| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HIVADA (IC50 = 2.5 nM); OAT3 (IC50 = 0.41 μM); OAT1 (IC50 = 0.81 μM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
capetreavir (GSK-1265744) 的 IC50 为 3.0 nM，可阻断 HIV-1 整合酶在体外催化的链转移反应。在PBMC中，针对NL432和HIV-1 Ba-L的抗病毒EC50分别为0.34 nM和0.22 nM。使用 CellTiter-Glo 发现 MT-4 细胞中的 EC50 为 0.57 nM，使用 MTT 为 1.3 nM，在假型自灭活病毒 (PHIV) 测试中为 0.5 nM [3]。
卡博替韦（CAB；GSK1265744）是一种强效的HIV整合酶抑制剂，目前正在临床开发中，作为口服导入片和长效注射剂，用于治疗和预防HIV感染。2.这项工作研究了CAB是否是外排转运蛋白的底物，CAB与药物代谢酶和转运蛋白相互作用以引起临床药物相互作用的可能性，以及CAB对CYP3A4探针底物咪达唑仑在人体内的药代动力学的影响。3.CAB是Pgp和BCRP的底物；然而，其高内在膜通透性限制了这些转运蛋白对其肠道吸收的影响。4.在临床相关浓度下，CAB不会抑制或诱导体外评估的任何CYP或UGT酶，也不会对咪达唑仑的临床药代动力学产生影响。5.CAB是OAT1（IC50 0.81µM）和OAT3（IC50 0.41µM）的抑制剂，但不抑制或仅弱抑制Pgp、BCRP、MRP2、MRP4、MATE1、MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2或BSEP。根据监管指南和定量推断，CAB引起临床显著药物相互作用的倾向较低，但与OAT1或OAT3底物联合给药除外。[2] GSK1265744的体外抗病毒特性和作用机制是通过整合酶测定、抗性传代实验和细胞测定建立的，这些细胞测定使用对其他类别的抗HIV-1药物和早期INSTI具有抗性的定点分子（SDM）HIV克隆。GSK1265744在相同的培养条件下以低或亚纳米效率抑制HIV复制，选择性指数至少为22000。推断为100%人血清的蛋白质调整半最大抑制浓度（PA-EC50）为102 nM。当病毒在GSK1265744存在下传代时，在长达112天的培养中没有观察到EC50相对于野生型变化超过10倍（FC）的高度抗性突变体。GSK1265744显示出对含有拉替拉韦（RAL）抗性Y143R、Q148K、N155H和G140S/Q148H特征变体的SDM克隆的活性（FC小于6.1），而这些突变体在RAL的EC50中具有较高的FC（11至>130）。当GSK1265744与代表性的抗HIV药物联合使用时，观察到相加或协同作用，没有观察到拮抗作用[3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，capetreavir 的半衰期长达 54 天 [1]。当猕猴（Macaques）感染 SIVmac251 时，它们会受到cabotegravir 的保护（静脉注射；单剂量或两次；25 或 50 mg/kg）[4]。
长效肠外（LAP）抗逆转录病毒药物在治疗和预防HIV-1感染方面引起了相当大的兴趣。一种新的LAP是cabotegravir （CAB），这是一种高效的整合酶抑制剂，半衰期长达54天，允许每隔一个月进行一次肠外给药。尽管有这种出色的表现，但大剂量给药、注射部位反应和低体液药物浓度会影响病毒感染者和易感人群的广泛使用。为了改善药物输送特性，我们创造了一种肉豆蔻酰化CAB前药（MCAB）。MCAB形成晶体，这些晶体被配制成大小和形状稳定的纳米颗粒（NMCAB），有助于单核细胞-巨噬细胞的进入、滞留和网状内皮系统的储存制剂。药物释放动力学与对HIV-1挑战的持续保护并行。BALB/cJ小鼠单次肌肉注射45mg/kg后，NMCAB的药代动力学特征是CAB-LAP记录的4倍。这些观察结果与恒河猴的重复测量结果相吻合。这些结果与人类成年淋巴细胞重构NOD/SCID/IL2Rγc-/-小鼠中病毒限制性的改善相结合，使我们得出结论，NMCAB可以改善当前CAB-LAP制剂的生物分布和病毒清除情况。[1] 目的：研究人员在基于每行为感染概率的模拟输血模型中评估了cabotegravir（CAB；GSK1265744或GSK744）长效（LA）作为暴露前预防（PrEP）对静脉注射SIV挑战的有效性。 设计：CAB LA是一种InSTI，配制为200 mg/mL可注射纳米颗粒悬浮液，是一种有效的暴露前预防（PrEP）剂，可防止猕猴直肠和阴道SHIV传播。 方法：三组恒河猴（n=8/组）在第2周肌肉注射CAB LA，静脉注射17 AID50 SIVmac251。第1组在第0周和第4周注射50mg/kg，以评估模拟性传播的猕猴研究中使用的CAB LA剂量的保护效果。第2组在第0周注射50mg/kg，以评估第二次注射CAB LA以防止静脉挑战的必要性。第3组在第0周注射25mg/kg，在第4周注射50mg/kg，以将攻击时的CAB血浆浓度与保护作用相关联。另外五只猕猴作为对照仍未得到治疗。 结果：CAB LA具有高度的保护作用，24只CAB LA治疗的猕猴中有21只仍然是病毒血症，保护率为88%。病毒攻击时的血浆CAB浓度似乎比第二次CAB LA注射维持治疗性血浆浓度更重要。 结论：这些结果支持CAB LA作为注射吸毒者PrEP的临床研究[4]。 |
| 酶活实验 |
体外链转移试验。[3]
如前所述，使用重组HIV in在链转移试验中测量了cabotegravir（GSK1265744）和其他INSTIs的抑制浓度。通过在37°C下将2μM纯化的重组整合酶与0.66μM生物素化供体DNA-4 mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠在25 mM吗啉丙磺酸钠（pH 7.2）、23 mM NaCl和10 mM MgCl2中孵育5分钟，形成整合酶和生物素化供体DNA链霉抗抗生物素素蛋白包封的闪烁邻近测定（SPA）珠的复合物。将这些珠粒旋转，并在37°C下与稀释的INSTIs预孵育60分钟。接下来，加入3H标记的靶DNA底物，使底物终浓度为7 nM，并将链转移反应混合物在37°C下孵育25至45分钟，这使得供体DNA向放射性标记靶DNA的链转移呈线性增加。使用Wallac MicroBeta闪烁板阅读器读取信号。 PHIV检测。[3] 使用自灭活PHIV慢病毒载体在单轮试验中测量化合物的抗病毒活性。CIP4细胞（2×104个细胞/孔）感染PHIV，足以在检测中产生约50000个相对光单位。将感染的细胞加入96孔、黑色、透明的底板中，加入不同浓度的cabotegravir (GSK1265744)，并孵育2天。使用Steady-Glo试剂 在光度计中测量萤光素酶活性。 人血清和血清蛋白的影响。[3] 在PHIV和MT-4检测系统中评估了人血清白蛋白（HSA）（20或40 mg/ml）、α1-酸性糖蛋白（AAG）（2 mg/ml）和人血清（HS）（使用高达30%或50%，外推至100%）对cabotegravir（GSK1265744）抗病毒活性的影响。为了评估蛋白质结合的影响，如前所述，在MT-4细胞中的HIV复制试验中添加不同浓度的人血清来测试抗病毒活性。通过将PBMC中的EC50乘以倍数偏移值来估算蛋白质调整的半最大有效浓度（PA-EC50）。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[3]
细胞类型： MT-4 细胞 测试浓度： 0-32 nM 孵育时间： 4 或 5 天 实验结果： 表现出抗病毒活性，EC50 为 1.3 nM。 评估抗逆转录病毒活性的细胞模型[1] 利用单核细胞衍生巨噬细胞（MDM）。如前所述，获得人外周血单核细胞并进行培养。简而言之，单核细胞是通过HIV-1/2和乙型肝炎血清阴性供体血细胞的白细胞分离获得的，然后通过逆流离心淘析纯化。洗脱的单核细胞在添加了10%热灭活混合人血清、10µg/mL环丙沙星、50µg/mL庆大霉素和1000 U/mL重组巨噬细胞集落刺激因子的DMEM中作为贴壁细胞培养。细胞在5%CO2培养箱中保持在37°C。7天后，分化的巨噬细胞用不同浓度（0.06-1000nM）的天然cabotegravir (GSK1265744)/CAB或MCAB处理30分钟，然后以0.1个感染性病毒颗粒/细胞的多重感染率（MOI）进行HIV-1ADA攻击。攻击后4小时，用无菌磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞三次，然后用感染前使用的相同浓度的每种化合物孵育。细胞用含有相同药物浓度的DMEM培养基再培养7天，每隔一天更换一半培养基。如前所述，在挑战HIV逆转录酶（RT）活性测定7天后收集上清液。为了测定纳米制剂的抗逆转录病毒活性，MDM用含有100µM药物的NMCAB、CAB LAP或NCAB处理8小时，然后用3次PBS洗涤以去除任何细胞外药物。在预定的时间点（第0、2、5、10和15天），用MOI为0.1的HIV-1ADA攻击MDM 4小时。病毒攻击后7天，分析培养基的RT活性，同时用4%PFA固定粘附的MDM，并通过免疫细胞化学评估HIV-1p24蛋白表达。 细胞毒性试验。[3] 在增殖的人白血病和淋巴瘤细胞系（IM-9、U-937、MT-4和Molt-4）以及刺激和未刺激的人外周血单个核细胞中，用cabotegravir（GSK1265744）进行了体外生长抑制（细胞毒性）研究。作为细胞生长的替代指标，使用CellTiter-Glo萤光素酶试剂定量ATP水平。 细胞力学研究。[3] 为了确定cabotegravir（GSK1265744）是否通过整合酶抑制机制在细胞检测中抑制HIV复制，在INSTI或非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）存在的情况下，使用定量PCR方法在单轮感染检测中测量了MT-4细胞中HIV NL432 DNA物种合成的影响，如前所述，并进行了细微修改。简而言之，用NL432质粒转染293T细胞以产生感染性病毒，上清液通过0.45-μm孔径的过滤器过滤，并用DNase I处理。用稀释的化合物将MT-4细胞感染HIV-1 NL432病毒1小时，并在孵育6或18小时后收集。所有细胞均与0.5μM浓度的蛋白酶抑制剂（PI）利托那韦一起孵育，以将HIV复制限制在一个周期内。孵育6小时后，对样本进行总DNA PCR检测晚期RT产物。用巢式Alu PCR检测整合的前病毒，用两个LTR PCR检测两个LTR环，在孵育18小时时取样。使用ABI Prism 7900HT-3序列检测系统分析反应。 cabotegravir（GSK1265744）的交叉电阻分析。[3] cabotegravir（GSK1265744）针对in、RT和蛋白酶（PR）编码区突变的分子克隆进行了评估。INSTI-、核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）和NNRTI抗性突变体通过基于HeLa-CD4细胞的报告分析进行分析，而PI抗性突变体通过MT-4细胞的感染性进行分析，如前所述监测RT活性。HIV-1野生型感染性分子克隆pNL432用于定点突变，以产生含有突变的HIV克隆。构建了50个INSTI抗性突变体。将RT编码区内具有K101E、K103N、E138K、Y181C、M184I、M184V、Y188L、K101E/M184I，E138K/M184I D67/K70R/T215Y和R4（V75I/F77L/F116Y/Q151M）置换的分子克隆用作NRTI或NNRTI抗性病毒，并使用携带蛋白酶编码区M46I/I47V/I50V和L24I/M46I/L63P/A71V/G73S/V82T突变的PI抗性突变体。随后使用Lipofectamine 2000用质粒转染293T细胞以产生感染性病毒。转染后2至3天收获上清液，在-80°C下作为无细胞培养上清液储存，并用于每次测定。 MT-4细胞中的联合抗病毒活性测定。[3] 如前所述，确定了cabotegravir（GSK1265744）的体外组合活性关系。在有和没有批准的代表性抗HIV药物阿德福韦或利巴韦林的稀释液的情况下，以棋盘式稀释方式测试了多种浓度的cabotegravir（GSK1265744）。通过基于剂量加和性的计算分析了化合物的相互作用。将含有最高浓度化合物的孔与含有最高浓度两种化合物的孔进行比较，以表明组合效应是由于使用的药物而不是毒性。如前所述，使用MT-4系统格式进行了检测。分数抑制浓度（FIC）值在-0.1至-0.2范围内表示弱协同作用，接近-0.5的值表示强协同作用，0.1至0.2的正值表示弱拮抗作用。如前所述，使用线性回归检查了抗乙型肝炎病毒（HBV）和抗丙型肝炎病毒（HCV）药物阿德福韦和利巴韦林对cabotegravir（GSK1265744）EC50的影响（30）。由于HIV-1 IIIB MT-4系统是基于CXCR4的，因此使用HIV-1 Ba-L-感染的MAGI-CCR5细胞和Gal Screen试剂以棋盘稀释形式评估了CCR5抑制剂Maraviroc的化学发光终点。按照Prichard的描述，使用MacSynergy II程序对数据进行分析。在-50至50范围内的协同体积定义了相加性，<-50定义了拮抗性，>50定义了协同作用。 |
| 动物实验 |
在雌性豚尾猕猴模型中，每周两次经阴道接种猴/人免疫缺陷病毒，持续长达 11 周，注射 GSK744 可防止猕猴感染病毒，而安慰剂对照组在平均 4 次阴道 SHIV 攻击后感染，这提示 GSK744 可能是一种潜在的暴露前预防药物，可通过抑制 HIV 整合酶来预防感染。
\n\nNMCAB 在 BALB/cJ 小鼠中的药代动力学 (PK) 和生物分布 (BD) [1] \n雄性 BALB/cJ 小鼠肌内注射 NMCAB 或 CAB LAP 45 mg 卡博特韦 (GSK1265744)/CAB 等效剂量，然后每周通过颊部采血收集肝素化试管中的血液。将血浆以2000 × g离心5分钟收集，用于超高效液相色谱串联质谱法（UPLC-MS/MS）药物定量分析（参见补充方法）。在纳米制剂注射后第28天和第58天，处死每组5只小鼠，并收集包括肝脏、肺脏、脾脏和淋巴结在内的组织，用于UPLC-MS/MS药物定量分析（参见补充方法）。为了确定NMCAB的潜在药物储存库，在雄性BALB/cJ小鼠单次肌注NMCAB或CAB LAP（45 mg CAB当量/kg）后，评估了早期时间点的药代动力学（PK）。在预定的时间点（15 分钟、1、2、4 和 8 小时以及 1、3、7、10 和 14 天），采集 25 mL 全血，并测定 cabotegravir (GSK1265744)/CAB 和 MCAB 的水平。分别于第1、3、7和14天采集组织样本，采用UPLC-MS/MS法进行药物定量分析。\n \n\nNMCAB在恒河猴体内的药代动力学研究[1] \n两只雄性中国恒河猴（3岁；体重分别为4.0 kg和4.7 kg）分别用10 mg/kg氯胺酮麻醉，并肌内注射NMCAB，剂量分别为45 mg卡博特韦（GSK1265744）/CAB当量/kg，注射体积分别为2.1 mL和2.5 mL。给药前、给药后第4、7、11和18天以及之后每两周采集一次血液样本至EDTA钾抗凝管中。采集血浆用于CAB和MCAB的药物定量分析和代谢组学分析，同时采集外周血单核细胞（PBMC）进行全血细胞计数。 \n \n\n人源化成年淋巴细胞小鼠病毒限制研究[1] \n6-8周龄雄性NOD/SCID/IL2Rγc−/− (NSG)小鼠肌内注射NMCAB或卡博替拉韦(GSK1265744)/CAB LAP，剂量为45 mg CAB当量/kg。纳米制剂治疗11天后，通过腹腔注射25 × 10⁶个人外周血淋巴细胞(PBL)进行小鼠重建，这些细胞通过白细胞分离术和离心洗脱法获得。重建11天后，通过腹腔注射10⁴ 50%组织培养感染剂量(TCID50) HIV-1ADA进行病毒攻击。病毒攻击后10天处死小鼠。实验时间线如图7A所示。分别于第10天（外周血淋巴细胞重建前）、第21天（HIV-1感染前）和第32天（HIV-1感染后10天）采集外周血，用于流式细胞术分析人泛CD45、CD3、CD4和CD8免疫标志物。将血液样本以2000 × g离心5分钟收集血浆，用于UPLC-MS/MS法进行药物定量分析。使用Roche Amplicor和Taqman-48系统以及HIV-1试剂盒V 2.0，按照制造商说明书分析第32天血浆样本中的HIV-1 RNA。按照先前描述的方法，收集组织样本，用于通过UPLC/MS/MS测定CAB浓度，通过半嵌套实时PC定量病毒RNA和DNA，以及进行HIV-1p24抗原的免疫组织化学染色。\n \n卡博特韦(GSK1265744)/CAB LA预防SIV静脉传播的疗效[4] \n本研究评估了CAB LA预防SIV静脉传播的疗效。将三组印度恒河猴(Macaca mulatta) (n=8/组)肌肉注射卡博特韦(GSK1265744)/CAB LA，并在第2周静脉注射17 AID50 SIVmac251进行攻击。第1组在第0周和第4周注射50 mg/kg CAB LA，该给药方案与先前评估CAB LA预防效果的研究相同。为评估抗黏膜传播的疗效，第2组在第0周注射50 mg/kg CAB LA，以了解攻毒时CAB浓度的相对重要性，并排除第二次注射可能带来的益处——即预防攻毒后远处感染（如在雌性恒河猴高剂量攻毒实验中所观察到的）。第3组在第0周注射25 mg/kg CAB LA，并在第4周注射50 mg/kg CAB LA，以确定攻毒时CAB浓度的重要性，同时保持第二次注射，从而改变单一变量，即静脉攻毒时的药物峰值浓度。CAB LA是一种200 mg/mL的纳米混悬液，根据给药时测量的体重（5.4至11.3 kg）进行给药，剂量分四次注射，每侧股四头肌注射两次。另有五只恒河猴未接受任何治疗作为对照组。在最后一次给予卡博替拉韦长效制剂（CAB LA）后，每周监测全身感染情况，持续20周。监测方法为：采用实时RT-PCR检测血浆中SIV RNA，灵敏度为40拷贝/mL，具体方法如前所述。外周血单核细胞（PBMC）前病毒DNA扩增方法如前所述。血清学检测采用SIVmac251 gp120包被板。卡博替拉韦（GSK1265744）/CAB血浆浓度分析方法如前所述。整合酶序列分析方法如前所述。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服卡博特韦的达峰时间 (Tmax) 为 3 小时，血药浓度峰值 (Cmax) 为 8.0 µg/mL，AUC 为 145 µgh/mL。肌注缓释卡博特韦的达峰时间 (Tmax) 为 7 天，血药浓度峰值 (Cmax) 为 8.0 µg/mL，AUC 为 1591 µgh/mL。 口服放射性标记的卡博特韦，58.5% 从粪便中回收，26.8% 从尿液中回收。 目前尚无卡博特韦分布容积的数据。 目前尚无卡博特韦清除率的数据。犬的清除率为 0.34 mL/min/kg，食蟹猴的清除率为 0.32 mL/min/kg。 代谢/代谢物 卡博特韦经 O-葡萄糖醛酸化生成 M1 和 M2 代谢物，其中 67% 的葡萄糖醛酸化由 UGT1A1 完成，33% 由 UGT1A9 完成。 生物半衰期 口服卡博特韦的平均半衰期为 41 小时。肌注缓释卡博特韦的平均半衰期为 5.6-11.5 周。 背景：GSK1265744 是一种 HIV 整合酶链转移抑制剂，已被选入临床开发。目的：这项首次人体试验和IIa期研究评估了GSK1265744在健康受试者和HIV-1感染者中的抗病毒活性、药代动力学、安全性和耐受性。方法：这项双盲、安慰剂对照研究包括48名健康受试者的单次（A部分）和多次（B部分）口服剂量递增试验，以及11名HIV-1感染者的口服剂量（C部分）。在A部分，两组各9名受试者分别接受5 mg和25 mg或10 mg和50 mg的剂量。在B部分，三组各10名受试者分别每日一次接受5 mg、10 mg或25 mg的剂量，持续14天。在C部分和IIa期研究中，受试者每日一次接受5 mg或30 mg的剂量，持续10天。结果：在健康受试者和HIV-1感染者中均观察到药物暴露量与剂量呈正比增加。在健康受试者中，单次或重复给药后药代动力学变异性较低（变异系数分别为13%-34%和15%-23%）。平均血浆半衰期为31.5小时。在HIV-1感染者中，接受5 mg或30 mg GSK1265744单药治疗的患者，其血浆HIV-1 RNA水平较基线显著降低至第11天（与安慰剂组相比，P < .001）；平均降低值分别为2.2至2.3 log10拷贝/mL。研究药物总体耐受性良好，实验室检查值、生命体征或心电图均未出现具有临床意义的变化趋势。结论：GSK1265744在健康受试者和HIV-1感染者中均具有良好的耐受性。结果表明，每日一次5 mg或30 mg的剂量均超过了最低目标治疗浓度，并显著降低了血浆HIV-1 RNA病毒载量。 https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1310/hct1405-192?src=recsys |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在大型临床试验中，将HIV感染的抗逆转录病毒疗法改为卡博特韦和利匹韦林长效注射剂联合用药后，高达7%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，但仅有1%至2%的受试者ALT水平超过正常值上限（ULN）5倍。这些升高通常是短暂的、无症状的，很少需要调整剂量或停药。虽然早期研究报告了出现临床上明显的肝损伤伴黄疸，但在用于治疗HIV感染的卡博特韦和利匹韦林长效注射剂联合用药的大型预注册试验，以及用于预防HIV感染的卡博特韦长效注射剂的大型试验中，均未出现此类病例。研究发现，每4周或8周注射一次可提高患者依从性，并且对于许多需要长期抗逆转录病毒疗法的患者而言，注射疗法优于每日口服疗法。自卡博特韦获批用于维持治疗和预防HIV感染以来，尚未有临床上明显的肝毒性病例报告。 值得注意的是，在卡博特韦和利匹韦林作为HIV感染替代疗法的大型预注册试验中，报告了急性甲型、乙型和丙型肝炎病例作为不良事件，这些病例主要发生在改用肠外给药方案的患者中，而继续服用口服药物的对照组患者中则较少发生。造成这些差异的原因尚不清楚。重要的是，卡博特韦和利匹韦林均不具有抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，一种可能性是，停用对HBV有效的口服抗逆转录病毒药物（如替诺福韦、恩曲他滨和拉米夫定）后，可能发生乙型肝炎病毒的再激活。因此，开始接受卡博特韦和利匹韦林长效肠外给药方案的患者应接受乙型肝炎病毒标志物筛查，并应考虑停用抗乙肝病毒药物的潜在风险。此外，对于未产生甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒保护性抗体的HIV感染者，应提供甲型肝炎和乙型肝炎疫苗接种。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用卡博特韦的公开信息。通过抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可将母乳喂养传播风险降低至1%以下，但并非为零。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续低于检测限并选择母乳喂养的HIV感染者，应支持其这一决定。如果病毒载量未得到抑制，建议使用储存的巴氏消毒捐赠母乳或配方奶。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 卡博特韦与血浆中的蛋白质（通常是白蛋白）的结合率>99.8%。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
卡博特韦是一种HIV整合酶抑制剂，可降低病毒复制。由于口服片剂每日服用，肌注混悬液每月注射一次，因此其作用持续时间较长。应告知患者有关超敏反应、肝毒性和抑郁症的风险。 卡博特韦是一种单羧酸酰胺，由(3S,11aR)-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-羧酸的羧基与2,4-二氟苄胺的氨基缩合而成。它（以其钠盐形式）用于治疗HIV-1感染。它是一种HIV-1整合酶抑制剂。它是一种二氟苯、仲羧酰胺、单羧酸酰胺和有机杂三环化合物。它是卡博特韦(1-)的共轭酸。 卡博特韦是一种处方药，已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。它以两种不同的剂型和两个不同的商品名获批用于以下用途： 卡博特韦口服片（商品名：Vocabria） 用于短期治疗体重至少 77 磅（35 公斤）且符合医疗保健提供者确定的特定要求的 12 岁及以上成人和青少年的 HIV 感染。用于 HIV 治疗时，卡博特韦必须与 HIV 药物利匹韦林（商品名：Edurant）联合使用。 用于短期暴露前预防 (PrEP)，以降低体重至少 77 磅（35 公斤）、HIV 阴性且有 HIV 感染风险的成人和青少年的 HIV 感染风险。用于暴露前预防（PrEP）的口服卡博特韦应始终与安全性行为措施（例如使用安全套）联合使用，以降低感染其他性传播疾病的风险。 长效注射卡博特韦（商品名：Apretude） 卡博特韦（GSK1265744）是一种HIV-1整合酶抑制剂，通常与非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林联合使用。早期研究表明，卡博特韦的口服生物利用度低于多替拉韦，因此开发了卡博特韦的长效每月一次肌注制剂。2021年1月21日，卡博特韦与利匹韦林联合使用，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗病毒学抑制的HIV-1感染者。该复方制剂此前每月仅需给药一次，但于2022年2月1日获得FDA批准，可每两个月给药一次，且无需事先进行口服导入期。 卡博特韦是一种人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂。卡博特韦的作用机制是作为HIV整合酶抑制剂、有机阴离子转运蛋白1抑制剂和有机阴离子转运蛋白3抑制剂。 卡博特韦是一种抗病毒药物，可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）整合酶，并与非核苷类HIV逆转录抑制剂利匹韦林联合用于治疗HIV感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。卡博特韦和利匹韦林的固定组合通常每月肌注一次，与治疗期间血清转氨酶升高发生率低以及罕见的急性、临床上明显的肝损伤事件相关。 卡博特韦是一种人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶链转移抑制剂（INSTI），用于暴露前预防（PrEP），以降低性传播HIV-1感染的风险。臀部肌注后，卡博特韦与HIV整合酶的活性位点结合，抑制HIV整合酶的活性。HIV整合酶是HIV-1编码的一种酶，是病毒复制所必需的。抑制整合酶可阻止 HIV-1 DNA 整合到宿主基因组 DNA 中。 卡博特韦是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为 IV 期（涵盖所有适应症），于 2021 年首次获批，目前有 3 项已获批适应症和 1 项在研适应症。 药物适应症 口服卡博特韦与利匹韦林联合用于短期治疗 HIV-1，适用于病毒学抑制的成年患者，且这些患者既往无治疗失败史，也无卡博特韦耐受性评估或漏服卡博特韦注射剂的情况。肌注缓释卡博特韦联合利匹韦林可作为治疗成人和 12 岁及以上、体重至少 35 公斤的青少年 HIV-1 感染的完整方案，用于替代目前接受稳定抗逆转录病毒治疗方案且病毒学受到抑制（HIV-1 RNA <50 拷贝/毫升）的患者，这些患者没有治疗失败史，并且对卡博特韦或利匹韦林没有已知或疑似耐药性。卡博特韦缓释注射混悬液制剂也适用于预防体重至少35公斤的高危成人和青少年通过性途径感染HIV-1（即暴露前预防，PrEP）。 阿普瑞特（Apretude）适用于与安全性行为联合使用，用于暴露前预防（PrEP），以降低体重至少35公斤的高危成人和青少年通过性途径感染HIV-1的风险（参见第4.2、4.4和5.1节）。 沃卡布里亚（Vocabria）片剂适用于与利匹韦林片剂联合使用，用于短期治疗病毒学抑制（HIV-1 RNA）的成人HIV-1感染。 |
| 分子式 |
C19H17F2N3O5
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|---|---|
| 分子量 |
405.35
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| 精确质量 |
405.113
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| 元素分析 |
C, 56.30; H, 4.23; F, 9.37; N, 10.37; O, 19.73
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| CAS号 |
1051375-10-0
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| 相关CAS号 |
Dolutegravir;1051375-16-6;Cabotegravir sodium;1051375-13-3;Cabotegravir-d5;2750534-77-9
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| PubChem CID |
54713659
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
664.0±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
355.4±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.661
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| LogP |
-1.7
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| tPSA |
104.36
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
814
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@H]1CO[C@H]2N1C(=O)C3=C(C(=O)C(=CN3C2)C(=O)NCC4=C(C=C(C=C4)F)F)O
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| InChi Key |
WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17F2N3O5/c1-9-8-29-14-7-23-6-12(16(25)17(26)15(23)19(28)24(9)14)18(27)22-5-10-2-3-11(20)4-13(10)21/h2-4,6,9,14,26H,5,7-8H2,1H3,(H,22,27)/t9-,14+/m0/s1
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| 化学名 |
(3S,11aR)-N-(2,4-difluorobenzyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydrooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide
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| 别名 |
GSK744; S/GSK 1265744; Cabotegravir; 1051375-10-0; GSK1265,744; GSK744; GSK-1265,744; GSK1265,744A; Apretude; Cabotegravir (GSK744, GSK1265,744); GSK-744; S/GSK1265744; GSK 744; S/GSK-1265744; Cabotegravir; Cabenuva.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4670 mL | 12.3350 mL | 24.6700 mL | |
| 5 mM | 0.4934 mL | 2.4670 mL | 4.9340 mL | |
| 10 mM | 0.2467 mL | 1.2335 mL | 2.4670 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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NNRT-IN-13
K-5a2
Alizarin complexone dihydrate
UC-84
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