IC50: 2.7 nM (HIV-1 integrase)[1]

Dolutegravir (S/GSK1349572) 在 PBMC 中针对 HIV-1 的 EC50 为 0.51 nM，在 MT-4 细胞中为 0.71 nM，在假型自失活病毒 (PHIV) 测定中为 2.2 nM。在增殖的 IM-9、U-937、MT-4 和 Molt-4 细胞中，多替拉韦的 50% 细胞毒性浓度 (CC50) 依次为 4.8、7.0、14 和 15 μM。未刺激和刺激的 PBMC 中的 CC50 值依次为 189 μM 和 52 μM。多替拉韦针对 PBMC 中 HIV-1 的 0.51 nM EC50 表明需要至少 9,400 的基于细胞的治疗指数[1]。

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S/GSK1349572是下一代HIV整合酶（IN）抑制剂，旨在以低毫克每日一次的剂量提供强效抗病毒活性，无需药代动力学（PK）增强剂。此外，S/GSK1349572显示出对临床相关In突变病毒的活性，并有可能成为抵抗的高遗传屏障。S/GSK1349572是一种双金属结合的HIV整合酶链转移抑制剂，其作用机制是通过体外整合酶测定、耐药性传代实验、对其他类抗HIV药物耐药的病毒株的活性以及细胞机制测定建立的。在多种细胞抗病毒检测中，S/GSK1349572以低纳摩尔或亚纳摩尔效力抑制HIV复制，选择性指数为9400。外推至100%人血清的蛋白质调整半最大有效浓度（PA-EC（50））为38 nM。当病毒在S/GSK1349572存在下传代时，没有选择高抗性突变体，但在整合酶活性位点附近鉴定出影响EC（50）低倍变化（FC）（高达4.1倍）的突变。S/GSK1349572显示出对含有拉替拉韦抗性特征突变Y143R、Q148K、N155H和G140S/Q148H（FC分别为1.4、1.1、1.2和2.6）的定点分子克隆的活性，而这些突变体导致拉替拉威EC（50）中的FC很高（11至>130倍）。当S/GSK1349572与具有代表性的经批准的抗逆转录病毒药物联合使用时，观察到相加或协同作用；未见拮抗作用。这些发现表明，S/GSK1349572将被归类为整合酶抑制剂类的下一代药物，其耐药性特征与第一代整合酶抑制剂明显不同[1]。

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Raltegravir（RAL）和相关的HIV-1整合酶（IN）链转移抑制剂（INSTIs）在体外有效阻断病毒复制，抑制患者的病毒血症。这些小分子与IN活性位点结合，使其与病毒DNA 3'端的脱氧腺苷脱离。对RAL高度耐药的病毒株的出现强调了开发具有改善耐药性的INSTIs的迫切需要。在此，我们表明候选的第二代药物多替拉韦（DTG，S/GSK1349572）有效地抑制了一组对第一代INSTIs耐药的HIV-1 IN变体。为了阐明DTG对RAL抗性IN增强效力的结构基础，我们确定了与该化合物结合的野生型和突变型原型泡沫病毒内吞体的晶体结构。DTG的整体IN结合模式与三环羟基吡咯MK-2048的结合模式非常相似。第二代INSTI在IN活性位点内占据几乎相同的物理空间，并与催化核心结构域的β4-α2环接触。与RAL和其他INSTI相比，连接金属螯合核心和DTG卤代苄基的延伸接头区域使其能够更深入地进入被置换的病毒DNA碱基腾出的口袋，并与病毒DNA进行更密切的接触。此外，我们的结构表明，DTG能够微妙地调整其位置和构象，以应对RAL抗性In活性位点的结构变化[2]。

在大鼠（0.23 mL/min/kg）和猴子（2.12 mL/min/kg）中，单次静脉（IV）剂量多替拉韦后的血浆清除率较低。大鼠和猴子的半衰期均约为 6 小时，且稳态分布容积 (VSS) 较小。当以溶液形式口服给一只雄性猴子和五只禁食的大鼠时，多替拉韦具有高生物利用度并快速吸收（分别为 75.6% 和 87.0%）。给非禁食大鼠口服高达 250 mg/kg 的混悬剂和非禁食猴子高达 50 mg/kg 的混悬液后，多替拉韦暴露（Cmax 和 AUC）随着剂量的增加而增加，尽管增加幅度小于比例 [3 ]。

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1.多替拉韦是一种未经强化的HIV-1整合酶抑制剂，在大鼠和猴子体内的血浆清除率较低（分别为0.23和2.12 mL/min/kg），分布体积也较低（各自为0.1和0.28 L/kg），终末消除半衰期约为6小时。多替拉韦可从口服溶液中快速吸收，在大白鼠和猴子体内具有较高的生物利用度（分别为75.6%和87.0%），但以混悬剂形式给药时溶解度或溶解速率有限。2.多乐替拉韦在大鼠和猴子体内与血清蛋白高度结合（>99%），与人类血浆和血清蛋白的结合相似。放射性与所有物种的血浆和血液细胞成分有关。3.大鼠口服给药后，[（14）C]多替拉韦相关放射性分布到大多数组织，部分原因是高渗透性；然而，由于血浆蛋白结合率高，组织与血液的比率低。在小鼠、大鼠和猴子中，吸收的剂量被广泛代谢并分泌到胆汁中，大部分施用的放射性物质在24小时内通过粪便消除。多替拉韦的主要代谢途径是通过形成醚葡糖苷酸。其他生物转化途径：苄基氧化，然后水解成N-脱烷基产物，葡萄糖偶联，氧化脱氟和谷胱甘肽偶联[3]。

体外链转移测定。如前所述（5），在使用重组HIV整合酶的链转移测定中测量S/GSK1349572和其他INI的抑制能力。通过在37°C下将2μM纯化的重组整合酶与0.66μM生物素化的供体DNA-4 mg/ml链亲和素包被的SPA珠在25 mM吗啉丙磺酸钠（MOPS）（pH 7.2）、23 mM NaCl和10 mM MgCl2中孵育5分钟，形成整合酶和生物素化预处理的供体DNA-链亲和素-包被的闪烁邻近测定（SPA）珠的复合物。将这些珠子向下旋转，并与稀释的INIs在37°C下预孵育60分钟。然后，加入3H标记的靶DNA底物，得到最终浓度为7nM的底物，并将链转移反应混合物在37°C下孵育25至45分钟，这允许供体DNA向放射性标记靶DNA的链转移线性增加。使用Wallac MicroBeta闪烁板读取器[1]读取信号。

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PHIV检测。[1]
使用自灭活PHIV慢病毒载体在单轮试验中测量化合物的抗病毒活性。CIP4细胞（2×104个细胞/孔）感染PHIV，足以在检测中产生约50000个相对光单位。将感染的细胞加入96孔、黑色、透明的底板中，加入不同浓度的Dolutegravir (GSK1349572)，孵育2天。使用Steady-Glo试剂在光度计中测量萤光素酶活性。

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人血清和血清蛋白的影响。[1]
在PHIV和MT-4检测系统中评估了人血清白蛋白（HSA）（20或40 mg/ml）、α1-酸性糖蛋白（AAG）（2 mg/ml）和人血清（HS）（使用高达30%或50%，外推至100%）对Dolutegravir (GSK1349572)抗病毒活性的影响。为了评估蛋白质结合的影响，如前所述，在MT-4细胞中的HIV复制试验中加入不同浓度的人血清来测试抗病毒活性。通过将PBMC中的EC50乘以倍数偏移值来估算蛋白质调整的半最大有效浓度（PA-EC50）。

MT-4细胞的抗病毒检测。[1]
以5×105或6×105/ml的密度指数生长的MT-4细胞以0.001的病毒感染倍数或4至10的50%组织培养感染剂量感染HIV-1菌株IIIB。然后在不同浓度的化合物存在下将细胞等分到96孔板中。孵育4或5天后，通过细胞活力测定法测定抗病毒活性，所述细胞活力测定用CellTiter-Glo发光试剂测量生物发光，或用黄色四唑啉MTT试剂[3-（4,5-二甲基-2-噻唑基）-2,5-二苯基四唑啉溴化物]测量560和690nm处的吸光度

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PBMC中的抗病毒检测。[1]
在一个96孔培养板中，PHA和IL-2刺激的PBMC（4×105/孔）与一种化合物预孵育1小时，而HIV-1菌株Ba-L在第二个培养板中与相同的化合物混合。然后将Ba-L复合物混合物的等分试样转移到PBMC复合物混合物中并孵育7天。孵育后，如前所述，通过掺入[甲基-3H]dTTP来测定上清液的逆转录酶（RT）活性，以测量病毒复制

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细胞毒性测定。[1]
用S/GSK1349572在增殖的人白血病和淋巴瘤细胞系（IM-9、U-937、MT-4和Molt-4）以及刺激和未刺激的人PBMC中进行体外生长抑制（细胞毒性）研究。通过使用CellTiter-Glo萤光素酶试剂来量化ATP水平，以测量化合物抑制细胞生长的能力，作为化合物的细胞毒性潜力的指标

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机制细胞研究。[1]
为了确定S/GSK1349572是否通过整合酶抑制机制在细胞测定中抑制HIV复制，使用定量PCR方法在单轮感染测定中测量对MT-4细胞中HIV NL432 DNA物种合成的影响。如前所述，在INI或NNRTI存在下，进行定量PCR分析以测量MT-4细胞中HIV DNA物种的合成，并进行微小的修饰。简言之，用NL432质粒转染293T细胞以产生感染性病毒，并通过0.45μm孔径的过滤器过滤上清液，并用DNA酶I处理。将MT-4细胞用HIV-1 NL432感染1小时，用化合物的稀释液孵育，并在孵育6或18小时后收集。将所有细胞与0.5μM利托那韦一起孵育，以将HIV复制限制在单个周期内。通过培养样品6小时进行总DNA PCR以检测晚期RT产物。通过培养样品18小时进行嵌套Alu PCR以检测整合的前病毒和2-LTR PCR以检测2-LTR环。使用ABI Prism 7900HT-3序列检测系统分析反应产物。

在大鼠和猴的药代动力学研究中，多替拉韦以游离酸或钠盐的形式给药。所有剂量均以游离酸表示。多替拉韦通过静脉短时（2 分钟内）推注（1 mg/kg）的方式给予三只雄性大鼠和两只雄性猴。单次口服给药时，将多替拉韦溶液（5 mg/kg）分别给予三只禁食雄性大鼠和两只禁食雄性猴子。对于非禁食雄性大鼠（每剂量组 n=2），单次口服多替拉韦的剂量分别为 5、50、100 和 250 mg/kg；对于非禁食雌性猴子，单次口服多替拉韦的剂量分别为 3、10 和 50 mg/kg。对于静脉给药，分别于 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时，从大鼠（经颈静脉插管抽取 0.2 mL）和猴子（经后肢隐静脉抽取约 0.2 或 0.5 mL）采集血样，并注入经 Na2EDTA 处理的注射器中。对于口服给药，分别于 0.25 小时（仅限大鼠）、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、6 小时[大鼠（溶液和悬浮液）和猴（仅限溶液）]、8 小时和 24 小时采集样本。采集后，立即将血液置于冰水上，并在 1 小时内于 4°C 下以 1740 g 离心 10 分钟，以获得血浆。所有样本在分析前均储存在约 -20°C 或更低的温度下，分析采用基于蛋白质沉淀和 LC-MS/MS 分析的方法。[1]

2.7 mg/kg/天；口服给药两周。

C57BL/6 小鼠

吸收、分布和排泄
当HIV-1感染成人每日口服50 mg多替拉韦时，AUC、Cmax和Cmin分别为53.6 mcg·h/mL、3.67 mcg/mL和1.11 mcg/mL。给药后2至3小时达到血浆峰浓度。约5天内达到稳态，AUC、Cmax和C24h的平均累积比率为1.2至1.5。当对儿科患者（12 至 < 18 岁且体重 ≥40 kg）每日一次给予 50 mg 时，Cmax、AUC 和 C24 分别为 3.49 mcg/mL、46 mcg·h/mL 和 0.90 mcg/mL。
当单次口服多替拉韦时，几乎所有剂量均可回收，其中 53% 以原形经粪便排出，31% 经尿液排出。肾脏清除回收的药物剂量包括多替拉韦醚葡糖醛酸苷（18.9%）、苄位碳氧化代谢物（3.0%）、水解N-脱烷基化产物（3.6%）和原药（<1%）。
50 mg多替拉韦的表观分布容积为17.4 L。治疗2周后，脑脊液中多替拉韦的中位浓度为18 ng/mL。
多替拉韦的表观清除率为1.0 L/h。
……单次口服[14C]多替拉韦后，53%的总口服剂量以原药形式经粪便排出。口服总剂量的31%经尿液排出，主要以多替拉韦醚葡糖醛酸苷（占总剂量的18.9%）、苄位碳氧化代谢物（占总剂量的3.0%）及其水解N-去烷基化产物（占总剂量的3.6%）的形式排出。原药经肾脏清除率低（<1%）。
根据体内数据，多替拉韦与人血浆蛋白的结合率很高（=98.9%），且与血浆多替拉韦浓度无关。基于群体药代动力学分析，每日一次50 mg给药后的表观分布容积（Vd/F）估计为17.4 L。
食物可增加多替拉韦的吸收程度并减慢其吸收速率。低脂、中脂和高脂膳食分别使多替拉韦的AUC(0-8)增加33%、41%和66%；在空腹状态下，多替拉韦使 Cmax 分别升高了 46%、52% 和 67%；Tmax 分别从 2 小时延长至 3 小时、4 小时和 5 小时。
口服多替拉韦后，血浆峰浓度在给药后 2 至 3 小时出现。每日一次给药后，药代动力学稳态大约在 5 天内达到，AUC、Cmax 和 C24h 的平均累积比率在 1.2 至 1.5 之间。多替拉韦的血浆浓度在剂量超过 50 mg 后，其增加与剂量不成比例。多替拉韦在体外是 P-糖蛋白的底物。多替拉韦的绝对生物利用度尚未确定。

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代谢/代谢物
多替拉韦主要通过三种途径代谢，不形成长效代谢物。第一条代谢途径是由 UGT1A1 介导的葡萄糖醛酸化，第二条途径是由 CYP3A4 介导的碳氧化，第三条途径似乎是连续的氧化脱氟和谷胱甘肽结合。血浆中的主要代谢产物是醚葡萄糖醛酸苷形式 (M2)，其化学性质会破坏其与金属离子的结合能力，因此无活性。多替拉韦主要通过 UGT1A1 代谢，CYP3A 也参与部分代谢。……多替拉韦醚葡萄糖醛酸苷（占总剂量的 18.9%）、苄位碳氧化形成的代谢产物（占总剂量的 3.0%）及其水解 N-脱烷基化产物（占总剂量的 3.6%）。 ...

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生物半衰期
多替拉韦的半衰期为 14 小时。
根据群体药代动力学分析，多替拉韦的末端半衰期约为 14 小时，表观清除率 (CL/F) 为 1.0 L/h。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
多替拉韦可在母乳中少量检出。新生儿体内药物清除似乎较为缓慢，且在哺乳期婴儿血浆中仍可检测到该药物。多替拉韦已在 HIV 阳性母亲哺乳期安全使用，并推荐作为哺乳期的一线用药。通过抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可将母乳传播风险降低至 1% 以下，但并非为零。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续低于检测限的 HIV 感染者，应支持其母乳喂养的决定。如果病毒载量未得到抑制，建议使用巴氏消毒的捐赠母乳或配方奶。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位 HIV 阳性母亲每日服用一次含有多替拉韦 50 毫克、硫酸阿巴卡韦 600 毫克和拉米夫定 300 毫克的复方片剂（Triumeq）。她的婴儿纯母乳喂养约 30 周，之后又部分母乳喂养约 20 周。未观察到明显的副作用。
一项针对非洲 HIV 感染妇女的研究表明，在妊娠和哺乳期间，她们接受了以多替拉韦为基础的治疗方案，包括多替拉韦 50 毫克、富马酸替诺福韦酯 300 毫克，以及在南非服用恩曲他滨 200 毫克或在乌干达服用拉米夫定 300 毫克。对于母乳喂养的婴儿而言，该方案与以依非韦伦为基础并包含相同其他药物的方案一样安全。
一项开放标签、对照、多中心3期临床试验中，确诊为HIV阳性的女性被随机分配接受以下三种方案之一：多替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺（n = 208）；多替拉韦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = 202）；或依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯（n = 207）。这些方案在妊娠14至28周开始，并在产后继续使用。在617名活产婴儿中，99%的婴儿在最后一次HIV检测时仍在母乳喂养，该检测最晚在婴儿50周龄时进行。婴儿参与研究的平均持续时间为47.6周。发生3级或以上临床或实验室不良事件的婴儿比例为25%至31%，但各组之间无统计学差异。与依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯相比，含多替拉韦的治疗方案可降低产后50周内的病毒学失败率、HIV耐药率和婴儿死亡率。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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药物相互作用
多替拉韦主要由UGT1A1代谢，CYP3A也有部分参与。体外实验表明，多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、BCRP和P-gp的底物。诱导这些酶和转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低其治疗效果。多替拉韦与其他抑制这些酶的药物合用可能会增加多替拉韦的血浆浓度。依曲韦林可显著降低多替拉韦的血浆浓度，但依曲韦林的这种作用可被洛匹那韦/利托那韦或达芦那韦/利托那韦合用所减轻，预计阿扎那韦/利托那韦也能减轻这种作用。达芦那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、利匹韦林、替诺福韦、博赛匹韦、特拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学无临床意义上的影响。
由于可能导致多非替利血浆浓度升高以及发生严重和/或危及生命的事件的风险，TIVICAY 与多非替利合用是禁忌的。

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肝毒性
在大型临床试验中，2% 至 5% 的患者接受多替拉韦治疗后出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高超过正常值上限 (ULN) 3 倍以上，但这些发生率与接受匹配的、背景优化抗逆转录病毒治疗（不含多替拉韦）的对照组相似。这些升高与临床症状无关，通常不需要调整剂量。在多替拉韦的注册试验中，曾描述过几例伴有黄疸的急性肝损伤病例，这些病例与超敏反应相关，并在停药后缓解。这些病例的临床特征并未提供，其与多替拉韦而非同时使用的抗逆转录病毒药物的关联性也未完全确定。然而，自多替拉韦获批并广泛应用以来，已出现多例由多替拉韦引起的急性肝炎病例报告。发病潜伏期为1至8个月不等，血清酶升高模式为肝细胞性。未发现免疫过敏和自身免疫特征。至少有一例已发表的病例导致急性肝衰竭，需要进行肝移植。多替拉韦的产品说明书将肝炎和肝衰竭列为潜在的不良反应，并指出合并乙型或丙型肝炎病毒感染的患者在开始多替拉韦治疗时，可能由于免疫重建综合征而出现肝炎病情加重或复发。建议对开始接受包含多替拉韦治疗方案的患者进行肝功能监测。可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤）。
蛋白结合
多替拉韦与人血浆蛋白高度结合，达到给药剂量的98.9%。
人体毒性摘录
/人体暴露研究/ 多替拉韦主要经肝脏代谢和排泄。在一项比较8名中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者和8名匹配的健康对照者的试验中，两组患者单次服用50 mg多替拉韦后的暴露量相似。轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级）患者无需调整剂量。尚未研究重度肝功能损害（Child-Pugh C级）对多替拉韦药代动力学的影响。因此，不建议严重肝功能损害患者使用TIVICAY。美国国家卫生研究院；DailyMed。TIVICAY（多替拉韦钠）薄膜衣片口服制剂的最新用药信息（美国首次批准：2013年）。截至2013年11月22日，可从以下网址获取：
非人类毒性摘录/实验动物：慢性暴露或致癌性/对小鼠和大鼠进行了为期两年的多替拉韦致癌性研究。小鼠的给药剂量高达500 mg/kg，大鼠的给药剂量高达50 mg/kg。在小鼠中，在最高测试剂量下未观察到药物相关肿瘤发生率显著增加，导致小鼠体内多替拉韦的AUC暴露量比推荐剂量（每日两次，每次50毫克）的人类高约14倍。在大鼠中，在最高测试剂量下未观察到药物相关肿瘤发生率增加，导致雄性大鼠和雌性大鼠体内多替拉韦的AUC暴露量分别比推荐剂量（每日两次，每次50毫克）的人类高10倍和15倍。
/实验动物：发育或生殖毒性/ 在妊娠第6至18天，对妊娠兔口服高达1000毫克/公斤/天的多替拉韦（剂量约为基于AUC的每日两次，每次50毫克的人类临床暴露量的0.4倍），未观察到发育毒性或致畸性。在兔子中，剂量为 1000 mg/kg 时观察到母体毒性（食物摄入量减少、粪便/尿液稀少/无、体重增长受抑制）。美国国家卫生研究院；DailyMed。TIVICAY（多替拉韦钠）片剂（薄膜包衣）口服片剂的最新用药信息（美国首次批准：2013 年）。截至 2013 年 11 月 22 日可从以下网址获取：
/实验动物：发育或生殖毒性/ 在妊娠第 6 至 17 天，对妊娠大鼠口服高达 1000 mg/kg/天的多替拉韦，剂量约为基于 AUC 计算的每日两次 50 mg 人类临床暴露量的 27 倍，未引起母体毒性、发育毒性或致畸性。美国国家卫生研究院； DailyMed。TIVICAY（多替拉韦钠）片剂（薄膜包衣）口服片（美国首次批准：2013 年）的最新用药信息。截至 2013 年 11 月 22 日，可从以下网址获取：
/遗传毒性/ 多替拉韦在细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤试验或体内啮齿动物微核试验中均未显示出遗传毒性。

[1]. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):813-21.

[2]. Structural and functional analyses of the second-generation integrase strand transfer inhibitor dolutegravir (S/GSK1349572). Mol Pharmacol. 2011 Oct;80(4):565-72.

[3]. The comparative disposition and metabolism of dolutegravir, a potent HIV-1 integrase inhibitor, in mice, rats, and monkeys. Xenobiotica. 2015 Jan;45(1):60-70.

多替拉韦钠是一种有机钠盐，是多替拉韦的单钠盐。用于治疗HIV-1感染。它是一种HIV-1整合酶抑制剂。它含有多替拉韦(1-)。
多替拉韦（商品名：Tivicay 和 Tivicay PD）是一种处方药，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗 HIV 感染，需与以下药物联合使用：
成人患者与其他 HIV 药物联合使用；
4 周龄及以上、体重至少 3 公斤 (6.6 磅) 且符合特定要求的儿童（由医疗保健提供者确定）与其他 HIV 药物联合使用；或
成人患者在医疗保健提供者确定其符合特定要求时，可使用利匹韦林（商品名：Edurant）替代其当前的 HIV 药物。
多替拉韦必须与其他 HIV 药物联合使用。
多替拉韦钠是多替拉韦的钠盐形式，是一种口服生物利用度高的整合酶链转移抑制剂 (INSTI)，对 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染具有活性。口服后，多替拉韦与整合酶的活性位点结合。整合酶是HIV的一种酶，催化病毒遗传物质转移到人类染色体中。这阻止了整合酶与逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）结合，并阻断了链转移步骤，而链转移步骤是HIV复制周期所必需的。这可以阻止HIV-1的复制。
另见：多替拉韦（具有活性部分）；多替拉韦钠；拉米夫定（成分）；多替拉韦钠；盐酸利匹韦林（成分）。

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药物适应症
Tivicay适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成人、青少年和6岁及以上且体重至少14公斤的儿童。 Tivicay 适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的成人、青少年以及至少 4 周龄或以上且体重至少 3 公斤的儿童。

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治疗用途
HIV 整合酶抑制剂
对于 12 岁及以上且体重至少 40 公斤的儿童患者，Tivicay 的推荐剂量为每日口服一次，每次 50 毫克。如果与依非韦伦、福沙那韦/利托那韦、替普拉那韦/利托那韦或利福平联合用药，Tivicay 的推荐剂量为每日两次，每次 50 毫克。 TIVICAY 在 12 岁以下或体重低于 40 公斤的儿童患者，以及既往接受过整合酶抑制剂 (INSTI) 治疗且已证实或临床怀疑对其他 INSTI（拉替拉韦、埃尔维格拉韦）耐药的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
TIVICAY（多替拉韦）适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗 12 岁及以上且体重至少 40 公斤的成人和儿童的 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染。在开始使用TIVICAY治疗前应考虑以下事项：在接受TIVICAY 50 mg每日两次治疗且存在整合酶链转移抑制剂（INSTI）耐药突变Q148以及2个或更多其他INSTI耐药突变（包括L74I/M、E138A/D/K/T、G140A/S、Y143H/R、E157Q、G163E/K/Q/R/S或G193E/R）的受试者中，观察到病毒学应答不佳。
多替拉韦的清除途径中，原形药物经肾脏清除的途径较少。在一项比较8名严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）患者与8名匹配的健康对照者的试验中，与匹配的健康受试者相比，多替拉韦的AUC、Cmax和C24分别降低了40%、23%和43%。这种降低的原因尚不清楚。利用 SAILING 和 VIKING-3 试验数据进行的群体药代动力学分析表明，轻度至中度肾功能损害对多替拉韦的暴露量无临床相关影响。对于初治或经治且未接受过整合酶抑制剂（INSTI）治疗的轻度、中度或重度肾功能损害患者，以及接受过 INSTI 治疗且伴有轻度或中度肾功能损害的患者（携带某些 INSTI 相关耐药突变或临床怀疑存在 INSTI 耐药），均无需调整剂量。对于接受过 INSTI 治疗且伴有重度肾功能损害的患者（携带某些 INSTI 相关耐药突变或临床怀疑存在 INSTI 耐药 [参见微生物学 (12.4)]），应谨慎用药，因为多替拉韦浓度的降低可能导致疗效丧失，并可能产生对 TIVICAY 或其他联合用药的抗逆转录病毒药物的耐药性。多替拉韦尚未在需要透析的患者中进行研究。
多替拉韦主要在肝脏代谢和排泄。在一项比较8名中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者和8名匹配的健康对照者的试验中，两组患者单次服用50毫克多替拉韦后的药物暴露量相似。轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级）患者无需调整剂量。重度肝功能损害（Child-Pugh C级）对多替拉韦药代动力学的影响尚未进行研究。因此，不建议重度肝功能损害患者使用TIVICAY。

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药物警告
美国疾病控制与预防中心建议，美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免HIV-1感染在产后传播的风险。对哺乳期大鼠及其后代的研究表明，大鼠乳汁中存在多替拉韦。目前尚不清楚多替拉韦是否会分泌到人乳中。由于存在HIV传播的可能性以及对哺乳婴儿可能产生不良反应的风险，因此应告知正在接受TIVICAY治疗的母亲不要进行母乳喂养。
妊娠分级B级。目前尚无在孕妇中进行充分且对照良好的研究。由于动物生殖研究的结果并不总是能预测人类的反应，且动物研究表明多替拉韦可通过胎盘，因此只有在明确需要时才应在妊娠期间使用该药物。
多替拉韦（TIVICAY）不应与依曲韦林单独使用，而应同时服用阿扎那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦。
接受包括TIVICAY在内的联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者中曾有免疫重建综合征的报道。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能会对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 或结核病）产生炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。据报道，在免疫重建的情况下也可能发生自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病、多发性肌炎和格林-巴利综合征）；然而，发病时间更不稳定，可能在开始治疗数月后发生。
有关多替拉韦（共 8 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
接受多替拉韦单药治疗的 HIV-1 感染者表现出抗病毒活性快速且剂量依赖性降低，同时每毫升 HIV-1 RNA 拷贝数下降。末次给药后，抗病毒反应持续3至4天。临床试验中获得的持续反应表明，多替拉韦具有紧密结合和较长的解离半衰期，使其具有较高的耐药屏障。联合疗法（利匹韦林和多替拉韦）展现出与既往三药疗法相同的病毒抑制效果，且未出现整合酶链转移抑制剂突变或利匹韦林耐药性。

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多替拉韦是一种单羧酸酰胺，由(4R,12aS)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-羧酸的羧基与2,4-二氟苄胺的氨基缩合而成。（以其钠盐形式）用于治疗HIV-1感染。它是一种HIV-1整合酶抑制剂。它是一种单羧酸酰胺、有机杂三环化合物、仲羧酰胺和二氟苯。它是多替拉韦(1-)的共轭酸。
多替拉韦（商品名：Tivicay 和 Tivicay PD）是一种处方药，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗 HIV 感染，需与以下药物联合使用：
成人患者与其他 HIV 药物联合使用；
4 周龄及以上、体重至少 3 公斤 (6.6 磅) 且符合特定要求的儿童（由医疗保健提供者确定）与其他 HIV 药物联合使用；
或
成人患者在医疗保健提供者确定其符合特定要求时，可使用利匹韦林（商品名：Edurant）替代其当前的 HIV 药物。
多替拉韦必须与其他 HIV 药物联合使用。
多替拉韦是一种 HIV-1 整合酶抑制剂，可阻断病毒基因组整合到宿主细胞中的链转移步骤 (INSTI)。该药物的作用机制与人类宿主细胞无关，因此具有良好的耐受性和极低的毒性。多替拉韦由ViiV Healthcare公司研发，并于2013年8月12日获得FDA批准。2017年11月21日，多替拉韦与利匹韦林联合用药，作为首个仅含两种药物的完整治疗方案——Juluca——的一部分，获批用于治疗成人HIV-1感染。
多替拉韦是一种人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂。其作用机制包括抑制HIV整合酶、多药及毒素外排转运蛋白1（MTET1）和有机阳离子转运蛋白2（OCT2）。
多替拉韦是人类免疫缺陷病毒（HIV）整合酶抑制剂，也是此类靶向病毒整合酶的药物中的第三个。多替拉韦仅与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV感染，且其应用范围有限。多替拉韦治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低，但尚未发现与急性、临床上明显的肝损伤病例相关。
多替拉韦是一种口服生物利用度高的整合酶链转移抑制剂 (INSTI)，对 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染有效。口服后，多替拉韦与整合酶的活性位点结合。整合酶是 HIV 的一种酶，催化病毒遗传物质转移到人类染色体中。这阻止了整合酶与逆转录病毒脱氧核糖核酸 (DNA) 的结合，并阻断了链转移步骤，而链转移步骤是 HIV 复制周期所必需的。这可以阻止 HIV-1 的复制。
多替拉韦是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为 IV 期（涵盖所有适应症），于 2013 年首次获批，适用于 HIV 感染和 HIV-1 感染，并有 7 个在研适应症。

C20H18F2N3NAO5

441.36

441.111

C, 54.43; H, 4.11; F, 8.61; N, 9.52; Na, 5.21; O, 18.12

1051375-19-9

Dolutegravir;1051375-16-6; 1051375-16-6 (free); 1051375-19-9 (sodium); 1357289-29-2 (RR-isomer); 1309560-49-3 (SR isomer)

46216142

Off-white to yellow solid powder

2.303

107.19

1

8

3

31

836

2

C[C@@H]1CCO[C@@H]2N1C(=O)C3=C(C(=O)C(=CN3C2)C(=O)NCC4=C(C=C(C=C4)F)F)[O-].[Na+]

UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M

InChI=1S/C20H19F2N3O5.Na/c1-10-4-5-30-15-9-24-8-13(17(26)18(27)16(24)20(29)25(10)15)19(28)23-7-11-2-3-12(21)6-14(11)22;/h2-3,6,8,10,15,27H,4-5,7,9H2,1H3,(H,23,28);/q;+1/p-1/t10-,15+;/m1./s1

sodium;(3S,7R)-13-[(2,4-difluorophenyl)methylcarbamoyl]-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-dien-11-olate

DOLUTEGRAVIR SODIUM; 1051375-19-9; Tivicay; Dolutegravir sodium salt; GSK 1349572A;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 4.5 mg/mL (10.20 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。