。白消安引起的血细胞减少症持续时间可能比其他烷化剂引起的更长；虽然恢复可能需要1个月至2年，但其毒性具有潜在的可逆性，在任何严重血细胞减少症期间都应积极支持患者。部分患者会出现骨髓纤维化或慢性再生障碍性贫血，这可能是由于白消安毒性所致。接受口服白消安治疗的患者中，罕见报道出现再生障碍性贫血，有时为不可逆性。再生障碍性贫血通常发生在服用大剂量药物或长期服用常规剂量之后。
有关白消安（共 42 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
白消安是一种烷化剂类抗肿瘤药物，用于治疗多种癌症。烷化剂之所以得名，是因为它们能够在细胞内的特定条件下将烷基添加到许多电负性基团上。它们通过交联 DNA 双螺旋链中的鸟嘌呤碱基来阻止肿瘤生长——直接攻击 DNA。这使得 DNA 链无法解旋和分离。由于 DNA 复制需要解旋和分离，因此细胞无法分裂。此外，这些药物还会将甲基或其他烷基添加到不应存在的分子上，从而导致 DNA 错配。烷化剂不具有细胞周期特异性，其作用机制有三种，但最终结果相同——破坏DNA功能并导致细胞死亡。谷胱甘肽S-转移酶MGST2的过表达被认为可赋予细胞对白消安的耐药性。然而，MGST2在白消安代谢中的作用尚不清楚。

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白消安是一种常用的烷化剂，用于治疗慢性粒细胞白血病以及骨髓移植前的清髓治疗。[2]
与某些DNA损伤剂不同，白消安可通过一种不依赖于p53的机制诱导正常细胞衰老，该机制依赖于Erk-p38 MAPK通路，而该通路的上游激活则依赖于活性氧（ROS）。 [2]
该研究表明，抗氧化疗法（例如，使用N-乙酰半胱氨酸）或特异性抑制Erk-p38 MAPK通路可能是通过预防衰老来改善白消安诱导的正常组织损伤的潜在策略。[2]

C6H14O6S2

246.3018

246.023

C, 29.26; H, 5.73; O, 38.98; S, 26.04

55-98-1

55-98-1 (Busulfan); 299-75-2 (Treosulfan); 52-24-4 (Thiotepa; Girostan; AI3-24916; NSC-6396)

2478

White to khaki solid powder

1.4±0.1 g/cm3

464.0±28.0 °C at 760 mmHg

114-117 °C(lit.)

234.4±24.0 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.471

-0.52

103.5

0

6

7

14

294

0

S(C([H])([H])[H])(=O)(=O)OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OS(C([H])([H])[H])(=O)=O

COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C6H14O6S2/c1-13(7,8)11-5-3-4-6-12-14(2,9)10/h3-6H2,1-2H3

4-methylsulfonyloxybutyl methanesulfonate

Busulfex; Mitosan; Myleran; Mielucin; Misulban; Misulfan; BU; BUS; Myleran; Busulphan; Leucosulfan; Sulphabutin; Busulfex; Myelosan; CB2041; GT41; WR19508

2905591000

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 63~125 mg/mL (255.8~507.5 mM)
Methanol: ~1 mg/mL (~4.1 mM)
H2O: ~1 mg/mL (~4.1 mM)

配方 1 中的溶解度: 6.25 mg/mL (25.38 mM) in 15% Cremophor EL + 85% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 5 中的溶解度: 5%DMSO+ 40%PEG300+ 5%Tween 80+ 50%ddH2O: 3.15mg/ml (12.79mM)

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配方 6 中的溶解度: 3.12 mg/mL (12.67 mM) in Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。