| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Dopamine D2-like receptor (Ki = 0.7 nM for D2 receptor) [1]
Dopamine D3 receptor (Ki = 1.5 nM) [1] 5-HT2B receptor (Ki = 1.2 nM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
卡麦角林是一种强效的麻醉实验药物，作用于D2、D3和5-HT2B受体。卡麦角林以剂量依赖的方式抑制H2O2诱导的神经元细胞死亡。本研究探讨了10 μM卡麦角林的神经保护作用。结果表明，卡麦角林能显著抑制H2O2诱导的神经元死亡（通过MAP2标记法检测）。卡麦角林抑制H2O2暴露后的细胞内死亡，这可通过检测细胞核内浓缩现象得到证实[1]。用卡麦角林（10 μM，24小时）预处理可显著保护培养的大鼠皮层神经元免受过氧化氢（H2O2，50 μM）诱导的细胞死亡，这通过MTT法、MAP2染色和钙黄绿素-AM法检测得到证实。这种保护作用呈剂量依赖性（0.01-50 µM）和时间依赖性，预孵育24小时后保护作用最强。[1]
卡麦角林对H₂O₂诱导的细胞死亡的神经保护作用可被多巴胺D₂样受体拮抗剂螺哌隆（10 µM）消除，表明其作用机制为受体介导。[1] 卡麦角林（10 µM，预处理24小时）显著抑制了H₂O₂（50 µM）诱导的皮层神经元中ERK1/2和p38 MAPK信号通路的激活（磷酸化）。[1] 卡麦角林（10 µM，24小时）显著降低了H₂O₂（50 µM，20分钟）暴露引起的细胞外谷氨酸水平升高。 [1] 用卡麦角林（10 µM，24 小时）处理培养的皮层神经元可增加谷氨酸转运蛋白 EAAC1 和 GLT-1 的总蛋白表达水平。[1] 用卡麦角林（10 µM，24 小时）处理培养的皮层神经元可增加谷氨酸转运蛋白 EAAC1 和 GLT-1 的总蛋白表达水平。[1] 用卡麦角林（10 µM，3 或 24 小时）处理培养的皮层神经元可增加脑源性神经营养因子 (BDNF) 的 mRNA 水平。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
注射卡麦角林的女性治疗组快速眼动睡眠（REM睡眠）时间减少了67.3%（F(1, 11) = 12.892，P = 0.004），其中REM睡眠减少最显著的发生在睡眠阶段。暗期REM睡眠量最大时长减少82.3%（F(1, 11) = 3.667，P = 0.082）。两次注射后，卡麦角林使对照组的基线催乳素（PRL）水平从5.8±1.3 ng/mL降低至0.08 ng/mL（降低98.5%；F(1, 6) = 13.192，P = 0.011），降低幅度达98.5%。经过七天的恢复期后，催乳素（PRL）水平恢复至基线值（5.0±0.60 ng/mL；F (1, 6) =0.715，P=0.43）[2]。
该研究主要为体外研究；然而，它引用了先前的体内研究：腹腔注射卡麦角林（cabergoline）7天可预防由脑室内注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的雄性ICR小鼠黑质纹状体区域多巴胺能神经元的死亡。[1] |
| 细胞实验 |
原代皮层神经元培养和药物处理：从出生后1-2天的Wistar大鼠中分离皮层神经元。将细胞以5×10⁵个细胞/cm²的密度接种于聚乙烯亚胺包被的培养板上，并在培养基（DMEM/Ham's F-12，含5%胎牛血清、5%人血清、青霉素和链霉素）中培养。为抑制胶质细胞增殖，在体外培养第1天（DIV1）加入阿糖胞苷（AraC，2 µM）。在DIV 6-7，用卡麦角林（通常为10 µM）预处理细胞24小时。预处理后，加入过氧化氢（H₂O₂，通常为50 µM）诱导氧化应激。在给予卡麦角林或H₂O₂前20分钟，分别加入螺哌隆（10 µM，D₂受体拮抗剂）、U0126（10 µM，ERK抑制剂）、SB203580（10 µM，p38抑制剂）、AP5（10 µM，NMDA受体阻滞剂）和硝苯地平（10 µM，L型Ca²⁺通道阻滞剂）等抑制剂。[1]
细胞活力检测：采用多种方法评估细胞存活率。MTT检测中，处理后，将培养基更换为含有MTT溶液（2.5 mg/ml）的新鲜培养基。孵育后，加入裂解缓冲液（异丙醇），并在570 nm处测定吸光度。Calcein-AM检测中，用PBS洗涤细胞，并与Calcein-AM溶液孵育。然后测定荧光强度（485/535 nm）。免疫染色中，细胞用4%多聚甲醛固定，封闭后与抗MAP2抗体孵育，随后与Alexa Fluor 488二抗孵育。使用Hoechst 33342染色评估核浓缩情况。[1] 蛋白质印迹：细胞用SDS裂解缓冲液裂解。等量的蛋白质经SDS-PAGE电泳分离后转移至PVDF膜。膜用脱脂牛奶封闭，4℃下与一抗孵育过夜，随后与HRP标记的二抗孵育。使用化学发光试剂显色。分析了D₂受体、突触蛋白I、磷酸化和总ERK1/2、JNK1/2、p38、NMDA受体亚基（NR2A、NR2B）、AMPA受体亚基（GluR1、GluR2/3）以及谷氨酸转运蛋白（EAAC1、GLT-1）的蛋白水平。[1] 细胞表面标记：为测定细胞表面蛋白水平，将活皮层细胞与Sulfo-NHS-LC-Biotin在4°C下孵育。用甘氨酸淬灭后，用RIPA缓冲液裂解细胞。使用NeutrAvidin偶联的琼脂糖珠沉淀生物素标记的蛋白。然后洗脱沉淀的蛋白，并通过SDS-PAGE和Western blotting分析NR2A、NR2B、GluR1和GluR2/3的表面表达。 [1] 谷氨酸释放测定：采用高效液相色谱法（HPLC）测定细胞外谷氨酸水平。细胞用KRH缓冲液洗涤后，在KRH缓冲液中孵育20分钟以收集基线样品。随后，将细胞暴露于含有H₂O₂（50 µM）的KRH缓冲液中20分钟，以测定刺激后的谷氨酸释放。收集的缓冲液用HPLC进行分析。[1] 实时荧光定量PCR：提取总RNA，并使用SuperScript VILO试剂盒将其反转录为cDNA。使用TaqMan基因表达分析试剂盒，以BDNF和GAPDH（作为内参）的特异性引物在ABI Prism 7000系统上进行实时荧光定量PCR。[1] |
| 动物实验 |
该研究引用了一项先前的体内实验方案：雄性ICR小鼠接受脑室内（icv）注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）以诱导神经元损伤。随后，每天腹腔注射（ip）卡麦角林，持续7天。此后，评估黑质纹状体区域多巴胺能神经元的存活情况。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
观察到首过效应，但绝对生物利用度尚不明确。在五名健康志愿者中，20天内分别约有22%和60%的剂量经尿液和粪便排出。不到4%的剂量以原形经尿液排出。肾清除率 = 0.008 L/min；非肾清除率 = 3.2 L/min。代谢/代谢物：肝脏代谢。卡麦角林主要通过尿素部分酰基脲键的水解进行广泛代谢。细胞色素P-450介导的代谢似乎很少。尿液中鉴定出的主要代谢物是6-烯丙基-8β-羧基-麦角林（占剂量的4-6%）。尿液中还检测到其他三种代谢物（占剂量的不到3%）。肝脏代谢：卡麦角林主要通过尿素部分酰基脲键的水解进行广泛代谢。细胞色素P-450介导的代谢似乎可以忽略不计。尿液中检测到的主要代谢物是6-烯丙基-8β-羧基麦角林（占给药剂量的4-6%）。尿液中还检测到其他三种代谢物（占给药剂量的3%以下）。 排泄途径：五名健康志愿者口服放射性标记的卡麦角林后，20天内分别约有22%和60%的剂量经尿液和粪便排出。不到4%的剂量以原形经尿液排出。 半衰期：根据12名健康受试者的尿液数据，估计消除半衰期为63至69小时。 生物半衰期根据12名健康受试者的尿液数据，估计其消除半衰期为63至69小时。 卡麦角林的消除半衰期较长，为63至109小时，与其他D₂样受体激动剂相比更长。这一特性使其在单次给药后即可产生持久的临床疗效。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
麦角林生物碱已被证实对 5-HT1 和 5-HT2 血清素受体、D1 和 D2 多巴胺受体以及 α-肾上腺素能受体具有显著的亲和力。这可导致多种效应，包括血管收缩、癫痫发作和幻觉。(A2914, A2915, A2916, L1935) 多巴胺 D2 受体是一种与 Gi 蛋白相关的 7 次跨膜 G 蛋白偶联受体。在泌乳细胞中，多巴胺 D2 受体的激活会导致腺苷酸环化酶的抑制，从而降低细胞内 cAMP 浓度并阻断 IP3 依赖性 Ca2+ 从细胞内储存的释放。细胞内钙水平的降低也可能是通过抑制钙离子流入电压门控钙通道而非通过腺苷酸环化酶来实现的。此外，受体激活可阻断p42/p44 MAPK的磷酸化，并降低MAPK/ERK激酶的磷酸化水平。MAPK抑制似乎是通过c-Raf和β-Raf依赖的MAPK/ERK激酶抑制介导的。多巴胺刺激垂体释放生长激素是通过减少细胞内钙离子流入电压门控钙通道，而不是抑制腺苷酸环化酶来实现的。刺激黑质-纹状体通路中的多巴胺D2受体可改善运动障碍患者的肌肉协调性。卡麦角林是一种长效多巴胺受体激动剂，对D2受体具有高亲和力。受体结合研究表明，卡麦角林对多巴胺D1、α1和α2肾上腺素能受体以及5-HT1和5-HT2血清素受体的亲和力较低。 在所引用的细胞活力检测（MTT、钙黄绿素-AM、MAP2染色）中，单独应用卡麦角林（10 µM或50 µM，持续36小时）对培养的皮层神经元的活力没有影响，表明在这些实验条件下它不具有毒性。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
卡麦角林刺激中枢多巴胺能受体，从而产生多种药理作用。目前已鉴定出两大多巴胺能受体亚家族的五种多巴胺受体。多巴胺D1受体亚家族包括D1和D5亚受体，它们与运动障碍相关。多巴胺D2受体亚家族包括D2、D3和D4亚受体，它们与运动障碍症状的改善相关。因此，D2亚家族受体（主要是D2和D3受体亚型）的特异性激动活性是多巴胺能抗帕金森病药物的主要靶点。人们认为，突触后D2受体的激活是多巴胺激动剂发挥抗帕金森病作用的主要原因，而突触前D2受体的激活则具有神经保护作用。这种半突触麦角林衍生物对多巴胺D2和D3受体均表现出强效激动剂活性。它还表现出以下活性：对5-羟色胺（5-HT）2B、5-HT2A、5-HT1D、多巴胺D4、5-HT1A、多巴胺D1、5-HT1B和5-HT2C受体（按结合亲和力降序排列）的激动剂活性，以及对α2B、α2A和α2C受体的拮抗剂活性。帕金森综合征发生于大脑黑质-纹状体通路中约80%的多巴胺能活性丧失时。由于纹状体参与调节和协调肌肉活动的强度（例如运动、平衡、行走），其活性丧失可导致肌张力障碍（急性肌肉收缩）、帕金森综合征（包括运动迟缓、震颤、僵硬和冷漠等症状）、静坐不能（躁动不安）、迟发性运动障碍（通常与长期多巴胺能活性丧失相关的非自主肌肉运动）以及神经阻滞剂恶性肿瘤（当黑质-纹状体中的多巴胺完全阻断时发生）。大脑边缘系统通路中过多的多巴胺能活性可导致幻觉和妄想；这些多巴胺激动剂的副作用在精神分裂症患者中很常见，因为他们大脑的这一区域过度活跃。多巴胺激动剂的致幻副作用也可能与 5-HT2A 受体激动作用有关。结节漏斗通路起源于下丘脑，终止于垂体。在该通路中，多巴胺抑制垂体前叶乳腺细胞分泌催乳素。结节漏斗通路中多巴胺能活性增强会抑制催乳素分泌。卡麦角林是一种麦角类多巴胺 D₂ 样受体激动剂。它对多巴胺 D2、D3 和 5-HT2B 受体具有高亲和力。由于其对 D2 受体的高亲和力，它对帕金森病 (PD) 的多巴胺替代疗法有益。它还用于治疗高催乳素血症、卵巢过度刺激综合征、库欣病和不宁腿综合征。 [1] 该研究表明，卡麦角林在氧化应激下对皮层神经元的神经保护机制涉及D2受体介导的通路，该通路通过抑制ERK1/2激活并减少细胞外谷氨酸积累来降低兴奋性毒性，这可能是通过上调谷氨酸转运蛋白（如EAAC1）实现的。这与其先前报道的在其他细胞类型中作为直接自由基清除剂的作用形成对比。[1] |
| 分子式 |
C26H37N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
451.615
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| 精确质量 |
451.294
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| CAS号 |
81409-90-7
|
| 相关CAS号 |
Cabergoline-d5;1426173-20-7;Cabergoline-d6;2738376-76-4
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| PubChem CID |
54746
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 熔点 |
102-104°C
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| 折射率 |
1.594
|
| LogP |
2.43
|
| tPSA |
71.68
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
713
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
C(N1C[C@H](C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)C[C@@H]2C3C=CC=C4C=3C(=CN4)C[C@@H]12)C=C
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| InChi Key |
KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
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| 化学名 |
(6aR,9R,10aR)-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(ethylcarbamoyl)-7-prop-2-enyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide
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| 别名 |
Cabergoline FCE-21336 CG-101
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~553.59 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2143 mL | 11.0713 mL | 22.1425 mL | |
| 5 mM | 0.4429 mL | 2.2143 mL | 4.4285 mL | |
| 10 mM | 0.2214 mL | 1.1071 mL | 2.2143 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Cabergoline for Lactation Inhibition After Early Second-Trimester Abortion or Pregnancy Loss
CTID: NCT06029673
Phase: Phase 2 Status: Enrolling by invitation
Date: 2024-02-22
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463611831
