| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
hGHS-R1a ( Ki = 7 nM )
Capromorelin targets the growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a). It binds to hGHS-R1a with a Ki of 7 nM. By activating this receptor, it stimulates the release of growth hormone (GH) and directly raises insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels. Its effects on appetite and metabolism are mediated through the ghrelin pathway. It is a ghrelin mimetic. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在过表达克隆人GHS-R1a (hGHS-R1a) 的HEK293细胞中，以[125I]-生长素释放肽为放射性配体，通过竞争性结合实验测定了结合亲和力。结果表明，卡普莫瑞林(Capromorelin)的效力比GHS-R1a的内源性配体生长素释放肽低17倍（见表1）。卡普莫瑞林的结合活性具有立体选择性，吡唑啉酮-哌啶杂环的3aR-异构体比3aS-异构体更易结合。去除PP基团上的N-甲基导致活性降低一半。在测定中，N-乙基PP衍生物5b与生长素释放肽（ghrelin）的效力相当。[1]尽管结合亲和力相差30倍，但卡普莫瑞林（Capromorelin）及其类似物5b和5c刺激生长激素（GH）释放的效力相似（见表1）。卡普莫瑞林的3aS-非对映异构体（5a）的活性显著降低，EC50值大于1 μM。有趣的是，化合物 3（PP 二肽的结构前体）的 3aR- 和 3aS-非对映异构体均能有效刺激生长激素 (GH) 分泌（EC50 < 25 nM），但 3aS-非对映异构体略占优势。9 除 5a 外，GHS 的结合亲和力与细胞活性测定结果不符，这可能是由于全细胞测定中蛋白质结合的潜在干扰效应所致。
卡普莫瑞林可诱导大鼠垂体细胞培养物释放生长激素，EC50 为 3 nM[1]。 卡普莫瑞林是一种强效的 GHSR 激动剂，对 hGHS-R1a 的 Ki 值为 7 nM。在大鼠垂体细胞中，其 EC50 为 3 nM。通过激活 GHSR，它可刺激 GH 释放并提高 IGF-1 水平。其体外活性特点是其对 GHSR 具有高亲和力和效力。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在麻醉大鼠模型中，静脉注射后测定了PP二肽类似物的体内生长激素（GH）活性。单次1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林（Capromorelin）以及化合物5b和5c均能刺激GH分泌，但卡普莫瑞林和5c的平均GH峰值显著高于5b（数据未显示）。卡普莫瑞林和5c在该模型中表现出相似的剂量-反应关系，ED50值均小于0.05 mg/kg（静脉注射）。 N-乙基PP衍生物5b体内活性较弱的原因在于其亲脂性增强，这可能减少了血浆中能够与GHS-R1a相互作用的游离药物量[1]。
在犬模型中检测了卡普莫瑞林的口服活性，发现该模型可预测其在人体中的GHS活性。单次口服1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林迅速升高血浆GH水平，峰值最高可达73 ng/mL。即使剂量低至0.05 mg/kg，也观察到了显著的GHS活性。连续5天口服1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林在研究的第一天和最后一天均刺激了GH分泌；然而，第5天给药后的GH反应有所减弱。 接受卡普莫瑞林（30 mg/mL）治疗的犬只的食物摄入量显著高于接受安慰剂治疗的犬只。与安慰剂组相比，卡普莫瑞林组所有犬只的体重均增加了0.52 kg[1]。在啮齿动物模型中，卡普莫瑞林表现出更佳的肠道吸收和更优的药代动力学特性，例如在两种动物中均具有较高的生物利用度[F(犬)=44%，F(大鼠)=65%]。参考文献[2]。卡普莫瑞林静脉注射的ED50为0.05 mg/kg，可刺激麻醉大鼠模型中生长激素的释放[2]。 卡普莫瑞林已在动物模型中研究了其对食欲、代谢和肌肉维持的影响。在犬中，它被用作食欲刺激剂。在患有慢性肾病的猫中，它被用于治疗体重减轻。它能提高生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平，从而发挥其合成代谢和代谢作用。 |
| 酶活实验 |
结合实验[1]
从稳定转染了人GHS-R1a受体cDNA的质粒pcDNA3.1neo的HEK293细胞（ATCC）中制备膜。竞争性放射性配体结合实验在96孔板中进行，GF/C滤膜预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺溶液中。实验在室温下进行1小时，每个样品重复两次。每个孔加入50 pM [125I]-生长素释放肽和1 μg膜，反应体系为50 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl2、0.2%牛血清白蛋白，并添加以下蛋白酶抑制剂：100 μg/mL杆菌肽、100 μg/mL苯甲脒、5 μg/mL抑蛋白酶和5 μg/mL亮抑蛋白酶。收集膜，并用含 50 mM HEPES（pH 7.4）和 10 mM MgCl₂ 的冰冷洗涤缓冲液洗涤三次。使用 Graphpad™ Prism 软件测定 IC₅₀ 和 Ki 值。计算得出 [¹²⁵I]-ghrelin 在表达人 GHS 受体的膜上的 Kd 值为 0.2 nM。在未转染的 HEK293 细胞膜中未观察到可检测的结合（数据未显示）[1]。将质粒 pcDNA3.1neo 中的人 GHS-R1a 受体 cDNA 转染至 HEK293 细胞（ATCC）以制备膜。竞争性放射性配体结合实验在 96 孔板中进行，使用预先浸泡在 0.3% 聚乙烯亚胺中的 GF/C 滤膜。所有测试均在室温下进行，每个样品重复两次，持续 1 小时。测试体系包含 50 pM [125I]-ghrelin 和每孔 1 μg 膜，缓冲液为 50 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl2、0.2% 牛血清白蛋白，随后加入蛋白酶抑制剂：100 μg/mL 苯甲脒、100 μg/mL 杆菌肽、5 μg/mL 抑蛋白酶和 5 μg/mL 亮抑蛋白酶。收集膜后，用冰冷的缓冲液（pH 7.4，50 mM HEPES，10 mM MgCl2）洗涤三次。使用 Graphpad™ Prism 软件计算 IC50 和 Ki 值。已确定[125I]-ghrelin在表达人GHS受体的细胞膜上的Kd值为0.2 nM。 体外受体结合试验测定卡普莫瑞林与GHS-R1a受体的亲和力。将受体与放射性标记的配体和不同浓度的化合物孵育，通过测量置换情况来确定Ki值。功能性试验通过测量垂体细胞的GH分泌或下游信号通路的激活来评估其激动剂活性。 |
| 细胞实验 |
体外功能活性（大鼠垂体细胞培养中生长激素释放）[1]
原代垂体细胞培养是通过酶解法分离6周龄雄性Wistar大鼠的前垂体建立的。将细胞悬浮于Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM，含4.5 g/L葡萄糖，并添加1 mM丙酮酸钠、1% MEM非必需氨基酸、10%热灭活马血清、2.5%胎牛血清和抗生素）中，以每孔1×10⁵个细胞的密度接种于24孔组织培养板中，并在37℃、5% CO₂/95%空气的加湿培养箱中培养。接种后3-4天进行激素释放测定。细胞培养物用培养基冲洗两次，然后在37℃下用释放培养基（含25 mM HEPES缓冲液，pH 7.4和5 mg/mL牛血清白蛋白的DMEM培养基）平衡30分钟。吸出该培养基，换用预热的含测试药物的释放培养基。在37℃孵育15分钟后，移除培养基并测定生长激素（GH）的含量。结果以四复孔的平均值±标准误（SEM）表示。除非另有说明，否则组间比较采用非配对双尾t检验。数据以产生半数最大反应所需的浓度（EC50）表示。对照组使用MK-0677作为参考标准。 卡普莫瑞林的体外细胞测定包括用该化合物处理表达GHS-R1a的细胞（例如垂体细胞），并测量GH的释放。该化合物对细胞信号传导的影响，例如钙动员或MAPK/ERK磷酸化，也可以进行评估。其对多种细胞类型增殖和活力的影响也可以进行研究。 |
| 动物实验 |
卡普莫瑞林在大鼠体内的药代动力学[1]
8只成年雌性Sprague-Dawley大鼠在研究开始前一天，于甲氧氟烷麻醉下，通过手术在股静脉植入套管，以备实验使用。给药前，实验大鼠禁食过夜，可自由饮水，并饲养于标准聚碳酸酯啮齿动物笼中。给药后4小时，允许啮齿动物进食。卡普莫瑞林（静脉注射和口服）的配制方法为：用去离子水配制成0.5 mg/mL的卡普莫瑞林碱当量溶液（0.5 mgA/kg）。4只Sprague-Dawley大鼠（体重0.280-0.305 kg）接受了1 mgA/kg的卡普莫瑞林静脉注射。给药途径为股静脉导管，随后用1 mL生理盐水冲洗导管。分别于给药前、给药后0.083、0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6和8小时，从股静脉导管抽取0.5 mL血样，并转移至肝素化微量采血管中。抽取的血量用生理盐水补充。离心后，从微量采血管中收集血浆，并储存于500 μL聚丙烯微量离心管中，于-70 °C冷冻保存。四只Sprague-Dawley大鼠（体重0.275-0.290 kg）口服1 mgA/kg卡普莫瑞林。给药途径为18号、3英寸弯曲灌胃针。给药前、给药后 0.083、0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6 和 8 小时，从股静脉导管抽取血样（0.5 mL），并转移至肝素化微量采血管中。抽取的血量用生理盐水补充。离心后从微量采血管中收集血浆，并储存在 500 μL 聚丙烯微量离心管中，于 -70 °C 冷冻保存。 卡普莫瑞林在犬体内的药代动力学[1] 四只成年比格犬（2 只雄性，2 只雌性，体重 8.9–12.9 kg）在给药前禁食过夜，但可自由饮水。给药后 4 小时，允许犬只进食。静脉注射剂量配制成浓度为 10 mgA/mL 的卡普莫瑞林溶液（溶于去离子水），并经过滤除菌。口服剂量配制成浓度为 2 mgA/mL 的卡普莫瑞林溶液（溶于去离子水）。四只比格犬（体重 8.9–12.9 kg）口服 1 mgA/kg 的卡普莫瑞林。给药途径为灌胃管。分别于给药前、给药后 0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6 和 8 小时，从颈静脉采集血样（2 mL）。血样直接采集至肝素抗凝真空采血管中。离心后，从采血管中分离血浆，并分装于 500 μL 聚丙烯微量离心管中，于 -70 °C 冷冻保存。经过2天的洗脱期后，四只比格犬接受了1 mgA/kg的卡普莫瑞林静脉注射。给药途径为头静脉。分别于给药前、给药后0.083、0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6和8小时，从颈静脉采集血样（2 mL）。血样直接采集到肝素抗凝真空采血管中。离心后，从真空采血管中分离血浆，并储存在500 μL聚丙烯微量离心管中，于-70 °C冷冻保存。本研究评估了一种含有30 mg/mL卡普莫瑞林的调味口服溶液，并与一种匹配的安慰剂调味口服溶液进行比较。安慰剂口服溶液的给药疗程为四天，包含制剂的所有成分，但不含卡普莫瑞林。两组犬被随机分配；第一组接受安慰剂（0.1 mL/kg），第二组接受 3.0 mg/kg。每天早上九点左右，两组均接受相同的治疗。第 0 天为给药的第一天。使用注射器从嘴角插入，分别给予试验药物和安慰剂。计算剂量时，采用第 0 天的体重。 卡普莫瑞林的体内动物模型包括犬和猫，已评估其作为食欲刺激剂和治疗减肥的疗效。啮齿动物衰老、虚弱和疾病相关性体重减轻模型也被用于研究其对代谢、肌肉量和食欲的影响。生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平的测定用于评估其药效学作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
本研究测定了两种促生长激素释放激素（GHS）二肽类药物——卡普莫瑞林和5c——在雌性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学特性。静脉注射1 mgA/kg卡普莫瑞林后，其血浆清除率（CL）、分布容积（Vd）和消除半衰期（t1/2）分别为34 ± 5 mL/min/kg、1.7 L/kg和0.79 ± 0.21 h。口服1 mgA/kg卡普莫瑞林后，药物迅速吸收，0.25 h内达到最大血药浓度（Cmax），为329 ± 158 ng/mL。较高的游离血浆浓度（Fu = 27%）可能解释了其在麻醉大鼠模型中显著的促生长激素释放激素活性。口服生物利用度为65%，显著高于文献报道的其他肽类或类肽类生长激素释放激素（GHS）的生物利用度。化合物5c被检测到为循环代谢物，但其暴露量通常低于母体药物的10%。5c的药代动力学参数与卡普莫瑞林相似。静脉注射1 mgA/kg后，全身清除率高，分布容积中等，导致半衰期短（CL=56.7 mL/min/kg；Vd=2.6 L/kg；t1/2=0.83 h）。口服生物利用度低，可能是由于肠道吸收不完全和高清除率的共同作用所致（F=12%）。 [1] 卡普瑞林是唯一在小鼠模型中具有优异生物利用度和良好吸收的肽类生长激素释放激素（PP GHS），因此被选用于犬的药代动力学评价。静脉注射1 mgA/kg后，该化合物的血浆清除率为19±5 mL/min/kg，分布容积为2.0±0.4 L/kg，消除半衰期为1.3 h。口服1 mgA/kg后，平均Cmax和Tmax分别为180±66 ng/mL和1 h。该药物的血浆游离分数为51%，生物利用度为44%。化合物5c也被鉴定为循环血浆代谢物。[1] 卡普瑞林在大鼠和犬中的药代动力学特征表明，其血浆消除半衰期较短。在犬类中，该化合物半衰期短是由于其分布容积适中且清除率中等至高，部分原因是PP环的去甲基化以及(d)-O-Bn-Ser部分中苄基和Aib部分中甲基的氧化（数据未显示）。该化合物在血浆中未发生蛋白水解降解。去甲基化代谢物5c的半衰期也较短，但由于其在大鼠中的生物利用度较低，因此并不比卡普瑞林更具优势。从药理学角度来看，较短的半衰期被认为可以刺激生长激素(GH)的分泌（而不是增加胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平），并防止重复给药后GH反应减弱。[1]卡普瑞林具有口服活性。口服后吸收良好，生物利用度高。该药物在肝脏代谢，其代谢产物经尿液和粪便排出。其半衰期符合兽用每日一次给药方案的要求。其药代动力学已在临床前和临床研究中得到表征。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
卡普莫瑞林的毒理学特征符合生长激素受体激动剂的典型特征。它通常耐受性良好，副作用包括食欲增加和可能影响葡萄糖代谢。在兽医应用中，它已被证明对犬猫安全。但其对人类的长期安全性尚未完全确定。
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
卡普莫林正在临床试验 NCT00527046（口服生长激素促分泌剂对功能障碍老年人的影响）中进行研究。
另见：卡普莫林酒石酸盐（盐形式）。 一种新型吡唑啉酮-哌啶二肽衍生物被合成，并评估了其作为生长激素促分泌剂 (GHS) 的活性。卡普莫林（5，CP-424391-18，hGHS-R1a K(i)=7 nM，大鼠垂体 EC(50)=3 nM）及其去甲基化类似物 5c（hGHS-R1a K(i)=17 nM，大鼠垂体 EC(50)=3 nM）均能提高麻醉大鼠模型的血浆生长激素水平，静脉注射 ED(50) 值小于 0.05 mg/kg。卡普莫瑞林在啮齿动物模型中表现出增强的肠道吸收，并具有优异的药代动力学特性，包括在两种动物中均具有较高的生物利用度（大鼠为 65%，犬为 44%）。这种短效生长激素类似物在犬模型中具有口服活性，并已被选为治疗老年人肌肉骨骼无力的候选药物。[1] 酒石酸卡普莫瑞林是一种强效的口服活性生长激素受体激动剂和胃饥饿素类似物。它与 hGHS-R1a 结合，Ki 值为 7 nM，并刺激生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 的释放。人们已对其对食欲、代谢和肌肉维持的影响进行了研究。其制剂可用于犬的食欲刺激和猫的减肥。 |
| 分子式 |
C32H41N5O10
|
|---|---|
| 分子量 |
655.705
|
| 精确质量 |
655.29
|
| 元素分析 |
C, 58.62; H, 6.30; N, 10.68; O, 24.40
|
| CAS号 |
193273-69-7
|
| 相关CAS号 |
193273-66-4; 193273-69-7 (tartrate)
|
| PubChem CID |
9852610
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.388
|
| tPSA |
218.81
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
47
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
O=C1[C@@]2(CC3C=CC=CC=3)C(CCN(C([C@@H](COCC3C=CC=CC=3)NC(C(C)(C)N)=O)=O)C2)=NN1C.O[C@@H](C(=O)O)[C@H](C(=O)O)O
|
| InChi Key |
MJGRJCMGMFLOET-MYPSAZMDSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H35N5O4.C4H6O6/c1-27(2,29)25(35)30-22(18-37-17-21-12-8-5-9-13-21)24(34)33-15-14-23-28(19-33,26(36)32(3)31-23)16-20-10-6-4-7-11-20;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h4-13,22H,14-19,29H2,1-3H3,(H,30,35);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t22-,28-;1-,2-/m11/s1
|
| 化学名 |
N-[(2R)-1-[(3aR)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-2-amino-2-methylpropanamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid
|
| 别名 |
Capromorelin tartrate; CP424,391; CP-424391; CP-424,391; CP 424,391;CP 424391; CP424391; CP-424,391-18
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~152.5 mM)
H2O: ~100 mg/mL (~152.5 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (76.25 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5251 mL | 7.6253 mL | 15.2506 mL | |
| 5 mM | 0.3050 mL | 1.5251 mL | 3.0501 mL | |
| 10 mM | 0.1525 mL | 0.7625 mL | 1.5251 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
