| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GHS/growth hormone secretagogue (Ki =7 nM for hGHS-R1a; EC50 = 3 nM in rat pituicyte )
Growth hormone secretagogue receptor type 1a (GHS-R1a) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在过表达克隆人GHS-R1a (hGHS-R1a) 的HEK293细胞中，以[125I]-生长素释放肽为放射性配体，通过竞争性结合实验测定了结合亲和力。结果表明，卡普莫瑞林(Capromorelin)的效力比GHS-R1a的内源性配体生长素释放肽低17倍（见表1）。卡普莫瑞林的结合活性具有立体选择性，吡唑啉酮-哌啶杂环的3aR-异构体比3aS-异构体更易结合。去除PP基团上的N-甲基导致活性降低一半。在测定中，N-乙基PP衍生物5b与生长素释放肽（ghrelin）的效力相当。[1]尽管结合亲和力相差30倍，但卡普莫瑞林（Capromorelin）及其类似物5b和5c刺激生长激素（GH）释放的效力相似（见表1）。卡普莫瑞林的3aS-非对映异构体（5a）的活性显著降低，EC50值大于1 μM。有趣的是，化合物 3（PP 二肽的结构前体）的 3aR- 和 3aS-非对映异构体均能有效刺激生长激素 (GH) 分泌（EC50 < 25 nM），但 3aS-非对映异构体略占优势。9 除化合物 5a 外，生长激素释放激素 (GHS) 的结合亲和力与细胞活性测定结果不符，这可能是由于全细胞测定中蛋白质结合的潜在干扰效应所致。
卡普莫瑞林对人 GHS-R1a 受体具有高结合亲和力，Ki 值为 7 nM。它能刺激大鼠垂体细胞释放生长激素，EC50 值为 3 nM。尽管卡普莫瑞林及其类似物的结合亲和力相差 30 倍，但它们刺激 GH 释放的效力却相似。该化合物作为生长素释放肽受体激动剂，模拟天然激素生长素释放肽的作用，刺激食欲并促进体重增加。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在麻醉大鼠模型中，静脉注射后测定了PP二肽类似物的体内生长激素（GH）活性。单次1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林（Capromorelin）以及化合物5b和5c均能刺激GH分泌，但卡普莫瑞林和5c的平均GH峰值显著高于5b（数据未显示）。卡普莫瑞林和5c在该模型中表现出相似的剂量-反应关系，ED50值均小于0.05 mg/kg（静脉注射）。 N-乙基PP衍生物5b体内活性较弱的原因在于其亲脂性增强，这可能减少了血浆中能够与GHS-R1a相互作用的游离药物量[1]。
在犬模型中检测了卡普莫瑞林的口服活性，发现该模型可预测其在人体内的GHS活性。单次口服1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林迅速升高血浆GH水平，峰值最高可达73 ng/mL。即使剂量低至0.05 mg/kg，也观察到了显著的GHS活性。连续5天口服1 mg/kg剂量后，卡普莫瑞林在研究的第一天和最后一天均刺激了GH分泌；然而，第5天给药后的生长激素反应有所减弱。 接受卡普莫瑞林（30 mg/mL）治疗的犬只，其食物摄入量显著高于安慰剂组，卡普莫瑞林组所有犬只的体重均增加了0.52 kg，高于安慰剂组。卡普莫瑞林在啮齿动物模型中显示出增强的肠道吸收，并具有优异的药代动力学特性，包括在两种动物中均具有较高的生物利用度[大鼠生物利用度为65%，犬生物利用度为44%]。猫科动物的现场研究显示，与安慰剂相比，卡普莫瑞林可显著增加体重（91天内增加0.8 kg），并且在一项纳入395名患者的II期人体试验中，卡普莫瑞林可改善瘦体重（增加1.4 kg）。 |
| 酶活实验 |
结合实验[1]
从稳定转染了人GHS-R1a受体cDNA的质粒pcDNA3.1neo的HEK293细胞（ATCC）中制备膜。竞争性放射性配体结合实验在96孔板中进行，GF/C滤膜预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺溶液中。实验在室温下进行1小时，每个样品重复两次。每个孔加入50 pM [125I]-生长素释放肽和1 μg膜，反应体系为50 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl2、0.2%牛血清白蛋白，并添加以下蛋白酶抑制剂：100 μg/mL杆菌肽、100 μg/mL苯甲脒、5 μg/mL抑蛋白酶和5 μg/mL亮抑蛋白酶。收集膜，并用含 50 mM HEPES（pH 7.4）和 10 mM MgCl₂ 的冰冷洗涤缓冲液洗涤三次。使用 Graphpad™ Prism 软件测定 IC₅₀ 和 Ki 值。计算得出 [¹²⁵I]-ghrelin 在表达人 GHS 受体的膜上的 Kd 值为 0.2 nM。在未转染的 HEK293 细胞膜中未观察到可检测的结合（数据未显示）。使用放射性配体结合试验评估与 GHS-R1a 的结合亲和力，以确定 Ki 值。通过在大鼠垂体细胞中进行生长激素释放试验来测定功能活性，以确定 EC₅₀ 值。使用重组人 GHS-R1a 和大鼠垂体细胞制备物，采用标准 GPCR 结合和功能测定方案来表征该化合物的活性。 |
| 细胞实验 |
体外功能活性（大鼠垂体细胞培养中生长激素释放）[1]
原代垂体细胞培养是通过酶解法分离6周龄雄性Wistar大鼠的前垂体建立的。将细胞悬浮于Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM，含4.5 g/L葡萄糖，并添加1 mM丙酮酸钠、1% MEM非必需氨基酸、10%热灭活马血清、2.5%胎牛血清和抗生素）中，以每孔1×10⁵个细胞的密度接种于24孔组织培养板中，并在37℃、5% CO₂/95%空气的加湿培养箱中培养。接种后3-4天进行激素释放测定。细胞培养物用培养基冲洗两次，然后在37℃下用释放培养基（含25 mM HEPES缓冲液，pH 7.4和5 mg/mL牛血清白蛋白的DMEM培养基）平衡30分钟。吸出该培养基，换用预热的含测试剂的释放培养基。在37℃孵育15分钟后，移除培养基并测定生长激素（GH）的含量。结果以四复孔的平均值±标准误（SEM）表示。除非另有说明，否则组间比较采用非配对双尾t检验。数据以产生半数最大反应所需的浓度（EC50）表示。对照组使用MK-0677作为参考标准。 通过测量大鼠垂体细胞（垂体细胞）在卡普莫瑞林处理后释放的生长激素来评估细胞活性，卡普莫瑞林的EC50为3 nM。在原代垂体细胞培养中评估该化合物刺激生长激素分泌的能力。此外，还利用表达GHS-R1a的HEK293细胞进行功能分析，以表征受体激活和下游信号通路。 |
| 动物实验 |
卡普莫瑞林在大鼠体内的药代动力学[1]
8只成年雌性Sprague-Dawley大鼠在研究开始前一天，于甲氧氟烷麻醉下，通过手术在股静脉植入套管，以备实验使用。给药前，实验大鼠禁食过夜，可自由饮水，并饲养于标准聚碳酸酯啮齿动物笼中。给药后4小时，允许啮齿动物进食。卡普莫瑞林（静脉注射和口服）的配制方法为：用去离子水配制成0.5 mg/mL的卡普莫瑞林碱当量溶液（0.5 mgA/kg）。4只Sprague-Dawley大鼠（体重0.280-0.305 kg）接受了1 mgA/kg的卡普莫瑞林静脉注射。给药途径为股静脉导管，随后用1 mL生理盐水冲洗导管。分别于给药前、给药后0.083、0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6和8小时，从股静脉导管抽取0.5 mL血样，并转移至肝素化微量采血管中。抽取的血量用生理盐水补充。离心后，从微量采血管中收集血浆，并储存于500 μL聚丙烯微量离心管中，于-70 °C冷冻保存。四只Sprague-Dawley大鼠（体重0.275-0.290 kg）口服1 mgA/kg卡普莫瑞林。给药途径为18号、3英寸弯曲灌胃针。给药前、给药后 0.083、0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6 和 8 小时，从股静脉导管抽取血样（0.5 mL），并转移至肝素化微量采血管中。抽取的血量用生理盐水补充。离心后从微量采血管中收集血浆，并储存在 500 μL 聚丙烯微量离心管中，于 -70 °C 冷冻保存。 卡普莫瑞林在犬体内的药代动力学[1] 四只成年比格犬（2 只雄性，2 只雌性，体重 8.9–12.9 kg）在给药前禁食过夜，但可自由饮水。给药后 4 小时，允许犬只进食。静脉注射剂量配制成浓度为 10 mgA/mL 的卡普莫瑞林溶液（溶于去离子水），并经过滤除菌。口服剂量配制成浓度为 2 mgA/mL 的卡普莫瑞林溶液（溶于去离子水）。四只比格犬（体重 8.9–12.9 kg）口服 1 mgA/kg 的卡普莫瑞林。给药途径为灌胃管。分别于给药前、给药后 0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6 和 8 小时，从颈静脉采集血样（2 mL）。血样直接采集至肝素抗凝真空采血管中。离心后，从采血管中分离血浆，并分装于 500 μL 聚丙烯微量离心管中，于 -70 °C 冷冻保存。经过2天的洗脱期后，四只比格犬接受了1 mgA/kg的卡普莫瑞林静脉注射。给药途径为头静脉。分别于给药前、给药后0.083、0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6和8小时，从颈静脉采集血样（2 mL）。血样直接采集到肝素抗凝真空采血管中。离心后，从真空采血管中分离血浆，并储存在500 μL聚丙烯微量离心管中，于-70 °C冷冻保存。体内疗效研究在犬、猫和啮齿动物模型中进行。与安慰剂组相比，接受30 mg/mL卡普莫瑞林治疗的犬只表现出显著的食物摄入量增加和体重增长。在猫科动物的田间试验中，卡普莫瑞林显示出显著的体重增加（91天内增加0.8公斤）。啮齿动物模型用于评估肠道吸收和药代动力学特性。采用有效剂量（1.7-2毫克/公斤）进行慢性给药研究，以评估其长期疗效和安全性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
本研究测定了两种促生长激素释放激素（GHS）二肽类药物——卡普莫瑞林和5c——在雌性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学特性。静脉注射1 mgA/kg卡普莫瑞林后，其血浆清除率（CL）、分布容积（Vd）和消除半衰期（t1/2）分别为34 ± 5 mL/min/kg、1.7 L/kg和0.79 ± 0.21 h。口服1 mgA/kg卡普莫瑞林后，药物迅速吸收，0.25 h内达到最大血药浓度（Cmax），为329 ± 158 ng/mL。较高的游离血浆浓度（Fu = 27%）可能解释了其在麻醉大鼠模型中显著的促生长激素释放激素活性。口服生物利用度为65%，显著高于文献报道的其他肽类或类肽类生长激素释放激素（GHS）的生物利用度。化合物5c被检测到为循环代谢物，但其暴露量通常低于母体药物的10%。5c的药代动力学参数与卡普莫瑞林相似。静脉注射1 mgA/kg后，全身清除率高，分布容积中等，导致半衰期短（CL=56.7 mL/min/kg；Vd=2.6 L/kg；t1/2=0.83 h）。口服生物利用度低，可能是由于肠道吸收不完全和高清除率的共同作用所致（F=12%）。 [1] 卡普瑞林是唯一在小鼠模型中具有优异生物利用度和良好吸收的肽类生长激素释放激素（PP GHS），因此被选用于犬的药代动力学评价。静脉注射1 mgA/kg后，该化合物的血浆清除率为19±5 mL/min/kg，分布容积为2.0±0.4 L/kg，消除半衰期为1.3 h。口服1 mgA/kg后，平均Cmax和Tmax分别为180±66 ng/mL和1 h。该药物的血浆游离分数为51%，生物利用度为44%。化合物5c也被鉴定为循环血浆代谢物。[1] 卡普瑞林在大鼠和犬中的药代动力学特征表明，其血浆消除半衰期较短。在犬类中，该化合物半衰期短是由于其分布容积适中且清除率中等至高，部分原因是PP环的去甲基化以及(d)-O-Bn-Ser部分中苄基和Aib部分中甲基的氧化（数据未显示）。该化合物在血浆中未发生蛋白水解降解。去甲基化代谢物5c的半衰期也较短，但由于其在大鼠中的生物利用度较低，因此并不比卡普瑞林更具优势。从药理学角度来看，较短的半衰期被认为可以刺激生长激素(GH)的分泌（而不是增加胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平），并防止重复给药后GH反应减弱。[1]
卡普瑞林具有口服生物利用度，消除半衰期较短，约为2.4小时。其在大鼠中的口服生物利用度为65%，在犬中的口服生物利用度为44%。在犬类中，该化合物的清除率为 18.9 mL/min/kg，分布容积为 2.0 L/kg。该化合物具有广泛的代谢特征，已鉴定出 51 种代谢物，这为开发可靠的分析方法提供了支持。卡普莫瑞林表现出剂量比例药代动力学特征，口服后吸收迅速。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
卡普莫瑞林的毒理学数据来源于为获得美国食品药品监督管理局（FDA）兽药批准而开展的大量安全性研究。该化合物已在犬猫慢性毒性研究中进行评估，以支持其作为食欲刺激剂的监管批准。安全性评估包括不良反应、器官毒性和生殖毒性的评估。人体临床试验也提供了与年龄相关的功能衰退适应症的安全性数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
卡普莫瑞林正在临床试验 NCT00527046（口服生长激素促分泌剂对功能障碍老年人的影响）中进行研究。
另见：卡普莫瑞林酒石酸盐（盐形式）。 合成了一种新型吡唑啉酮-哌啶二肽衍生物，并评估了其作为生长激素促分泌剂 (GHS) 的活性。卡普莫瑞林（5，CP-424391-18，hGHS-R1a K(i)=7 nM，大鼠垂体 EC(50)=3 nM）及其去甲基化类似物 5c（hGHS-R1a K(i)=17 nM，大鼠垂体 EC(50)=3 nM）均能提高麻醉大鼠模型的血浆生长激素水平，静脉注射 ED(50) 值小于 0.05 mg/kg。卡普莫瑞林在啮齿动物模型中表现出增强的肠道吸收，并具有优异的药代动力学特性，包括在两种动物中均具有较高的生物利用度（大鼠为 65%，犬为 44%）。这种短效生长激素类似物在犬类模型中具有口服活性，并已被选为治疗老年人肌肉骨骼无力的候选药物。[1] 卡普莫瑞林已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于兽医领域，作为犬（Entyce）和猫（Elura）的食欲刺激剂。它最初由辉瑞公司开发，用于治疗人类疾病，包括老年虚弱和恶病质，但后来获得了兽医应用的监管批准。该化合物是一种合成的生长素释放肽类似物，可激活 GHS-R1a 受体以刺激食欲并促进体重增加。它的开发代表了从人类药物研究到兽医学的成功转化。 |
| 分子式 |
C28H35N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
505.6086
|
| 精确质量 |
505.268
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| CAS号 |
193273-66-4
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| 相关CAS号 |
193273-66-4; 193273-69-7 (tartrate)
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| PubChem CID |
216208
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.621
|
| LogP |
4.07
|
| tPSA |
117
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
878
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O=C1[C@@]2(C([H])([H])C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])C(C([H])([H])C([H])([H])N(C([C@@]([H])(C([H])([H])OC([H])([H])C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])N([H])C(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])N([H])[H])=O)=O)C2([H])[H])=NN1C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H35N5O4/c1-27(2,29)25(35)30-22(18-37-17-21-12-8-5-9-13-21)24(34)33-15-14-23-28(19-33,26(36)32(3)31-23)16-20-10-6-4-7-11-20/h4-13,22H,14-19,29H2,1-3H3,(H,30,35)/t22-,28-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(2R)-1-[(3aR)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-2-amino-2-methylpropanamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid
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| 别名 |
Capromorelin; 193273-66-4; Capimorelin; Capromorelin [INN]; CP-424391; CP-424,391; UNII-0MQ44VUN84; 0MQ44VUN84;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9778 mL | 9.8890 mL | 19.7781 mL | |
| 5 mM | 0.3956 mL | 1.9778 mL | 3.9556 mL | |
| 10 mM | 0.1978 mL | 0.9889 mL | 1.9778 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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