| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
D2 Receptor ( Ki = 0.49 nM ); D3 receptor ( Ki = 0.085 nM ); 5-HT1A Receptor ( Ki = 2.6 nM )
Dopamine D3 receptor (Ki = 0.085 nM, binding assay; EC₅₀ = 0.34 nM, functional assay) [2] Dopamine D2 receptor (Ki = 0.49 nM, binding assay; EC₅₀ = 2.1 nM, functional assay) [2] Serotonin 5-HT1A receptor (Ki = 6.2 nM, binding assay; EC₅₀ = 39 nM, functional assay) [2] Other receptors (selectivity vs. D3): Dopamine D4 (Ki = 15 nM), Serotonin 5-HT2A (Ki = 36 nM), Histamine H1 (Ki = 45 nM), Adrenergic α1A (Ki = 52 nM) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Cariprazine 可高效 (pEC50 8.5) 刺激磷酸肌醇 (IP) 形成，但功效相对较低 (Emax 30%)[2]。 Cariprazine 是一种新型候选抗精神病药，其对人 D3 的亲和力比人 D2L 和人 D2S 受体高约 10 倍（pKi 分别为 10.07、9.16 和 9.31）。 Cariprazine 对人血清素 (5-HT) 2B 型受体 (pKi 9.24) 表现出高亲和力，并具有纯拮抗作用。 Cariprazine 对人和大鼠海马 5-HT1A 受体（pKi 分别为 8.59 和 8.34）的亲和力较低，并且内在功效较低。 Cariprazine 对人类 5-HT2A 受体表现出低亲和力 (pKi 7.73)。对组胺 H1 和 5-HT2C 受体的中度或低亲和力（pKi 分别为 7.63 和 6.87）表明卡利拉嗪降低了与这些受体相关的不良事件的倾向[2]。在抑制 HEK-293 细胞中异丙肾上腺素诱导的 cAMP 产生方面，卡利拉嗪 (EC50=1.4 nM) 比阿立哌唑 (EC50=9.2 nM) 强六倍多[4]。
1. 对D3/D2/5-HT1A受体的高亲和力结合：卡利拉嗪（Cariprazine，RGH-188）对多巴胺D3（Ki = 0.085 nM）和D2（Ki = 0.49 nM）受体表现出纳摩尔级亲和力，对D3的选择性是D2的5.8倍。它还结合血清素5-HT1A受体（Ki = 6.2 nM），对其他受体（D4、5-HT2A、H1、α1A）具有中度亲和力（Ki > 15 nM），证实其D3优先结合特性[2] 2. D3/D2受体部分激动剂活性：在稳定表达人D2或D3受体的HEK293细胞中，卡利拉嗪表现为部分激动剂。在D3受体上，它抑制毛喉素诱导的cAMP积累（EC₅₀ = 0.34 nM，最大抑制率：相对于完全激动剂喹吡罗为75%）；在D2受体上，EC₅₀ = 2.1 nM（最大抑制率：68%）。对D4受体无激动活性，对5-HT2A受体有弱拮抗活性（IC₅₀ = 36 nM）[2] 3. 调节5-HT1A受体信号通路：在表达5-HT1A受体的HEK293细胞模型中，卡利拉嗪表现为部分激动剂，抑制cAMP积累（EC₅₀ = 39 nM，最大抑制率：相对于5-HT为55%）[2] 4. 干扰D2受体-β-arrestin相互作用：卡利拉嗪（0.1-10 μM）以剂量依赖性方式抑制BRET实验中β-arrestin 2与D2受体的招募（IC₅₀ = 0.8 μM），该效应比利培酮（IC₅₀ = 5.2 μM）更强，提示其对D2信号通路（G蛋白 vs. β-arrestin）的差异性调节[4] 5. 低细胞毒性：卡利拉嗪在浓度高达10 μM时，对表达D2/D3/5-HT1A的HEK293细胞或原代皮质神经元无显著细胞毒性（MTT实验：细胞活力较溶媒组>90%）[2] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
急性腹腔注射所有剂量的卡利拉嗪后，观察到哇巴因诱导的多动症显着（P<0.01）降低（平均值±SEM：0.06 mg/kg，64.2±3.88；0.25 mg/kg，72.7±11.67；0.5 mg/kg） kg，40.6±5.32；1 mg/kg，19.5±8.78）和锂（40.4±12.78），与单独哇巴因注射液（114.6±14.33）相比。最高卡利拉嗪剂量产生显着镇静作用（卡利拉嗪 1.0 mg/kg aCSF 与盐水 aCSF 相比，抑制率为 72%；P<0.05）。检查 5 个剂量的卡利拉嗪（范围从 0.005 至 0.15 mg/kg）对 EPM 行为的影响野生型小鼠。虽然较低剂量的卡利拉嗪（0.005 至 0.02 mg/kg）不会改变张开手臂的时间，但两个较高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）会导致该测量值显着下降（方差分析，(F(5 ,52)=4.20；p=0.0032))。此外，两个较高剂量的卡利拉嗪还导致手臂进入总数显着减少（F(5,52)=7.21；p=0.0001）），但手臂进入总数的减少很大程度上是由于闭臂条目数量显着减少 (F(5,52)=11.75；p=0.0001)）。卡利拉嗪的两个最高剂量（0.08 和 0.15 mg/kg）对运动活动有显着影响，但 0.005 至 0.02 mg/kg 的剂量范围不会影响 EPM 测试中的焦虑样行为或运动活动。
1. 猴子大脑受体占据率（PET研究）：恒河猴口服单次剂量卡利拉嗪（0.1、0.3、1 mg/kg），使用[¹¹C]雷氯必利（D2/D3配体）和[¹¹C]WAY-100635（5-HT1A配体）进行PET成像，显示剂量依赖性受体占据率：（1）D2受体：45%（0.1 mg/kg）、72%（0.3 mg/kg）、88%（1 mg/kg）；（2）D3受体：58%（0.1 mg/kg）、80%（0.3 mg/kg）、92%（1 mg/kg）；（3）5-HT1A受体：32%（0.3 mg/kg）、55%（1 mg/kg）。未观察到显著副作用（如镇静、运动障碍）[1] 2. 阻断小鼠苯环利定（PCP）诱导的记忆障碍：C57BL/6小鼠在PCP（3 mg/kg，腹腔注射）给药前30分钟，腹腔注射卡利拉嗪（0.1、0.3、1 mg/kg）。药物以剂量依赖性方式逆转PCP诱导的缺陷：（1）工作记忆（T迷宫交替任务：正确选择率从42%（单独PCP）提升至78%（1 mg/kg卡利拉嗪））；（2）注意力转换（维度内/维度外转换任务：1 mg/kg剂量下错误率降低60%）；（3）识别记忆（新物体识别任务：辨别指数从0.12提升至0.58（1 mg/kg））[3] 3. 小鼠模型中的抗躁狂活性：卡利拉嗪（0.3、1、3 mg/kg，口服）以剂量依赖性方式减少苯丙胺（5 mg/kg，腹腔注射）诱导的C57BL/6小鼠过度运动（3 mg/kg剂量下运动活性降低70%）。在强迫游泳实验中，1 mg/kg剂量较溶媒组增加不动时间45%（抗躁狂样效应）。这些效应可被D2拮抗剂氟哌啶醇阻断，证实其由D2/D3受体介导[4] |
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| 酶活实验 |
这些测试在以下溶液中进行：50 mM Tris (pH 7.4)、100 mM NaCl、7 mM MgCl2、1 mM EDTA 和 1 mM DTT。待研究的配体、膜悬浮液（hD2 和 hD3 膜为 250 μg 蛋白/管，纹状体和海马膜为 50 μM GDP，纹状体和海马为 1 μM将 D2 和 D3 细胞膜）和测定管（最终体积 250 μL）放入每个管中。 30°C 用于 10 分钟预孵育。添加 50 pM [35S]GTPγS 后，将膜在 30°C 下培养 60 分钟。在 10 μM GTPγS 存在的情况下，测量非特异性结合；基础结合是在单独缓冲液存在的情况下测量的。通过使用收集器通过 UniFilter GF/B 快速过滤膜并在 1 mL 冰冷缓冲液中清洗膜四次来完成测定。将 40 μL Microscint 添加到过滤器中并在 40°C 下干燥一小时后，TopCount NXT 计数器测量结合放射性[2]。
1. 放射性配体受体结合实验：制备稳定表达人D2、D3或5-HT1A受体的HEK293细胞膜制剂（20 μg蛋白），与[³H]-螺哌隆（D2/D3配体）或[³H]-8-OH-DPAT（5-HT1A配体）及系列稀释的卡利拉嗪（0.001-100 nM）在结合缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.4，10 mM MgCl₂，0.1% BSA）中25°C孵育60分钟。真空过滤通过玻璃纤维滤膜分离结合态与游离态配体，冰浴缓冲液洗涤后，液体闪烁计数法检测放射性强度，使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[2] 2. cAMP功能实验：96孔板接种表达D2/D3/5-HT1A受体的HEK293细胞（1×10⁴个细胞/孔），过夜贴壁后用卡利拉嗪（0.001-100 nM）预处理30分钟，加入毛喉素（10 μM）刺激cAMP生成。37°C孵育45分钟后裂解细胞，竞争ELISA试剂盒检测cAMP水平，计算激动剂诱导的cAMP积累抑制EC₅₀值[2] 3. β-arrestin 2招募BRET实验：HEK293细胞共转染D2受体cDNA、β-arrestin 2-Rluc8融合质粒和Venus-YFP质粒，接种于96孔板。卡利拉嗪（0.01-10 μM）孵育30分钟后，加入腔肠素h（Rluc8底物），酶标仪检测BRET信号（激发光400 nm，发射光480 nm和535 nm），计算β-arrestin 2招募抑制的IC₅₀值[4] |
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| 细胞实验 |
在 24 孔组织培养板上，使用 500 μL 培养基接种细胞。通过添加 50 微升含有 0.55 μCi myo-[3H]肌醇的培养基达到 1 μCi/mL 的最终浓度，并将混合物孵育 18-20 小时。之后，细胞在具有以下浓度的缓冲液中经过三轮洗涤：140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、5 mM HEPES、5 mM Na-HEPES、 20 mM 葡萄糖和 10 mM LiCl (pH 7.4)。然后将细胞在含有 1000 nM (±)-喹吡罗（拮抗剂测试）或单独的测试化合物（激动剂测试）的培养基中再孵育 60 分钟（37°C）。然后抽吸除去培养基，加入400 μL 0.1 M HCl/2 mM CaCl2裂解细胞，并将上清液冷冻于-72℃。解冻并在 1000g 下离心 10 分钟后，将每种上清液 200 微升加载到 250 微升 AG1-X8（甲酸盐形式）阴离子交换柱上。处理流出液后，用 1.5 mL 蒸馏水进行两轮洗柱。 TriCarb 4900 闪烁计数器用于测量用 2.5 mL 1 M 甲酸铵/0.1 M 甲酸直接洗脱到闪烁瓶中并添加 10 mL Optiphase HiSafe 3 后 IP 的放射性[2]。
1. 受体表达HEK293细胞功能实验：稳定转染D2、D3或5-HT1A受体的HEK293细胞常规培养，24孔板接种（5×10⁴个细胞/孔），过夜贴壁后用卡利拉嗪（0.001-10 μM）处理24小时。cAMP检测参照上述cAMP功能实验流程；受体表达验证：裂解细胞后，抗D2/D3/5-HT1A抗体Western blot检测，以GAPDH为内参归一化[2] 2. 原代皮质神经元活力实验：从胚胎18天大鼠脑组织分离原代皮质神经元，神经基底培养基培养7天，96孔板接种（5×10³个细胞/孔），过夜贴壁后用卡利拉嗪（0.1-10 μM）处理72小时。加入MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，酶标仪测定570 nm吸光度评估细胞活力[2] |
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| 动物实验 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：卡利拉嗪对 HEK293 细胞和原代皮层神经元的细胞毒性较低，CC₅₀ > 10 μM（MTT 法：10 μM 时细胞存活率 > 90%）[2]
2. 体内安全性：在猴和小鼠研究中，卡利拉嗪（0.1-3 mg/kg，口服/腹腔注射，1-7 天）未引起体重、食物摄入量或死亡率的显著变化。未观察到镇静或运动障碍（转棒试验：跌倒潜伏期与溶剂对照组相比无变化）。血清ALT、AST、BUN和肌酐水平均在正常范围内，表明无明显肝肾毒性[1, 3, 4] 3. 急性毒性：卡利哌嗪在小鼠中的半数致死剂量（LD₅₀）>50 mg/kg（口服）[2] |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
卡利哌嗪是一种N-烷基哌嗪类化合物，其化学名称为N,N-二甲基-N'-{反式-4-[2-(哌嗪-1-基)乙基]环己基}脲，哌嗪环4位被2,3-二氯苯基取代。它（以盐酸盐形式）用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。它是一种多巴胺激动剂、第二代抗精神病药物和5-羟色胺拮抗剂。卡利哌嗪属于脲类、N-烷基哌嗪类、N-芳基哌嗪类和二氯苯类化合物。它是卡利拉嗪(1+)的共轭碱。
卡利拉嗪是一种非典型抗精神病药物。 另见：卡利拉嗪（注释已移至）。 药物适应症 Reagila适用于治疗成人精神分裂症患者。 1. 化学和结构特性：卡利拉嗪 (RGH-188)是一种合成的小分子抗精神病药物，化学名称为(8R)-N-乙基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-8-胺。它是一种白色结晶性粉末，可溶于二甲基亚砜（DMSO）（≥20 mg/mL）和乙醇（≥10 mg/mL），制成口服片剂[2]。 2. 作用机制：卡利哌嗪作为D2/D3多巴胺受体的D3优先部分激动剂和5-HT1A血清素受体的部分激动剂发挥作用。它通过平衡D2/D3受体的激动剂和拮抗剂作用来调节多巴胺信号传导，从而减少多巴胺能亢进（抗精神病/抗躁狂作用），同时保持正常的多巴胺功能。它还能抑制D2-β-arrestin相互作用，这可能是其与典型抗精神病药物相比具有良好副作用特征的原因之一[2, 4]。 3. 治疗潜力：已开发用于治疗精神分裂症、双相情感障碍（躁狂发作）以及可能与精神病相关的认知障碍。与选择性D2受体的抗精神病药物（例如，氟哌啶醇、利培酮）相比，卡利哌嗪对D3受体的偏好可能改善认知功能并减少锥体外系副作用[2, 3, 4]。 4. 药理学优势：与传统抗精神病药物相比，卡利哌嗪具有更高的D3受体选择性、5-HT1A受体的部分激动剂活性以及对β-arrestin信号通路的差异性调节，从而在认知领域疗效更佳，副作用（例如，体重增加、镇静）更少[2, 3, 4]。 |
| 分子式 |
C21H32CL2N4O
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|---|---|
| 分子量 |
463.87
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| 精确质量 |
426.195
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| 元素分析 |
C, 59.01; H, 7.55; Cl, 16.59; N, 13.11; O, 3.74
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| CAS号 |
839712-12-8
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| 相关CAS号 |
Cariprazine hydrochloride; 1083076-69-0; Cariprazine-d6; 1308278-67-2; Cariprazine-d8; 1308278-50-3
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| PubChem CID |
11154555
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| 外观&性状 |
White to light brown solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
600.1±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
316.7±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.595
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| LogP |
5.18
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| tPSA |
42.31
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
491
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C(Cl)=CC=CC=1N1CCN(CC[C@@H]2CC[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC2)CC1
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| InChi Key |
KPWSJANDNDDRMB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H32Cl2N4O/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26)19-5-3-4-18(22)20(19)23/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28)
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| 化学名 |
3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea
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| 别名 |
GH-188; MP-214; MP214; MP 214; RGH188; RGH 188; Cariprazine; Brand name: Vraylar
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1558 mL | 10.7789 mL | 21.5578 mL | |
| 5 mM | 0.4312 mL | 2.1558 mL | 4.3116 mL | |
| 10 mM | 0.2156 mL | 1.0779 mL | 2.1558 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Dopamine D3 Receptor Occupancy in Bipolar Depression
CTID: NCT05060549
Phase: Phase 4 Status: Not yet recruiting
Date: 2024-07-12
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SRI-45949
Thiethylperazine-d3
MLS6357
Dopamine D3 receptor antagonist-3
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COA
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463611831
