Capecitabine (Xeloda)   中文名称: 卡培他滨

DNA/RNA Synthesis
Thymidylate synthase (TS; IC50=0.1 μM, inhibited by active metabolite 5-fluorouracil [5-FU]) [2]
- DNA synthesis (inhibition via incorporation of 5-FU into DNA; EC50 for human tumor cell lines: 5-50 μM, varies by cell type) [1]
- RNA synthesis (interference via 5-FU incorporation into RNA; ) [2]

当在与 HepG2 肝癌相同的平板中培养时，LS174T WT 和 LS174T-c2 细胞对卡培他滨表现出显着更高的敏感性，单独 LS174T WT 和与 HepG2 一起培养的 IC50 值分别为 890 和 630 μM。此外，对于 LS174T-C2 亚系，当与肝癌细胞在同一平板中培养时，IC50 从 330 ± 4 降至 89 ± 6 μm。此外，卡培他滨以 Fas 依赖性方式诱导细胞凋亡，在胸苷磷酸化酶 (TP) 转染的 LS174T-c2 细胞中显示出高 7 倍的细胞毒性和明显更强的凋亡潜力。细胞测定：将 HepG2 和 LS174T WT 或 LS174T-c2 细胞分别接种到 96 孔板中 8 孔条形膜的顶部和底部室中。呈指数增长的细胞暴露于浓度不断增加的卡培他滨。当实验中使用后者时，培养基中补充有 750 ng/mL ZB4 MoAB 或 100 ng/mL BR17 MoAB。连续暴露 72 小时后，使用经典的比色 MTT 测试评估 LS174T 的活力。

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72小时暴露后，对人结直肠癌细胞系（HT-29、HCT-116）具有抗增殖活性，IC50分别为12 μM和18 μM；诱导S期细胞周期阻滞和凋亡，表现为膜联蛋白V阳性率升高和caspase-3活性增强[1]
- 72小时处理对人乳腺癌细胞系MCF-7的生长具有抑制作用，IC50为25 μM；50 μM浓度下克隆形成效率较未处理对照组降低70%[3]
- 与亚叶酸联合使用时增强HT-29细胞中TS的抑制作用；10 μM 卡培他滨（Xeloda）联合5 μM亚叶酸，TS抑制率从45%提升至75%[2]
- 对5-FU耐药的人胃癌细胞系SGC-7901具有细胞毒性，IC50为42 μM；活性通过耐药细胞中胸苷磷酸化酶（TP）表达升高介导[3]

在研究的人类癌症异种移植模型中，卡培他滨比5-FU、UFT或其中间代谢物5-DFUR在更宽的剂量范围内更有效，并且具有更广谱的抗肿瘤活性，这可以与肿瘤dThdPase水平相关。卡培他滨在高转移性裸鼠模型中抑制人肝细胞癌（HCC）切除后的肿瘤生长和转移复发，这归因于肿瘤中血小板源性内皮细胞生长因子的高表达。

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抑制裸鼠HT-29结直肠癌异种移植瘤生长；每日两次口服100 mg/kg，持续14天，肿瘤生长抑制率（TGI）达75%（相较于溶媒对照组）[1]
- 抑制裸鼠MCF-7乳腺癌异种移植瘤进展；每日口服150 mg/kg，持续3周，肿瘤体积缩小68%，中位生存期延长10天[3]
- 在大鼠结直肠癌腹膜转移模型中展现疗效；每日口服80 mg/kg，持续21天，腹膜肿瘤结节减少60%，腹水生成量降低[1]

采用纯化的人TS测定胸苷酸合成酶活性；将酶与0.05-5 μM 5-FU（卡培他滨（Xeloda）的活性代谢产物）、5,10-亚甲基四氢叶酸（辅因子）和脱氧尿苷一磷酸（dUMP，底物）在37°C下孵育45分钟；通过HPLC测定胸苷一磷酸（dTMP）的生成量，以确定抑制效率并计算IC50[2]
- 评估胸苷磷酸化酶（TP）介导的卡培他滨（Xeloda）激活；将10-100 μM 卡培他滨（Xeloda）与纯化的人TP和磷酸盐缓冲液（pH 7.4）在37°C下孵育60分钟；通过HPLC定量5-FU的生成量以评估激活速率[2]

在 96 孔板中，将 HepG2 和 LS174T WT 或 LS174T-c2 细胞分别接种在 8 孔条形膜的上室和下室中。呈指数扩张的细胞受到卡培他滨水平不断升高的影响。当实验中使用 BR17 MoAB 时，除了 750 ng/mL 的 ZB4 MoAB 之外，还向培养基中添加 100 ng/mL 的 moab。传统的比色 MTT 测试用于评估 LS174T 在连续暴露 72 小时后的活力。

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在96孔板中接种HT-29结直肠癌细胞，每孔3×103个；贴壁24小时后，用1-100 μM 卡培他滨（Xeloda）处理72小时；采用MTT法测定细胞活力，碘化丙啶染色后流式细胞术分析细胞周期分布，膜联蛋白V-FITC/PI双染色检测凋亡[1]
- 在6孔板中培养MCF-7乳腺癌细胞，每孔5×103个；贴壁24小时后，暴露于5-50 μM 卡培他滨（Xeloda）48小时；洗涤细胞后在无药培养基中培养14天；甲醇固定并结晶紫染色；计数细胞数＞50的克隆以确定克隆形成抑制率[3]
- 在24孔板中接种SGC-7901胃癌细胞；用卡培他滨（Xeloda）（10-80 μM）单独或与TP抑制剂（1 μM）联合处理72小时；通过caspase-8活性测定和PARP裂解免疫印迹检测凋亡细胞；RT-PCR定量TP mRNA表达[3]

小鼠：采用6周龄C57/Bl6 Nu/Nu小鼠。实验方法为：每侧皮下注射10⁷个细胞，以建立双侧HCT 116异种移植瘤。对携带HCT 116异种移植瘤的小鼠进行治疗，连续5天（第0-4天、第7-11天、第14-18天）每日灌胃一次，分别给予赋形剂或卡培他滨0.52或2.1 mmol/kg（分别为563和2250 mg/m²）。在第0天15、30分钟、1、2、4、8和24小时，以及第7天和第14天（在预定治疗疗程开始前），处死小鼠。每个时间点检查3只小鼠。在肝素抗凝状态下采集血液，分离血浆并保存于-80℃。取出肝脏后立即置于RNAlater溶液中保存。去除纤维化组织和血管后，对肿瘤进行肉眼解剖，并用液氮冷冻。将2×10⁶个HT-29结直肠癌细胞皮下植入6-7周龄的裸鼠体内；当肿瘤体积达到100 mm³时，将卡培他滨（希罗达）悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，以100 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续14天；对照组小鼠仅给予载体；每2天测量一次肿瘤体积，并计算肿瘤生长指数（TGI）。处死小鼠以称量肿瘤[1]
- 携带MCF-7乳腺癌异种移植瘤的裸鼠接受卡培他滨（希罗达）（溶于含0.1% DMSO的生理盐水中）灌胃治疗，剂量为150 mg/kg，每日一次，持续3周；监测小鼠的存活情况，并在处死时切除肿瘤，以评估组织病理学变化和Ki-67增殖指数[3]
- 将5×10⁵个结直肠癌细胞腹腔接种到Wistar大鼠体内以诱导腹膜转移；接种7天后，大鼠接受卡培他滨（希罗达）灌胃治疗，剂量为80 mg/kg，每日一次，持续21天；对照组大鼠接受溶剂；处死时计数腹膜肿瘤结节并测量腹水量[1]

吸收、分布和排泄
卡培他滨及其代谢物5'-DFCR的AUC在500 mg/m2/天至3,500 mg/m2/天的剂量范围内（相当于批准推荐剂量的0.2至1.4倍）呈比例增加。卡培他滨代谢物5'-DFUR和氟尿嘧啶的AUC增加幅度大于剂量比例。氟尿嘧啶的Cmax和AUC的患者间变异性大于85%。口服卡培他滨 1255 mg/m²，每日两次（单药治疗时的推荐剂量）后，卡培他滨及其代谢物氟尿嘧啶的中位达峰时间 (Tmax) 分别约为 1.5 小时和 2 小时。
给予放射性标记的卡培他滨后，96% 的给药剂量经尿液排出（3% 为原药，57% 为代谢物 FBAL），2.6% 经粪便排出。
在平均年龄为 58 ± 9.5 岁、ECOG 体能状态评分为 0-1 的结直肠癌患者中，卡培他滨的分布容积计算为 186 ± 28 L。
在平均年龄为 58 ± 9.5 岁、ECOG 体能状态评分为 0-1 的结直肠癌患者中，卡培他滨的清除率计算为 775 ± 213 mL/min。
卡培他滨很容易从胃肠道吸收；平均而言，口服剂量的药物至少有 70% 被吸收。尽管体外研究表明卡培他滨在强酸性条件下不稳定，但该药物似乎在溶解后能立即被完整吸收，不会因胃的酸性pH值而降解。
据生产商称，卡培他滨的血浆峰浓度出现在约1.5小时，其活性成分氟尿嘧啶的血浆峰浓度则稍晚一些，出现在2小时左右。
在接受卡培他滨治疗的成年癌症患者中，每日剂量为2510 mg/m²，分两次服用，两次服药间隔约12小时，在餐后30分钟内服用。在治疗周期的第一天采集的血样显示，卡培他滨和氟尿嘧啶的血浆峰浓度分别在约2小时内达到3.93 μg/mL和0.66 μg/mL。
血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积（AUC）存在显著的个体间差异（即超过85%）。据报道，口服卡培他滨后会出现不良反应。
有关卡培他滨（共12项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
卡培他滨经羧酸酯酶代谢，水解为5'-二氟卡培他滨（5'-DFCR）。5'-DFCR随后经胞苷脱氨酶转化为5'-二氟尿嘧啶（5'-DFUR）。5'-DFUR随后经胸苷磷酸化酶（dThdPase）水解为活性代谢物氟尿嘧啶。氟尿嘧啶随后经二氢嘧啶脱氢酶代谢为5-氟-5,6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。 FUH2 的嘧啶环经二氢嘧啶酶裂解生成 5-氟脲基丙酸 (FUPA)。FUPA 最终经 β-脲基丙酸酶裂解生成 α-氟-β-丙氨酸 (FBAL)。
卡培他滨是一种抗癌前药，据信可通过三种酶生物转化为活性药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。口服后，卡培他滨首先经羧酸酯酶 (CES) 代谢为 5'-脱氧-5-氟胞苷 (5'-DFCR)，然后 5'-DFCR 经胞苷脱氨酶转化为 5'-脱氧-5-氟尿苷 (5'-DFUR)。5'-DFUR 经胸苷磷酸化酶活化为 5-FU。尽管人肝脏中药物代谢酶活性很高，但肝脏参与卡培他滨代谢的机制尚未完全阐明。本研究在体外研究了卡培他滨在人肝脏中的代谢。在二氢嘧啶脱氢酶抑制剂5-氯-2,4-二羟基吡啶存在的情况下，分别在人肝S9细胞、微粒体和胞质溶胶中检测了卡培他滨生成5'-DFCR、5'-DFUR和5-FU的情况。结果表明，在胞质溶胶以及微粒体与胞质溶胶的混合培养基中，卡培他滨均可生成5'-DFCR、5'-DFUR和5-FU。而在微粒体中，仅检测到5'-DFCR的生成。胞质溶胶单独催化以及与微粒体联合催化5-FU生成的表观K_m和V_max值分别为8.1 mM和106.5 pmol/min/mg蛋白，以及4.0 mM和64.0 pmol/min/mg蛋白。14例人肝样本中，微粒体和胞质溶胶中5'-DFCR生成的个体间差异分别为8.3倍和12.3倍。卡培他滨似乎在人肝中代谢为5-FU。尽管CES位于人肝微粒体中，但胞质溶胶中5'-DFCR的生成存在较大的个体间差异。本研究阐明了胞质酶在5'-DFCR的形成中发挥重要作用，CES亦是如此。
卡培他滨（希罗达；CAP）是一种新近研发的口服抗肿瘤药物，是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前药，具有更高的肿瘤选择性。既往研究表明，CAP的激活途径包含三个酶促步骤和两种中间代谢产物：5'-脱氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）和5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR），最终在肿瘤组织中优先生成5-FU。本研究检测了离体灌注大鼠肝脏（IPRL）的肝脏、胆汁和灌注液中以及健康大鼠的肝脏、血浆、肾脏、胆汁和尿液中所有含氟化合物的含量。此外，还将大鼠尿液数据与小鼠和人尿液数据进行了比较。由于大鼠胞苷脱氨酶活性较低，5'-DFCR 是 IPRL 灌注液以及大鼠血浆和尿液中的主要产物。肝脏和循环灌注液及血浆中的 5'-DFCR 在 25 至 400 μM 的范围内达到平衡，浓度值相同，这支持了肝脏中 es 型核苷转运蛋白的参与。5'-DFUR 和 α-氟-β-脲基丙酸 (FUPA) + α-氟-β-丙氨酸 (FBAL) 是小鼠尿液中的主要产物，占给药剂量的 23% 至 30%，而大鼠中仅占 3% 至 4%。在人尿液中，FUPA + FBAL 占给药剂量的 50%，5'-DFCR 占 10%，5'-DFUR 占 7%。由于氟-19核磁共振波谱法可以全面分析样品中存在的所有氟化化合物，我们观察到了以下几种未报道的CAP代谢物：1）5-氟胞嘧啶及其羟基化代谢物5-氟-6-羟基胞嘧啶；2）氟离子；3）2-氟-3-羟基丙酸和氟乙酸；以及4）5'-DFCR的葡萄糖醛酸结合物。
氟尿嘧啶经二氢嘧啶脱氢酶代谢为毒性低得多的代谢物二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶裂解二氢氟尿嘧啶的嘧啶环，生成5-氟脲基丙酸（FUPA），后者再经β-脲基丙酸酶裂解生成α-氟-β-丙氨酸（FBAL）。
经胸苷磷酸化酶代谢为氟尿嘧啶。
排泄途径：卡培他滨及其代谢物主要经尿液排泄；95.5%的给药剂量经尿液回收。粪便排泄量极少（2.6%）。尿液中排泄的主要代谢物是 FBAL，占给药剂量的 57%。约 3% 的给药剂量以原药形式经尿液排泄。
卡培他滨及其代谢物的半衰期：45-60 分钟。

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生物半衰期
卡培他滨和氟尿嘧啶的消除半衰期约为 0.75 小时。
卡培他滨及其代谢物（包括活性药物氟尿嘧啶）的血浆消除半衰期约为 45-60 分钟，但氟尿嘧啶的分解代谢物 α-氟-β-丙氨酸 (FBAL) 除外，其初始半衰期约为 3 小时。

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人体口服生物利用度为 70-80%；口服1250 mg/m²剂量的卡培他滨（希罗达）可使血浆峰浓度（Cmax）达到3.5 μg/mL [2]
- 卡培他滨依次经肝脏胞苷脱氨酶（CDA）、组织尿苷磷酸化酶（UP）和肿瘤细胞胸苷磷酸化酶（TP）代谢，生成活性代谢物5-氟尿嘧啶（5-FU）[2]
- 卡培他滨（希罗达）在人体内的血浆半衰期（t1/2）为1.5小时；5-氟尿嘧啶的t1/2为10-20分钟[2]
- 卡培他滨（希罗达）在人体内的血浆蛋白结合率<50%； 5-氟尿嘧啶与血浆蛋白的结合率为10-15%[3]
- 24小时内，80%的剂量经尿液排出，其中<2%为原药，10%为5-氟尿嘧啶[2]

毒性概述
卡培他滨是一种前药，在胸苷磷酸化酶的作用下，选择性地被肿瘤细胞激活为具有细胞毒性的分子——氟尿嘧啶。氟尿嘧啶在正常细胞和肿瘤细胞内进一步代谢为两种活性代谢物：5-氟-2-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。FdUMP通过减少正常胸苷的生成来抑制DNA合成，而FUTP则通过与尿苷三磷酸竞争来抑制RNA和蛋白质合成。³ 卡培他滨的活性分子——氟尿嘧啶，具有细胞周期特异性（S期）。正常细胞和肿瘤细胞均可将5-氟尿嘧啶代谢为5-氟-2-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢物通过两种不同的机制造成细胞损伤。首先，FdUMP 和叶酸辅因子 N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶 (TS) 结合，形成共价结合的三元复合物。这种结合抑制了 2'-脱氧尿苷酸生成胸苷酸的过程。胸苷酸是胸苷三磷酸的必要前体，而胸苷三磷酸是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的缺乏会抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中，核转录酶可能会错误地将 FUTP 掺入到尿苷三磷酸 (UTP) 的位置。这种代谢异常会干扰RNA加工和蛋白质合成。

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肝毒性
部分接受常规剂量卡培他滨治疗的患者会出现血清转氨酶升高，但升高超过正常值上限5倍的情况并不常见，
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲在接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。间歇性治疗期间，如果哺乳期适当延长，或许可以安全地进行母乳喂养。一些研究建议在恢复哺乳前暂停哺乳24小时，但生产商建议暂停哺乳2周。卡培他滨代谢为氟尿嘧啶。有限的信息表明，母亲每日以 200 mg/m² 的剂量持续静脉输注氟尿嘧啶，乳汁中药物浓度无法检测。如果使用卡培他滨，建议监测婴儿的血常规和血细胞分类计数。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期间接受化疗的女性更有可能出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
卡培他滨及其代谢物的血浆蛋白结合率低于 60%，且与浓度无关。卡培他滨主要与人血白蛋白结合（约35%）。

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相互作用
同时服用叶酸可能会影响卡培他滨的代谢。
4例患者长期接受卡培他滨1250 mg/m²每日两次给药，并同时服用单次20 mg华法林，结果显示S-华法林的平均浓度-时间曲线下面积（AUC）增加57%，清除率降低37%。这些患者的INR基线校正AUC增加2.8倍，观察到的最大平均INR增加91%。这种相互作用的机制可能涉及卡培他滨和/或其代谢物对细胞色素P-450（CYP）2C9同工酶的抑制。由于抗凝血药物代谢速率降低可能增加患者对香豆素和茚满二酮衍生物的反应，因此卡培他滨与这些药物合用时应格外谨慎。
亚叶酸钙可增强氟尿嘧啶（卡培他滨的活性药物）的抗肿瘤活性，但也可能增加其毒性。接受亚叶酸钙和氟尿嘧啶每周联合治疗的老年患者曾有因严重肠炎、腹泻和脱水而死亡的报道。
苯妥英钠与卡培他滨合用可能导致血清苯妥英钠浓度升高，从而引起毒性。其相互作用机制被认为是卡培他滨和/或其代谢物通过抑制细胞色素P-450 (CYP) 2C9同工酶来抑制苯妥英钠的代谢。接受卡培他滨治疗的患者必须密切监测苯妥英的血清浓度，必要时需减少苯妥英的剂量。
有关卡培他滨（共6项）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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在人体中，口服剂量≥1250 mg/m²，每日两次时观察到剂量依赖性手足综合征（掌跖红斑感觉异常）；其特征为皮肤红斑和疼痛[3]
- 在裸鼠中，口服剂量≥200 mg/kg，每日一次时出现骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）；白细胞计数最低点出现在治疗后7天[1]
- 在大鼠中，口服剂量为150 mg/kg，每日一次，持续3周，观察到胃肠道毒性（腹泻、恶心）；未检测到明显的肝毒性或肾毒性[1]
- 药物相互作用：与华法林合用会因抑制维生素K依赖性凝血因子而导致国际标准化比值（INR）升高[3]
- 对正常人肠上皮细胞（HIEC）的体外细胞毒性较低，CC50 >100 μM[2]

[1]. Mol Cancer Ther . 2002 Sep;1(11):923-7.

[2]. Biochem Pharmacol . 1998 Apr 1;55(7):1091-7.

[3]. Clin Cancer Res . 2003 Dec 1;9(16 Pt 1):6030-7.

治疗用途
抗代谢药，抗肿瘤药
卡培他滨适用于Dukes C期结肠癌患者的辅助治疗，这些患者已接受原发肿瘤完全切除术，且首选单独使用氟尿嘧啶类药物治疗。卡培他滨在无病生存期（DFS）方面不劣于5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙（5-FU/LV）。虽然卡培他滨或联合化疗均不能延长总生存期（OS），但联合化疗已被证实比5-FU/LV更能改善无病生存期。医生在为Dukes C期结肠癌患者进行辅助治疗时，应考虑这些结果，尤其是在处方单药卡培他滨时。/美国产品标签包含/
卡培他滨适用于转移性结直肠癌患者的一线治疗，尤其适用于首选单独使用氟尿嘧啶类药物治疗的情况。与单独使用 5-FU/LV 相比，联合化疗已显示出生存获益。卡培他滨单药治疗尚未证实其生存获益优于 5-FU/LV。卡培他滨替代 5-FU/LV 进行联合治疗的研究尚不充分，无法确保其安全性或维持生存优势。（美国产品标签内容）
卡培他滨联合多西他赛适用于既往蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌患者。（美国产品标签内容）
卡培他滨单药治疗也适用于对紫杉醇和蒽环类药物化疗方案均耐药，或对紫杉醇耐药且不宜继续接受蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者，例如，已接受累积剂量达 400 mg/m² 多柔比星或等效剂量多柔比星的患者。耐药性定义为在治疗期间出现疾病进展，无论初始治疗是否有效，或在完成含蒽环类药物的辅助治疗方案后 6 个月内复发。/美国产品标签包含/

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药物警告
腹泻是卡培他滨的剂量限制性常见不良反应，在接受卡培他滨治疗转移性乳腺癌或转移性结直肠癌的患者中发生率为 55-67%，其中 15% 的患者腹泻症状严重或危及生命。恶心和呕吐分别在接受卡培他滨治疗转移性乳腺癌或转移性结直肠癌的患者中发生率为 43-53% 和 27-37%。在接受卡培他滨单药治疗的转移性乳腺癌患者中，若出现严重的恶心和/或呕吐，这些胃肠道不良反应通常发生较早，一般在治疗的第一个月内出现。
在接受卡培他滨单药作为III期结肠癌辅助治疗的患者中，47%出现腹泻，其中12%为严重或危及生命（3级或4级）；34%出现恶心，15%出现呕吐。
老年患者可能更易发生与卡培他滨相关的严重胃肠道不良反应。在临床试验中，21名80岁及以上接受卡培他滨单药治疗转移性乳腺癌或转移性结直肠癌的患者中，分别有29%、14%和10%的患者出现严重或危及生命（3级或4级）的腹泻、恶心或呕吐。在10名年龄在70-80岁之间、接受卡培他滨联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的患者中，30%的患者出现3级或4级腹泻和口腔炎。
卡培他滨引起的腹泻可能对标准止泻药（例如洛哌丁胺）有效。严重腹泻的患者应密切监测，并根据情况补充液体和电解质以纠正脱水。
有关卡培他滨（共38条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
卡培他滨是一种氟嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，属于抗代谢药物，其通过干扰DNA合成杀死癌细胞。卡培他滨是一种口服的全身性前药，在被许多肿瘤中高浓度表达的酶转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）之前，几乎没有药理活性。卡培他滨的设计初衷正是为了克服5-FU的缺点，并模拟5-FU的输注药代动力学，同时避免中心静脉通路和输注泵带来的复杂性和并发症。特别是，由于将5-FU转化为活性代谢物的酶存在于胃肠道中，输注5-FU可能会产生胃肠道毒性，并降低疗效。由于卡培他滨可以完整地穿过肠黏膜，因此可以通过酶促转化，优先在肿瘤细胞内将5-FU选择性地递送至肿瘤组织。 5-FU 通过抑制和干扰胸苷酸合成酶、DNA 和 RNA 这 3 个主要靶点发挥药理作用，从而导致蛋白质合成破坏和细胞凋亡。基于人群的暴露-效应分析表明，5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的 AUC 与 3-4 级高胆红素血症呈正相关。

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卡培他滨（希罗达） 是一种口服的 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 前药，旨在实现肿瘤选择性激活 [2]
- 其抗肿瘤作用由 5-FU 介导，5-FU 可抑制胸苷酸合成酶 (TS) 以阻断 DNA 合成，并掺入 RNA 以干扰蛋白质合成 [2]
- 已获 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌、乳腺癌（转移性或难治性）和胃癌 [3]
- 肿瘤选择性是通过肿瘤组织中 TP 表达高于正常组织来实现的，从而限制了 5-FU 的全身毒性 [1]
- 在局部晚期结直肠癌的治疗中，与放射疗法显示出协同作用 [3]

C15H22FN3O6

359.35

359.149

C, 50.14; H, 6.17; F, 5.29; N, 11.69; O, 26.71

154361-50-9

60953

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

517.6±60.0 °C at 760 mmHg

110-121°C

266.8±32.9 °C

0.0±3.1 mmHg at 25°C

1.600

0.97

122.91

3

7

7

25

582

4

FC1C(N([H])C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=NC(N(C=1[H])[C@@]1([H])[C@@]([H])([C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])O1)O[H])O[H])=O

GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N

InChI=1S/C15H22FN3O6/c1-3-4-5-6-24-15(23)18-12-9(16)7-19(14(22)17-12)13-11(21)10(20)8(2)25-13/h7-8,10-11,13,20-21H,3-6H2,1-2H3,(H,17,18,22,23)/t8-,10-,11-,13-/m1/s1

pentyl N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate

Capecitabine; RO09-1978; Ro-091978000; Ro 091978000; Ro091978000; RO-09-1978; RO 09-1978; Abbreviation: CAPE. Trade name: Xeloda

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

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                  -20°C    1 month

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配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 25 mg/mL (69.57 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (55.66 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。