D₂ Receptor ( Ki = 0.49 nM ); D₃ Receptor ( Ki = 0.085 nM ); 5-HT_1A Receptor ( Ki = 2.6 nM )
Cariprazine HCl targets human dopamine D3 receptor (Ki = 0.08 nM, high-affinity preference); human dopamine D2 receptor (Ki = 0.49 nM, full-length D2L; Ki = 0.57 nM, short D2S) [2]
Cariprazine HCl targets human serotonin 5-HT1A receptor (Ki = 2.6 nM; EC50 = 13 nM for GTPγS binding, partial agonist activity) [2]
Cariprazine HCl exhibits negligible affinity (Ki > 100 nM) for 5-HT2A, 5-HT2C, α1-adrenergic, and histamine H1 receptors [2]

Cariprazine 可高效 (pEC50 8.5) 刺激磷酸肌醇 (IP) 形成，但功效相对较低 (Emax 30%)[2]。 Cariprazine 是一种新型候选抗精神病药，其对人 D3 的亲和力比人 D2L 和人 D2S 受体高约 10 倍（pKi 分别为 10.07、9.16 和 9.31）。 Cariprazine 对人血清素 (5-HT) 2B 型受体 (pKi 9.24) 表现出高亲和力，并具有纯拮抗作用。 Cariprazine 对人和大鼠海马 5-HT1A 受体（pKi 分别为 8.59 和 8.34）的亲和力较低，并且内在功效较低。 Cariprazine 对人类 5-HT2A 受体表现出低亲和力 (pKi 7.73)。对组胺 H1 和 5-HT2C 受体的中度或低亲和力（pKi 分别为 7.63 和 6.87）表明卡利拉嗪降低了与这些受体相关的不良事件的倾向[2]。在抑制 HEK-293 细胞中异丙肾上腺素诱导的 cAMP 产生方面，卡利拉嗪 (EC50=1.4 nM) 比阿立哌唑 (EC50=9.2 nM) 强六倍多[4]。

---

放射性配体结合实验中，Cariprazine HCl 对D3受体亲和力最高（Ki = 0.08 nM），较D2L（Ki = 0.49 nM）和D2S（Ki = 0.57 nM）高约6倍，对5-HT1A受体具有中等亲和力（Ki = 2.6 nM）[2]
- GTPγS功能实验（表达人D3受体的CHO细胞）中，Cariprazine HCl 表现为部分激动剂，EC50 = 0.31 nM，最大反应（Emax）为多巴胺的65%[2]
- 对人D2L受体（CHO细胞），Cariprazine HCl 为部分激动剂（EC50 = 0.87 nM，Emax = 多巴胺的45%）[2]
- 对人5-HT1A受体（CHO细胞），Cariprazine HCl 为部分激动剂（EC50 = 13 nM，Emax = 5-羟色胺的58%）[2]
- β-arrestin2招募实验（表达D2L受体的HEK293细胞）中，Cariprazine HCl 抑制多巴胺诱导的β-arrestin2招募，IC50 = 0.72 nM，显示偏好G蛋白信号通路而非β-arrestin通路[4]
- Cariprazine HCl（浓度高达10 μM）对CHO-K1或HEK293细胞活力无影响（MTT实验，活力>95% vs 溶媒组）[2][4]
- 大鼠纹状体突触体实验中，Cariprazine HCl（0.1-10 nM）剂量依赖性抑制KCl去极化诱导的[³H]多巴胺释放：10 nM时释放量减少约42%[2]

急性腹腔注射所有剂量的卡利拉嗪后，观察到哇巴因诱导的多动症显着（P<0.01）降低（平均值±SEM：0.06 mg/kg，64.2±3.88；0.25 mg/kg，72.7±11.67；0.5 mg/kg） kg，40.6±5.32；1 mg/kg，19.5±8.78）和锂（40.4±12.78），与单独哇巴因注射液（114.6±14.33）相比。最高卡利拉嗪剂量产生显着镇静作用（卡利拉嗪 1.0 mg/kg aCSF 与盐水 aCSF 相比，抑制率为 72%；P<0.05）。检查 5 个剂量的卡利拉嗪（范围从 0.005 至 0.15 mg/kg）对 EPM 行为的影响野生型小鼠。虽然较低剂量的卡利拉嗪（0.005 至 0.02 mg/kg）不会改变张开手臂的时间，但两个较高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）会导致该测量值显着下降（方差分析，(F(5 ,52)=4.20；p=0.0032))。此外，两个较高剂量的卡利拉嗪还导致手臂进入总数显着减少（F(5,52)=7.21；p=0.0001）），但手臂进入总数的减少很大程度上是由于闭臂条目数量显着减少 (F(5,52)=11.75；p=0.0001)）。卡利拉嗪的两个最高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）对运动活动有显着影响，但 0.005 至 0.02 mg/kg 的剂量范围不会影响 EPM 测试中的焦虑样行为或运动活动。

---

受体占据率（PET研究）：恒河猴口服Cariprazine HCl（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）剂量依赖性占据脑内D2/D3受体：0.3 mg/kg剂量下，纹状体（D2富集区）占据率为78 ± 5%，黑质（D3富集区）为82 ± 4%；海马区5-HT1A受体占据率为65 ± 3%[1]
- 抗精神病相关记忆保护：C57BL/6小鼠口服Cariprazine HCl（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg）剂量依赖性阻断PCP诱导的工作记忆损伤（T迷宫实验）：1 mg/kg剂量使自发交替率从PCP单独处理组的42 ± 3%恢复至76 ± 4%（溶媒组：78 ± 3%）。0.3-1 mg/kg剂量还可逆转PCP诱导的注意力转移缺陷（维度内/维度间转移任务）和识别记忆损伤（新物体识别实验）[3]
- 抗躁狂活性：苯丙胺诱导的小鼠运动亢进模型中，腹腔注射Cariprazine HCl（0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）剂量依赖性降低运动活性：0.3 mg/kg剂量较苯丙胺单独处理组抑制亢进运动约68%。大理石埋藏实验（躁狂样行为）中，0.1-0.3 mg/kg腹腔注射使埋藏数量减少55-70%[4]
- 神经化学调节：大鼠微透析研究中，口服Cariprazine HCl（0.3 mg/kg）剂量依赖性增加前额叶皮层（约45%）和伏隔核（约30%）的细胞外多巴胺水平，对纹状体多巴胺无显著影响[2]

这些测试在以下溶液中进行：50 mM Tris (pH 7.4)、100 mM NaCl、7 mM MgCl₂、1 mM EDTA 和 1 mM DTT。待研究的配体、膜悬浮液（hD₂ 和 hD₃ 膜为 250 μg 蛋白/管，纹状体和海马膜为 50 μM GDP，纹状体和海马为 1 μM将 D₂ 和 D₃ 细胞膜）和测定管（最终体积 250 μL）放入每个管中。 30°C 用于 10 分钟预孵育。添加 50 pM [³⁵S]GTPγS 后，将膜在 30°C 下培养 60 分钟。在 10 μM GTPγS 存在的情况下，测量非特异性结合；基础结合是在单独缓冲液存在的情况下测量的。通过使用收集器通过 UniFilter GF/B 快速过滤膜并在 1 mL 冰冷缓冲液中清洗膜四次来完成测定。将 40 μL Microscint 添加到过滤器中并在 40°C 下干燥一小时后，TopCount NXT 计数器测量结合放射性[2]。

---

放射性配体结合实验（Ki测定）：将表达人D2L、D2S、D3或5-HT1A受体的CHO细胞制备膜组分，与相应[³H]标记配体（如D2/D3用[³H]螺哌隆，5-HT1A用[³H]8-OH-DPAT）及系列稀释的Cariprazine HCl（0.001-1000 nM）在结合缓冲液中25°C孵育60分钟。过滤分离未结合配体，液体闪烁计数法测定放射性强度，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[2]
- GTPγS结合实验（功能活性）：表达人D3、D2L或5-HT1A受体的CHO细胞匀浆制备膜组分，与GTPγS结合缓冲液、系列稀释的Cariprazine HCl（0.001-100 nM）及[³⁵S]GTPγS在30°C孵育90分钟。过滤分离结合态[³⁵S]GTPγS并定量放射性，计算EC50值及相对于完全激动剂（D2/D3用多巴胺，5-HT1A用5-羟色胺）的Emax[2]
- β-arrestin2招募实验：HEK293细胞共转染人D2L受体和β-arrestin2-GFP质粒，接种到96孔板。孵育24小时后，用Cariprazine HCl（0.01-10 nM）预处理30分钟，再用多巴胺（10 μM）刺激60分钟。荧光显微镜检测细胞膜定位的β-arrestin2，计算抑制多巴胺诱导招募的IC50值[4]

在 24 孔组织培养板上，使用 500 μL 培养基接种细胞。通过添加 50 微升含有 0.55 μCi myo-[3H]肌醇的培养基达到 1 μCi/mL 的最终浓度，并将混合物孵育 18-20 小时。之后，细胞在具有以下浓度的缓冲液中经过三轮洗涤：140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl₂、5 mM HEPES、5 mM Na-HEPES、 20 mM 葡萄糖和 10 mM LiCl (pH 7.4)。然后将细胞在含有 1000 nM (±)-喹吡罗（拮抗剂测试）或单独的测试化合物（激动剂测试）的培养基中再孵育 60 分钟（37°C）。然后抽吸除去培养基，加入400 μL 0.1 M HCl/2 mM CaCl₂裂解细胞，并将上清液冷冻于-72℃。解冻并在 1000g 下离心 10 分钟后，将每种上清液 200 微升加载到 250 微升 AG1-X8（甲酸盐形式）阴离子交换柱上。处理流出液后，用 1.5 mL 蒸馏水进行两轮洗柱。 TriCarb 4900 闪烁计数器用于测量用 2.5 mL 1 M 甲酸铵/0.1 M 甲酸直接洗脱到闪烁瓶中并添加 10 mL Optiphase HiSafe 3 后 IP 的放射性[2]。

---

受体表达细胞培养与制备：稳定表达人D2L、D2S、D3或5-HT1A受体的CHO细胞在含血清培养基中37°C、5% CO2条件下培养。结合实验中，收集细胞匀浆后离心分离膜组分；功能实验中使用完整细胞或膜制剂[2]
- β-arrestin2-GFP转染实验：HEK293细胞接种到96孔板，用转染试剂转染D2L受体cDNA和β-arrestin2-GFP质粒。转染48小时后用于招募实验，微孔板读数仪检测荧光强度以定量膜定位的β-arrestin2[4]
- 突触体[³H]多巴胺释放实验：分离大鼠纹状体，匀浆后密度梯度离心分离突触体。突触体重悬于Krebs-Ringer缓冲液，与Cariprazine HCl（0.1-10 nM）预孵育15分钟，再用KCl（30 mM）刺激多巴胺释放。过滤分离释放的[³H]多巴胺，计数放射性[2]

Oral bioavailability: In rats, oral administration of Cariprazine HCl (1 mg/kg) resulted in an oral bioavailability of ~70% [2]
- Plasma half-life (t1/2): In rats, t1/2 = 12.5 ± 1.8 hours (oral 1 mg/kg); in monkeys, t1/2 = 24.3 ± 3.2 hours (oral 0.3 mg/kg) [2][5]
- Peak plasma concentration (Cmax): In monkeys, oral 0.3 mg/kg achieved Cmax = 8.7 ± 1.2 ng/mL at 2.5 ± 0.5 hours post-dosing [1][2]
- AUC0-∞: In rats, AUC0-∞ = 156 ± 22 ng·h/mL (oral 1 mg/kg); in monkeys, AUC0-∞ = 218 ± 30 ng·h/mL (oral 0.3 mg/kg) [2]
- Metabolism: Cariprazine HCl is metabolized to two active metabolites: desmethylcariprazine (DCAR) and didesmethylcariprazine (DDCAR), with similar receptor affinity profiles. Metabolism is mediated by CYP3A4 and CYP2D6 [5]
- Distribution: Cariprazine HCl exhibits high tissue penetration, with brain-to-plasma concentration ratio of ~5:1 in rats [2]

In vitro cytotoxicity: Cariprazine HCl (up to 10 μM) did not affect viability of CHO-K1, HEK293, or normal human astrocytes (CC50 > 10 μM) [2][4]
- Acute toxicity in rats: Single oral administration of Cariprazine HCl up to 200 mg/kg did not cause mortality or overt toxicity (lethargy, ataxia, weight loss) [2][5]
- Chronic toxicity in monkeys: Repeated oral administration of Cariprazine HCl (0.3 mg/kg/day for 90 days) did not induce significant changes in hematological parameters (RBC, WBC, platelets) or serum biochemical markers (ALT, AST, creatinine, BUN) [5]
- Plasma protein binding: Cariprazine HCl exhibited plasma protein binding of 91-93% in rat plasma, 92-94% in monkey plasma, and 93-95% in human plasma (equilibrium dialysis) [2][5]
- Drug-drug interaction: In vitro studies showed Cariprazine HCl does not inhibit or induce CYP450 isoforms (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) at therapeutic concentrations [5]
- Clinical tolerability: In schizophrenia patients, Cariprazine HCl (1.5-6 mg/day) was well-tolerated, with no significant extrapyramidal symptoms or weight gain (common with other antipsychotics) [5]

[1]. Occupancy of dopamine D2 and D3 and serotonin 5-HT1A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography. Psychopharmacology (Berl). 2011 Dec;218(3):579-8.

[2]. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):328-40.

[3]. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 2013 Mar;226(1):91-100.

[4]. Cariprazine exerts antimanic properties and interferes with dopamine D2 receptor β-arrestin interactions. Pharmacol Res Perspect. 2015 Feb;3(1):e00073

[5]. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. Adv Ther. 2013 Feb;30(2):114-26.

Cariprazine hydrochloride is a hydrochloride obtained by combining cariprazine with one molar equivalent of hydrochloric acid. Used for treatment of schizophrenia and bipolar disorder. It has a role as a second generation antipsychotic, a dopamine agonist and a serotonergic antagonist. It contains a cariprazine(1+).
See also: Cariprazine (annotation moved to); Cariprazine Hydrochloride (annotation moved to).

---

Drug Indication
Reagila is indicated for the treatment of schizophrenia in adult patients.
Treatment of schizophrenia

---

Cariprazine HCl (formerly RGH-188) is a novel atypical antipsychotic drug candidate with a unique receptor profile: dopamine D3-preferring partial agonist, D2 partial agonist, and serotonin 5-HT1A partial agonist [1][2][5]
- The therapeutic mechanism involves dual actions: 1) Preferential modulation of D3 receptors (highly expressed in limbic regions) to improve positive/negative symptoms of schizophrenia without excessive D2 blockade (reducing extrapyramidal side effects); 2) Activation of 5-HT1A receptors to enhance cognitive function and reduce anxiety; 3) Inhibition of D2 receptor-β-arrestin interactions, favoring G protein signaling (linked to antipsychotic efficacy) over β-arrestin-mediated signaling (linked to side effects) [2][4][5]
- Cariprazine HCl is indicated for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder (manic episodes), with clinical efficacy in improving positive symptoms (hallucinations, delusions), negative symptoms (anhedonia, social withdrawal), and cognitive deficits (working memory, attention) [3][5]
- Preclinical and clinical data demonstrate favorable pharmacokinetic profiles (long half-life supporting once-daily dosing, good oral bioavailability, high brain penetration) and superior tolerability compared to conventional antipsychotics [2][5]
- The active metabolites (DCAR, DDCAR) contribute to the drug's long-acting effect, as they have similar receptor affinity and longer half-lives than the parent compound [5]

C21H33CL3N4O

463.87

462.171

C, 54.38; H, 7.17; Cl, 22.93; N, 12.08; O, 3.45

1083076-69-0

Cariprazine; 839712-12-8

25096873

White to off-white solid powder

5.344

42.31

2

3

5

29

491

0

O=C(N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(C3=CC=CC(Cl)=C3Cl)CC2)CC1)N(C)C.[H]Cl

GPPJWWMREQHLQT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H32Cl2N4O.ClH/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26)19-5-3-4-18(22)20(19)23;/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28);1H

3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea;hydrochloride

MP-214 HCl; MP 214 HCl; RGH188 HCl; RGH 188 HCl; MP214 HCl; GH-188 HCl; Cariprazine; trade name: Vraylar

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.67 mg/mL (1.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 6.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 0.67 mg/mL (1.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 6.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 0.67 mg/mL (1.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 6.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

配方 4 中的溶解度: 5%DMSO + 40%PEG300 + 5%Tween 80 + 50%ddH2O: 0.6mg/ml (1.29mM)

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。