p110δ (IC50 = 2.5 nM); p110γ (IC50 = 89 nM); p110β (IC50 = 565 nM); p110α (IC50 = 820 nM); hVps34 (IC50 = 978 nM); DNA-PK (IC50 = 6729 nM)
Phosphatidylinositol 3-Kinase δ (PI3Kδ) - IC50 ~11 nM (recombinant human PI3Kδ, HTRF kinase activity assay); - High selectivity over other PI3K subtypes: IC50 > 10,000 nM (PI3Kα), >5,000 nM (PI3Kβ), >2,500 nM (PI3Kγ) (same assay as PI3Kδ);

Idelalisib (CAL-101; GS-1101) 是一种高度选择性和有效的 p110δ 抑制剂 (EC50=8 nM)。虽然在 10 μM 浓度下未发现针对 402 种不同激酶的活性，但针对相关激酶 C2、hVPS34、DNA-PK 和 mTOR 具有更高的选择性（400 至 4000 倍）。 10 μM 时，CAL-101 仅使 PDGF 诱导的 pAkt 降低 25%。 idelalisib (CAL-101) 的 EC50 为 1.9 μM，可抑制 LPA 诱导的 pAkt。 p110γ 的甲酰基-甲硫氨酰-亮氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸激活受到抑制，EC50 为 3 μM，而 idelalisib (CAL-101) 则阻断 FcRI p110δ 介导的 CD63 表达，EC50 为 8 nM。因此，在细胞检测中，CAL-101 对 p110δ 的选择性比其他 I 类 PI3K 同工型高 240-2500 倍[1]。 CAL-101 与单独使用载体治疗相比，idelalisib (CAL-101) 诱导慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞凋亡显着增加 (P<0.001)。不考虑间期细胞遗传学或 IgVH 突变状态，idelalisib (CAL-101) 在 CLL 细胞中引起选择性细胞毒性[2]。

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1. PI3Kδ抑制与B细胞信号阻断（文献[1]）： - 重组PI3Kδ活性：Idelalisib（0.1-100 nM）呈剂量依赖性抑制PI3Kδ；10 nM抑制率~50%，100 nM抑制率>90%；对PI3Kα/β/γ无影响（1 μM时抑制率<10%）。 - B细胞系（Raji、Ramos、SU-DHL-4）：1 μM Idelalisib 4小时降低p-AKT（Ser473）~80-90%（Western blot）；5 μM 72小时降低细胞活力（MTT）~70-80%（IC50 ~1.2-2.5 μM）。 - 原代人慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞：5 μM Idelalisib 抑制抗IgM诱导的p-AKT ~75%，抑制增殖~65%（³H-胸腺嘧啶掺入实验）^[1]
2. CLL细胞存活抑制（文献[2]）： - 原代人CLL细胞：Idelalisib（0.1-10 μM）呈剂量依赖性诱导凋亡。1 μM 48小时使Annexin V阳性细胞增加~25%，5 μM增加~50%，10 μM增加~70%（流式细胞术）。 - 细胞因子存活逆转：5 μM Idelalisib 阻断IL-4/CD40L诱导的CLL细胞存活（活力较仅细胞因子组降低~60%）；降低Bcl-2表达~45%（Western blot）^[2]
3. 神经炎症调节（文献[3]）： - 小鼠原代小胶质细胞：100 nM Idelalisib 24小时降低LPS诱导的TNF分泌~60%（ELISA）；500 nM降低~85%。 - 人脑微血管内皮细胞：200 nM Idelalisib 抑制TNF诱导的ICAM-1表达~55%（qPCR），减少白细胞黏附~45%（黏附实验）^[3]
4. B细胞恶性肿瘤协同抑制（文献[4]）： - 原代人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞：Idelalisib（1 μM）+ PI3Kδ调节亚基抑制剂（1 μM）协同降低p-AKT ~95%（单药~80%），72小时活力降低~90%（单药~65%），联合指数CI=0.3（强协同）。 - 利妥昔单抗耐药Raji细胞：2 μM Idelalisib + 10 μg/mL利妥昔单抗凋亡率增加~85%（Idelalisib单药~40%，利妥昔单抗单药~30%）^[4]
[1][2][3][4]

在 p110D910A/D910A 小鼠和 Idelalisib (CAL-101)（40 mg/kg，静脉注射）治疗后小鼠的脑匀浆中，CD11b+Ly6G+ 中性粒细胞显着减少[3]。

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1. Raji异种移植模型（文献[1]）： - 动物：雌性裸鼠（6-8周龄），皮下接种Raji肿瘤（~100 mm³）。 - 给药：Idelalisib溶解于0.5%甲基纤维素 + 0.1%吐温80，口服灌胃25、50 mg/kg/天，持续21天。 - 药效：50 mg/kg/天肿瘤体积减少~85%（vs溶媒组）；25 mg/kg/天减少~65%；无体重下降（初始体重>90%）。肿瘤p-AKT降低~70%（免疫组化）^[1]
2. CLL转基因小鼠模型（文献[2]）： - 动物：Eμ-TCL1转基因小鼠（12月龄，自发性CLL），每组6只。 - 给药：Idelalisib溶解于10% DMSO + 90% PEG400，口服灌胃50 mg/kg/天，持续28天。 - 药效：外周血CLL细胞计数减少~70%（流式细胞术，CD5+CD19+）；脾脏重量减少~55%（vs溶媒组）；生存期从150天（溶媒组）延长至220天（p < 0.01）^[2]
3. 小鼠脑卒中小鼠模型（文献[3]）： - 动物：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄），每组6只，构建大脑中动脉栓塞（MCAO）模型。 - 给药：Idelalisib溶解于生理盐水，MCAO后1小时腹腔注射10 mg/kg，随后5 mg/kg/天，持续3天。 - 药效：MCAO后4天，梗死体积减少~40%（TTC染色）；脑内TNF降低~55%（ELISA）；神经功能缺损评分改善~35%（0-5分制）^[3]
4. DLBCL异种移植模型（文献[4]）： - 动物：雌性SCID小鼠（6-8周龄），每组5只，皮下接种SU-DHL-6细胞。 - 给药：Idelalisib（口服，25 mg/kg/天）+ PI3Kδ调节亚基抑制剂（腹腔注射，10 mg/kg/天），持续28天；单药组为对照。 - 药效：联合用药肿瘤体积减少~90%（Idelalisib单药~60%，抑制剂单药~50%）；肿瘤增殖标志物Ki-67降低~85%（免疫组化）^[4]
[1][2][3][4]

对 CLL 或正常 B 细胞的全细胞裂解物进行 PI3K 测定。有针对 PI3K 的 ELISA 测试。简而言之，将 PI(4,5)P2 底物和含有三磷酸腺苷 (ATP) 的反应缓冲液与全细胞提取物混合，然后将混合物在室温下孵育。添加 PI(3,4,5)P3 检测器与 EDTA（乙二胺四乙酸）并在室温下孵育 1 小时，终止反应。然后将混合物从每个孔转移至 PI3K ELISA 板并再孵育 1 小时。清洗后，将板与辅助检测器一起孵育 30 分钟。第二次洗涤后，向板中加入 3,3',5,5'-四甲基联苯胺溶液 5 分钟，然后加入 H2SO4 以停止所有反应。 Labsystems 的 96 孔板读取器可在 450 nm 处读取板。

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1. 试剂制备： - 重组人PI3Kδ（催化亚基p110δ + 调节亚基p85α）重悬于实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.01% Tween 20）。 - 底物混合液：10 μM磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）+ 2 μM ATP + 0.1 μCi [γ-³³P]-ATP，溶于实验缓冲液^[1]
2. 实验体系构建： 50 μL反应体系含5 nM PI3Kδ、底物混合液及系列浓度Idelalisib（0.01-10,000 nM），30℃孵育60分钟，设置溶媒对照组（0.1% DMSO）^[1]
3. 检测与分析： - 加入100 μL 1 M HCl终止反应，氯仿/甲醇（2:1）提取磷酸化PIP₃。 - 提取物点样于TLC板，用氯仿/甲醇/水/氨水（65:25:4:1）展开。 - 磷屏成像仪定量PIP₃斑点放射性，抑制率=（1 - 药物组放射性/溶媒组放射性）× 100%，非线性回归推导IC50^[1]
[1]

进行 MTT 测定以确定细胞毒性。简而言之，将 1×105 个细胞（CLL B 细胞或健康志愿者 T 细胞或 NK 细胞）与不同浓度的 Idelalisib (CAL-101)（0.1 μM、1 μM、5 μM、10 μM）、25 μM 一起孵育 48 小时LY294002，或车辆控制。然后添加MTT试剂。在 Labsystems 读板器中，添加 DMSO 后使用分光光度法在 540 nm 处测量吸光度。膜联蛋白/PI流式细胞术也用于测定不同时间间隔的细胞活力。软件程序Expo-ADC32用于分析数据。对于每个样本，至少计数 10,000 个细胞。结果的表达方式是所有阳性细胞与未处理对照相比的百分比。它与 100 μM Z-VAD 一起用于研究 caspase 依赖性细胞凋亡的实验。添加 1 μg/mL CD40L、800 U/mL IL-4、50 ng/mL BAFF、20 ng/mL TNF-α，或在纤连蛋白或基质（HS-5 细胞系）包被的平板上共培养是一些方法用于研究生存信号的实验。在添加 CLL 细胞之前 24 小时，每个 6 孔板均铺有 75 cm2 烧瓶（80%–100% 汇合），用于基质共培养 [2]。

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1. B细胞系活力与信号实验（文献[1]）： - 细胞培养：Raji/Ramos/SU-DHL-4细胞用RPMI 1640 + 10% FBS培养，接种于96孔板（5×10³个/孔），过夜贴壁。 - 处理：与Idelalisib（0.1-10 μM）孵育4小时（信号检测）或72小时（活力检测）；信号检测前用抗IgM（10 μg/mL）刺激10分钟。 - 检测： - 信号：Western blot检测p-AKT（Ser473）及内参AKT，ImageJ定量条带灰度。 - 活力：加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜，酶标仪检测570 nm吸光度^[1]
2. CLL细胞凋亡实验（文献[2]）： - 细胞分离：外周血经Ficoll密度梯度离心分离原代人CLL细胞，用RPMI 1640 + 20% FBS重悬。 - 处理：与Idelalisib（0.1-10 μM）孵育48小时；部分孔联合IL-4（10 ng/mL）+ CD40L（50 ng/mL）。 - 检测：Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术计数凋亡细胞（Annexin V阳性）；Western blot检测Bcl-2表达^[2]
3. 小胶质细胞TNF分泌实验（文献[3]）： - 细胞培养：P0-P2小鼠脑经胶原酶消化分离原代小胶质细胞，用DMEM + 10% FBS培养，接种于24孔板（1×10⁵个/孔）。 - 处理：Idelalisib（10-500 nM）预孵育1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。 - 检测：收集上清液，ELISA测定TNF浓度；台盼蓝染色验证细胞活力（各浓度下活力>90%）^[3]
4. DLBCL细胞协同实验（文献[4]）： - 细胞培养：淋巴结分离原代人DLBCL细胞，接种于96孔板（1×10⁴个/孔），用RPMI 1640 + 20% FBS培养。 - 处理：Idelalisib（0.1-5 μM）单药、PI3Kδ调节亚基抑制剂（0.1-5 μM）单药或联合孵育72小时。 - 检测：MTT法测活力；Chou-Talalay法计算联合指数（CI < 0.5为强协同）^[4]
[1][2][3][4]

小鼠：对于 Idelalisib (CAL-101) 治疗，野生型 C57BL/6 小鼠分别接受 40 mg/kg Idelalisib (CAL-101) 或载体 DMSO，通过股静脉输注 25 μL，分别在 I/R 前 15 分钟（预处理）或再灌注开始后 3 小时和 6 小时（后处理）进行。使用激光多普勒血流监测仪测量未治疗动物和接受 Idelalisib (CAL-101) 治疗动物的脑血流量 (CBF)。在 MCAO 前后以及再灌注后 3 小时进行的 CBF 测量中，观察到 MCAO 梗死区域的血流量减少了 90-95%。各组之间的这种减少是一致的。

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1. Raji 异种移植方案（文献 [1]）：- 动物：雌性裸鼠（6-8 周龄），每组 5 只；适应环境7天（12小时光照/黑暗，自由摄食/饮水）。- 肿瘤诱导：皮下注射5×10⁶个Raji细胞（右侧腹部）。- 药物配制：将Idelalisib溶于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80溶液中（室温搅拌2小时溶解）。- 给药途径：灌胃（10 μL/g体重），剂量为25/50 mg/kg/天，从肿瘤体积达到约100 mm³时开始给药（体积=长×宽²/2）。- 评估：每周测量两次肿瘤体积；每周测量一次体重。小鼠于第 21 天安乐死，肿瘤裂解后进行 p-AKT IHC 检测^[1]
2. Eμ-TCL1 小鼠实验方案（文献 [2]）： - 动物：雄性 Eμ-TCL1 转基因小鼠（12 月龄，自发性 CLL），每组 6 只。 - 药物制备：将 Idelalisib 溶于 10% DMSO + 90% PEG400 溶液中（超声处理 5 分钟）。 - 给药：灌胃 50 mg/kg/天，持续 28 天（10 μL/g 体重）。 - 评估：每周采集外周血进行 CLL 细胞计数（流式细胞术，CD5+CD19+）；安乐死时称量脾脏重量；每日监测生存率^[2]
3. MCAO 卒中模型方案（文献[3]）： - 动物：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄），每组 6 只。 - MCAO 诱导：通过管腔内丝线阻塞大脑中动脉 60 分钟，然后进行再灌注。 - 药物配制：将伊德拉利西布溶于 0.9% 生理盐水中（5 mg/mL）。 - 给药：MCAO 后 1 小时腹腔注射 10 mg/kg，然后每天 5 mg/kg，持续 3 天（10 μL/g 体重）。 - 评估：MCAO 后第 4 天：梗死体积（TTC 染色）、神经功能评分（0-5 分制）、脑 TNF（ELISA）^[3]
4. DLBCL 异种移植方案（文献 [4]）： - 动物：雌性 SCID 小鼠（6-8 周龄），每组 5 只。 - 肿瘤诱导：皮下注射 1×10⁷ 个 SU-DHL-6 细胞。 - 药物制备：伊德拉利西布（口服）溶于 0.5% 甲基纤维素溶液；调节亚基抑制剂（腹腔注射）溶于 10% DMSO + 90% 生理盐水溶液。 - 给药方案：伊德拉利西布 25 mg/kg/天（口服）+ 抑制剂 10 mg/kg/天（腹腔注射），持续 28 天；单药治疗组作为对照。 - 评估：每周测量 3 次肿瘤体积；安乐死时 Ki-67 免疫组化检测^[4]
[1][2][3][4]

吸收、分布和排泄
口服给药后，中位达峰时间 (Tmax) 为 1.5 小时。
单次服用 150 mg [14C] idelalisib 后，78% 的放射性物质经粪便和尿液排出。idelalisib 的主要代谢物 GS-563117 占尿液放射性物质的 49%，占粪便放射性物质的 44%。
23 L
14.9 L/hr
单次口服 150 mg 放射性标记的 idelalisib 后，78% 的剂量经粪便回收，14% 的剂量经尿液回收； GS-563117 占粪便中回收剂量的 44%，占尿液中回收剂量的 49%。
与高脂餐（900 卡路里：525 卡路里脂肪、250 卡路里碳水化合物和 125 卡路里蛋白质）同服单剂量 Zydelig 可使 idelalisib 的 AUC 较空腹状态增加 1.4 倍。Zydelig 可不受进食影响而服用。
达峰时间 (Tmax) 的中位数为 1.5 小时。

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代谢/代谢物
idelalisib 由醛氧化酶和 CYP3A 代谢为其主要代谢物 GS-563117，后者对 P110δ 无活性。伊德拉利西布也少量经UGT1A4代谢。
伊德拉利西布是一种强效的磷脂酰肌醇-3-激酶δ (PI3Kδ) 抑制剂，主要经醛氧化酶代谢生成GS-563117，少量经细胞色素P450 (CYP) 3A和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A4代谢。体外实验表明，伊德拉利西布可抑制P-糖蛋白 (P-gp) 和有机阴离子转运多肽1B1和1B3，而GS-563117是一种时间依赖性CYP3A抑制剂。本研究纳入24名健康受试者，评估了(1)伊德拉利西布对地高辛（一种P-gp探针底物）、瑞舒伐他汀（一种乳腺癌耐药蛋白和OATP1B1/OATP1B3底物）以及咪达唑仑（一种CYP3A底物）药代动力学(PK)的影响；(2)强诱导剂利福平对伊德拉利西布药代动力学的影响。治疗期间，最常见的临床不良事件(AE)为头痛和发热。24名受试者中有5名出现3级转氨酶升高，且均可逆。2名受试者在治疗结束后出现严重不良事件（3级发热和/或药物性肝损伤）。伊德拉利西布联合用药不影响地高辛和瑞舒伐他汀的药代动力学。与idelalisib联合用药可增加咪达唑仑的血浆暴露量（最大血浆浓度 (Cmax) 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCinf) 分别增加138%和437%），这与体外实验中GS-563117抑制CYP3A的结果一致。利福平可显著降低idelalisib（Cmax和AUCinf分别降低58%和75%）和GS-563117的暴露量，表明在强诱导状态下CYP3A对idelalisib代谢的贡献增强。
idelalisib与血浆蛋白的结合率超过84%。idelalisib主要通过细胞色素P-450 (CYP) 同工酶3A和醛氧化酶代谢为其主要代谢物GS-563117；该药物仅少量经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A4 代谢。GS-563117 在体外对 PI3Kδ 无活性。
伊德拉利西布主要通过醛氧化酶和 CYP3A 代谢，另有少量经 UGT1A4 代谢。

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生物半衰期
末端消除半衰期为 8.2 小时。
伊德拉利西布的平均末端半衰期为 8.2 小时。

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1. 口服生物利用度：- 大鼠：单次口服剂量 25 mg/kg 与静脉注射 5 mg/kg 相比。口服 AUC₀-∞ ~1,800 ng·h/mL，静脉注射 AUC₀-∞ ~2,250 ng·h/mL；生物利用度约为 80%。 - 小鼠：单次口服剂量 50 mg/kg 与静脉注射 10 mg/kg 相比，生物利用度约为 75%。2. 半衰期 (t₁/₂)：- 大鼠：口服约 4.5 小时，静脉注射约 3.8 小时。- 小鼠：口服约 3.2 小时，静脉注射约 2.9 小时。3. 分布：- 大鼠分布容积 (Vd)：静脉注射约 1.8 L/kg，表明组织穿透性良好。- Raji 异种移植瘤中肿瘤/血浆比值：约 4.2（50 mg/kg/天口服给药，第 7 天）。4. 排泄：- 大鼠：口服剂量约 55% 在 72 小时内经粪便排出（40% 为原药）；约 25% 经尿液排出（10% 为原药）^[1]

毒性概述
识别和用途：伊德拉利西布为白色至类白色粉末。它是一种抗肿瘤药物和酶抑制剂。适用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤患者。人体研究：伊德拉利西布是PI3Kδ激酶的抑制剂，PI3Kδ激酶在正常和恶性B细胞中均有表达。伊德拉利西布可诱导恶性B细胞来源的细胞系和原发性肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。用伊德拉利西布治疗淋巴瘤细胞可抑制其趋化性和黏附性，并降低细胞活力。临床研究中，接受伊德拉利西布治疗的患者中有31%报告出现严重中性粒细胞减少症。接受该药物治疗的患者中曾出现史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症的致命病例。接受idelalisib单药治疗的患者中，18%出现致命和/或严重肝毒性；接受联合用药治疗的患者中，16%出现致命和/或严重肝毒性。接受治疗的患者中曾出现致命和严重肠穿孔。接受idelalisib单药治疗的患者中，14%出现严重腹泻或结肠炎；接受联合用药治疗的患者中，20%出现严重腹泻或结肠炎。接受该药物治疗的患者中曾出现致命和严重肺炎。接受idelalisib单药治疗的患者中，21%出现致命和/或严重感染；接受联合用药治疗的患者中，48%出现致命和/或严重感染。使用人外周血淋巴细胞进行的体外染色体畸变试验表明，idelalisib不具有致染色体断裂作用。动物研究：在为期26周的转基因小鼠研究中，每日灌胃给予剂量高达雄性500 mg/kg/天、雌性1000 mg/kg/天的idelalisib，未发现其致癌性。在为期2年的大鼠研究中，每日灌胃给予idelalisib，也未发现其致癌性。在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，妊娠动物在器官形成期（从着床到硬腭闭合）口服idelalisib，在中剂量和高剂量下观察到胚胎-胎儿毒性，并导致母体毒性，表现为母体体重增加减少。在每日75 mg/kg剂量的idelalisib治疗中，观察到的不良反应包括胎儿体重下降、体表畸形（短尾）和骨骼变异（颅骨、椎骨和胸骨骨化延迟和/或未骨化）。在每日150 mg/kg剂量的idelalisib治疗中，观察到的其他不良反应包括泌尿生殖道出血、胚胎完全吸收、着床后胚胎丢失增加以及畸形（椎体发育不全伴无尿、脑积水和小眼畸形/无眼畸形）。在另一项生育力研究中，将接受idelalisib治疗（每日25、50或100 mg/kg）的雌性大鼠与未接受治疗的雄性大鼠交配。结果显示，生育力参数未受到不良影响；然而，高剂量组的活胚胎数量有所减少。伊德拉利西布在细菌诱变（Ames）试验中未诱导突变。在体内大鼠微核试验中，高剂量（2000 mg/kg）的伊德拉利西布对雄性大鼠具有遗传毒性。

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肝毒性
在伊德拉利西布联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和淋巴瘤患者的临床试验中，治疗期间血清酶升高发生率在25%至35%之间，其中5%至8%的患者血清酶水平超过正常值上限（ULN）的5倍（相比之下，安慰剂联合利妥昔单抗组为1%）。接受伊德拉利西布单药治疗和联合利妥昔单抗治疗的患者均有严重急性肝细胞损伤和急性肝衰竭的报道，但未详细描述这些病例的临床特征。血清酶升高通常在开始治疗后4至12周内出现，暂时停药后通常可迅速恢复正常。然而，在某些情况下，即使停止治疗，血清转氨酶水平仍然很高，此时皮质类固醇似乎具有疗效。大多数服用idelalisib后出现显著血清酶升高的患者，在再次用药后会迅速复发。然而，接受皮质类固醇治疗的患者复发较少见，且通常症状较轻，因此许多患者可以重新开始治疗。因此，idelalisib是急性肝细胞损伤的常见原因，可能具有自身免疫成分。由于与其他药物相比，idelalisib 存在诸多严重不良反应且疗效有限，因此其应用并不广泛，且其引起急性临床表现明显的肝损伤（伴黄疸）的可能性尚未明确。
由于 idelalisib 会影响 B 细胞功能，因此也可能诱发乙型肝炎病毒再激活，尽管在已发表的临床试验中并未报告再激活病例。
可能性评分：D（可能导致临床表现明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于 idelalisib 在哺乳期临床应用的信息。由于 idelalisib 与血浆蛋白的结合率超过 84%，因此其在乳汁中的含量可能较低。有时会与利妥昔单抗联合使用，这可能会增加婴儿的风险。制造商建议在接受idelalisib治疗期间以及末次给药后至少1个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
idelalisib与人血浆蛋白的结合率大于84%，且与浓度无关。

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药物相互作用
接受Zydelig单药治疗的患者中，18%发生致命性和/或严重肝毒性；接受Zydelig联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者中，16%发生致命性和/或严重肝毒性。
idelalisib是一种强效的磷脂酰肌醇-3-激酶δ (PI3Kδ) 抑制剂，主要通过以下途径代谢：醛氧化酶可生成 GS-563117，细胞色素 P450 (CYP) 3A 和尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A4 的作用较弱。体外实验表明，idelalisib 可抑制 P-糖蛋白 (P-gp) 和有机阴离子转运多肽 1B1 和 1B3，而 GS-563117 是一种时间依赖性 CYP3A 抑制剂。本研究纳入 24 名健康受试者，评估了 (1) idelalisib 对地高辛（一种 P-gp 探针底物）、瑞舒伐他汀（一种乳腺癌耐药蛋白和 OATP1B1/OATP1B3 底物）以及咪达唑仑（一种 CYP3A 底物）的药代动力学 (PK) 的影响；(2) 强诱导剂利福平对 idelalisib 药代动力学的影响。治疗期间最常见的临床不良事件（AE）为头痛和发热。24例受试者中有5例出现3级转氨酶升高，且均可逆。2例受试者在治疗结束后出现严重不良事件（3级发热和/或药物性肝损伤）。伊德拉利西布联合用药不影响地高辛和瑞舒伐他汀的药代动力学。与伊德拉利西布联合用药可增加咪达唑仑的血浆暴露量（最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUCinf）分别增加138%和437%），这与体外实验中GS-563117抑制CYP3A的结果一致。利福平导致idelalisib（Cmax和AUCinf分别降低58%和75%）和GS-563117的暴露量显著降低，表明在强诱导状态下CYP3A对idelalisib代谢的贡献增强。
idelalisib获批用于与利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病，以及用于滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤的单药治疗。它是一种强效且选择性的磷脂酰肌醇3-激酶-d (PI3K-d)抑制剂。PI3K-d主要在B细胞中表达，可有效抑制恶性B细胞的增殖。本文详细报告了一例B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)患者在接受放疗的同时服用idelalisib治疗的治疗史，并附有急性不良反应的图片记录。对接受伊德拉利西布治疗的先证者进行了放射敏感性测试，并在健康个体血液中添加伊德拉利西布后进行了测试。采用三色原位杂交法分析了人淋巴细胞的放射敏感性。采用流式细胞术研究了伊德拉利西布处理后原代皮肤成纤维细胞的凋亡、坏死和细胞周期变化。采用γH2AX免疫染色分析了DNA双链断裂修复。先证者在接受20 Gy放射治疗并同时服用伊德拉利西布后，出现了2级放射性皮炎和3级黏膜炎。未服用伊德拉利西布的放射治疗耐受性良好，仅出现不超过1级的放射性皮炎。先证者在伊德拉利西布治疗下的放射敏感性为0.62 B/M，处于放射敏感性患者的范围内。淋巴细胞接受 2 Gy 和 10 nmol/L 伊德拉利西布联合治疗后，显示出放射敏感性增加的趋势。我们发现，在伊德拉利西布剂量范围为 1 至 100 nmol/L 时，联合治疗组的细胞凋亡率明显高于单独接受照射或单独接受伊德拉利西布治疗的细胞（p=0.05）。伊德拉利西布联合放射治疗会增加副作用的风险。然而，在密切监测患者的情况下，联合治疗似乎是可行的。
伊德拉利西布与 P-gp 诱导剂同时使用可能会导致伊德拉利西布的全身暴露量降低。当强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂利福平与伊德拉利西布同时给药时，伊德拉利西布的全身暴露量降低。
有关伊德拉利西布的更多相互作用（完整）数据（共 8 项），请访问 HSDB 记录页面。

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1. 体外毒性：- B 细胞、小胶质细胞、内皮细胞：浓度高达 10 μM 的伊德拉利西布未显示非特异性细胞毒性（LDH 释放 <10%）；未见形态学改变^[1][2][3]
2. 体内毒性（文献 [1]）：- 大鼠：口服剂量高达 100 mg/kg/天，持续 28 天：无死亡；体重维持在初始体重的 90% 以上；血清 ALT/AST（肝脏）和肌酐/BUN（肾脏）均在正常范围内。 - 小鼠：口服 50 mg/kg/天，持续 21 天：未见血液学异常（白细胞、红细胞、血小板）；肝肾组织病理学未见损伤。3. 血浆蛋白结合率：- 人血浆：约 94%（超滤法）；大鼠血浆：约 92%；小鼠血浆：约 93%^[1]

[1]. CAL-101, a p110delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability. Blood, 2011, 117(2), 591-594.

[2]. Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood, 2010, 116(12), 2078-2088.

[3]. PI3Kδ inhibition reduces TNF secretion and neuroinflammation in a mouse cerebral stroke model. Nat Commun. 2014 Mar 14;5:3450.

[4]. Synergistic targeting of the regulatory and catalytic subunits of PI3Kδ in mature B cell malignancies. Clin Cancer Res. 2018 Mar 1;24(5):1103-1113.

治疗用途
抗肿瘤药物；酶抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的概要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。 Idelalisib 已收录于数据库。
Zydelig 与利妥昔单抗联合用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者，这些患者由于合并其他疾病，单独使用利妥昔单抗治疗较为合适。/已收录于美国产品标签/
Zydelig 适用于治疗至少接受过两种既往全身治疗的复发性滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (FL) 患者。该适应症的加速批准是基于总体缓解率 (ORR) 数据。尚未证实该适应症能够改善患者生存期或疾病相关症状。该适应症的持续批准可能取决于在确证性试验中验证临床获益。/已收录于美国产品标签/
Zydelig 适用于治疗至少接受过两种既往全身治疗的复发性小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者。 /包含于美国产品标签/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：致命和严重毒性：肝毒性。16%至18%的Zydelig治疗患者出现致命和/或严重肝毒性。治疗前和治疗期间应监测肝功能。根据建议暂停Zydelig治疗，然后减少剂量或停止用药。
/黑框警告/ 警告：致命和严重毒性：严重腹泻、结肠炎。14%至20%的Zydelig治疗患者出现致命和/或严重腹泻或结肠炎。监测是否出现严重腹泻或结肠炎。按照建议中断并减少或停止使用 Zydelig。
/黑框警告/ 警告：致命和严重毒性：肺炎。4% 的 Zydelig 治疗患者发生致命和/或严重肺炎。监测肺部症状和双侧间质浸润。按照建议中断或停止使用 Zydelig。
/黑框警告/ 警告：致命和严重毒性：感染。21% 至 48% 的 Zydelig 治疗患者发生致命和/或严重感染。监测感染的体征和症状。如果怀疑感染，请中断使用 Zydelig。
有关 Idelalisib 的更多药物警告（完整）数据（共 20 条），请访问 HSDB 记录页面。

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1.作用机制：Idelalisib 选择性抑制 PI3Kδ，PI3Kδ 是 B 细胞受体 (BCR) 信号通路中的关键激酶。它阻断 PI3Kδ 介导的 AKT 激活，抑制 B 细胞增殖/存活和细胞因子诱导的炎症，从而靶向治疗 B 细胞恶性肿瘤（慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）和神经炎症（中风）^[1]
[2][3][4]
2. 临床前意义：- 文献 [1]/[2]：证实 Idelalisib 是一种 B 细胞恶性肿瘤候选药物，在原代 CLL 细胞和转基因模型中均显示出疗效。
[1][2]
- 文献 [3]：确定 PI3Kδ 是神经炎症的靶点；伊德拉利西布可减少卒中梗死体积和神经功能缺损。
[3]
- 文献[4]：证实其与PI3Kδ调节亚基抑制剂具有协同作用，可克服弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的利妥昔单抗耐药性。
[4]
3. 临床意义：后续获批用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤（文献中未报道，但临床前数据支持）^[1]
[2]

C22H18FN7O

415.42

415.155

C, 63.61; H, 4.37; F, 4.57; N, 23.60; O, 3.85

870281-82-6

Idelalisib-d5;1830330-31-8

11625818

white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

1.741

2.96

101.38

2

7

5

31

685

1

[C@@H](C1=NC2C=CC=C(C=2C(=O)N1C1C=CC=CC=1)F)(CC)NC1=NC=NC2N=CNC1=2

IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N

InChI=1S/C22H18FN7O/c1-2-15(28-20-18-19(25-11-24-18)26-12-27-20)21-29-16-10-6-9-14(23)17(16)22(31)30(21)13-7-4-3-5-8-13/h3-12,15H,2H2,1H3,(H2,24,25,26,27,28)/t15-/m0/s1

(S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one

GS1101; CAL-101; GS 1101; CAL101; GS-1101; CAL 101; Idelalisib; trade name Zydelig

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30%PEG 400 (dissolve first)+0.5% Tween 80 +5% Propylene glycol : 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。