| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNK (Ki = 25-50 nM)
CC-401 HCl targets all isoforms of c-Jun amino-terminal kinase (JNK), including JNK1 (Mitogen-Activated Protein Kinase 8) and JNK2 (Mitogen-Activated Protein Kinase 9) (no IC50/Ki/EC50 values provided) [1] CC-401 HCl targets JNK (JNK1 and JNK2 isoforms), with JNK1 playing a non-redundant role in mediating cellular responses to chemotherapy in hypoxic colon cancer cells (no IC50/Ki/EC50 values provided) [2] CC-401 HCl targets c-Jun amino terminal kinase (JNK) signaling pathway (no IC50/Ki/EC50 values provided) [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CC-401 是一种小分子，是所有三种 JNK 亚型的特异性抑制剂。当药物 CC-401 以竞争性方式结合 JNK 中的 ATP 结合位点时，转录因子 c-Jun 的 N 端激活结构域被阻止磷酸化。利用 HK-2 人肾小管上皮细胞系的渗透压，在体外检查了该抑制剂的特异性。
1. 在肾小管细胞相关体外研究中，CC-401 HCl 可阻断JNK信号通路，抑制促纤维化分子TGF-beta1和结缔组织生长因子（CTGF）的基因转录，减少肾小管细胞凋亡；敲除JNK1（而非JNK2）同样可减少肾小管凋亡，但敲除JNK1/JNK2无法预防肾纤维化[1] 2. 在结肠癌细胞系（HT29、SW620、HCT116）中，CC-401 HCl 与化疗药物（奥沙利铂、SN-38、5-氟尿嘧啶）联用呈现协同效应（该协同效应并非均具有缺氧特异性）；在HT29和SW620细胞中，CC-401 HCl 处理可增加缺氧条件下的DNA损伤（通过p-H2AX阳性细胞数、Chk1/Chk2活化程度作为DNA损伤指标评估）；向HT29细胞中稳定转入显性负性JNK1（而非JNK2）构建体可增强其在缺氧条件下对奥沙利铂的敏感性；Western blot分析证实 CC-401 HCl 可抑制结肠癌细胞中缺氧诱导的c-Jun磷酸化[2] 3. 在体外培养的巨噬细胞中，CC-401 HCl 可抑制IL-1诱导的MMP-12和IL-10的产生，且该效应被证实依赖JNK通路[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CC-401 治疗第 7 天至第 24 天减缓了蛋白尿的进展，与第 14 天和第 21 天的未治疗组和赋形剂组相比，蛋白尿明显减轻。与第 5 天的蛋白尿相比，蛋白尿的严重程度仍然有所增加在第 21 天，CC-401 治疗的大鼠出现蛋白尿。第 24 天，媒介物组和未治疗组表现出肾损伤，血清肌酐增加证明了这一点。使用 CC-401 治疗可以阻止这种情况发生。与对照相比，贝伐单抗和奥沙利铂治疗适度增加了 p-JNK 的染色，并且用 CC-401 处理的样品中 p-cJun 含量显着降低，表明 JNK 抑制有效。与 CC-401 联合治疗时，DNA 损伤略有增加。
1. 在大鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，给予CC-401 HCl 可阻断梗阻肾脏中的JNK信号通路，显著抑制肾纤维化（减少间质肌成纤维细胞聚集和IV型胶原沉积），并降低肾小管凋亡；在JNK1/JNK2敲除小鼠UUO模型中，敲除JNK1可减少肾小管凋亡，但敲除JNK1或JNK2均无法预防肾纤维化[1] 2. 在HT29来源的小鼠结肠癌异种移植模型中，CC-401 HCl 可增强贝伐珠单抗、奥沙利铂及其联用方案的疗效，显著延缓肿瘤生长；免疫组化分析证实 CC-401 HCl 可增强缺氧条件下奥沙利铂的细胞毒性（通过JNK/c-Jun磷酸化水平、血管密度、肿瘤活力、DNA损伤程度评估）[2] 3. 在已建立新月体性抗GBM肾小球肾炎的WKY大鼠中（抗GBM血清注射后第7天至第24天给药），CC-401 HCl 可预防肾功能损伤，抑制蛋白尿，阻止严重的肾小球/肾小管间质病变（包括新月体形成和肉芽肿样病变）；该保护作用不依赖于肾小球巨噬细胞/T细胞聚集及体液免疫应答，且 CC-401 HCl 可抑制促炎因子（TNF-alpha、iNOS、MMP-12、TGF-beta1）和抗炎因子（IL-10、血红素氧合酶-1）的表达[3] |
| 酶活实验 |
CC-401 是一种有效、特异性、第二代 ATP 竞争性蒽吡唑酮 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它的 Ki 介于 25 至 50 nM 之间，是所有三种 JNK 形式的强抑制剂。它限制了山梨醇引起的 c-Jun 剂量依赖性磷酸化。然而，CC-401 无法阻止山梨醇引起的 JNK、p38 或 ERK 磷酸化。 Celgene 公司创造了特定的 JNK 抑制剂 CC-401，作为 JNK 活性磷酸化形式中 ATP 结合位点的竞争性抑制剂。与其他相关激酶相比，CC-401 对 JNK 的选择性至少高出 40 倍。
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| 细胞实验 |
在补充有 10% FCS、10 ng/mL EGF 和 10 g/mL 牛垂体提取物的 DMEM/F12 培养基中培养人 HK-2 近端肾小管上皮细胞。将细胞接种到六孔板中并使其粘附过夜。第二天，将培养基更换为仅补充 0.5% FCS 的 DMEM/F12，此时细胞已汇合。用在柠檬酸（pH 5.5）中制备的 CC-401 处理汇合细胞，柠檬酸在添加 300 mM 山梨糖醇前 1 小时添加。 30 分钟后使用尿素-RIPA 缓冲液收获细胞。共有三个实验，每个实验针对每个条件有两个重复。 48小时后，收集上清液并使用商业ELISA试剂盒测试TGF-β1含量。每个实验在三种不同条件下使用六次重复[1]。
1. 肾纤维化/肾小管凋亡研究：采用Western blotting和免疫染色检测肾脏组织/细胞中JNK信号通路的活化情况；通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）定量TGF-beta1和CTGF的基因转录水平；评估肾小管细胞凋亡情况（具体方法未详述）[1] 2. 结肠癌细胞研究：将结肠癌细胞系（HT29、SW620、HCT116）置于缺氧环境（具体条件未详述）中，加入/不加入 CC-401 HCl（浓度为各细胞系的1× IC50）处理6小时或24小时；采用Western blot检测c-Jun磷酸化水平、Chk1/Chk2活化程度（DNA损伤指标）；通过MTT实验测定常氧/缺氧条件下奥沙利铂、SN-38、5-氟尿嘧啶的IC50值；缺氧处理24小时后（加入/不加入奥沙利铂（常氧条件下的IC50浓度）和 CC-401 HCl），采用免疫荧光/流式细胞术（具体方法未明确）定量p-H2AX阳性细胞数（DNA损伤标志物）；将显性负性JNK1/JNK2构建体稳定转染至HT29细胞，构建单克隆细胞系，随后通过Western blot检测缺氧诱导的JNK信号通路活化情况，并通过MTT实验评估化疗药物敏感性[2] 3. 巨噬细胞研究：体外培养的巨噬细胞经IL-1刺激（具体浓度/时长未详述），同时加入/不加入 CC-401 HCl 处理；定量检测MMP-12和IL-10的产生水平（检测方法未详述），证实其依赖JNK通路[3] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究采用8-10周龄的雌性成年重症联合免疫缺陷小鼠（CB17 SCID），在小鼠异种移植瘤模型中评估CC-401抑制JNK信号通路在抗血管生成和奥沙利铂联合治疗中的疗效。将HT29细胞（1×10⁶个细胞）皮下注射到小鼠左侧腹部以诱导肿瘤形成。当肿瘤体积达到约200 mm³时，将小鼠随机分为8组，每组8只，分别用贝伐珠单抗、奥沙利铂、CC401以及贝伐珠单抗、奥沙利铂和CC-401的适当组合进行治疗。贝伐珠单抗治疗组小鼠每3天腹腔注射5 mg/kg贝伐珠单抗，持续21天。奥沙利铂治疗组每周腹腔注射5 mg/kg奥沙利铂，持续2周。CC-401治疗组每3天腹腔注射25 mg/kg CC-401。联合治疗组分别接受贝伐珠单抗（每3天5 mg/kg）、奥沙利铂（每周5 mg/kg，持续2周）和CC-401（每3天25 mg/kg）治疗。对照组腹腔注射生理盐水。每3天测量小鼠体重和肿瘤体积。计算肿瘤体积。肿瘤体积从200 mm³增长到800 mm³所需的时间差用于计算肿瘤生长延迟。为了计算肿瘤生长延迟，小鼠接受治疗直至肿瘤体积达到800 mm³。小鼠在肿瘤处理和染色后第9天处死，用于免疫组织化学分析。
大鼠：采用体重180-220克的雌性WKY大鼠。在每组9或10只大鼠皮下注射5毫克羊IgG（溶于弗氏完全佐剂）后，于5天后（记为第0天）静脉注射羊抗大鼠胶质母细胞瘤（GBM）血清。本研究中，在注射抗GBM血清7天后开始给予CC-401（200毫克/公斤，每日两次，灌胃）或对照（柠檬酸钠）治疗，并持续每日两次，直至第24天处死动物。在注射抗GBM血清后的第7天或第24天，处死另外几组未治疗的大鼠。在第5、14和21天，收集在代谢笼中饲养22小时的动物的尿液。死亡时采集血液样本。分析尿液和血清肌酐及蛋白质水平。 1. 大鼠单侧输尿管梗阻 (UUO) 模型：对肾脏梗阻大鼠给予CC-401 HCl（剂量、制剂、给药途径/频率未详细说明）；收集肾组织进行蛋白质印迹、免疫染色，并评估肾纤维化（间质肌成纤维细胞聚集、IV 型胶原沉积）和肾小管细胞凋亡；对 JNK1/JNK2 基因敲除小鼠（C57BL 近交系）进行 UUO 手术，并在特定时间点评估肾纤维化/肾小管细胞凋亡（未详细说明）[1] 2. 小鼠结肠癌异种移植模型：将 HT29 结肠癌细胞移植到 SCID 小鼠体内（雌性，具体移植部位/细胞数量未详细说明）；小鼠接受CC-401 HCl联合贝伐珠单抗、奥沙利铂或二者联合治疗（剂量、制剂、给药途径/频率未详细说明）；随时间推移测量肿瘤体积以评估生长延迟；收集肿瘤组织进行免疫组织化学分析（JNK/c-Jun磷酸化、血管密度、细胞活力、DNA损伤）[2] 3. 大鼠抗GBM肾小球肾炎模型：WKY大鼠（雌性）用绵羊IgG免疫，然后在第0天注射绵羊抗GBM血清；从第7天到第24天分别给予CC-401 HCl、载体或不治疗（剂量、制剂、给药途径/频率未详细说明）；测量尿蛋白水平以评估蛋白尿；评估肾功能参数（未具体说明）；收集肾脏组织进行组织学分析（肾小球病变、新月体形成、肾小管间质病变）、巨噬细胞/T细胞聚集（包括巨细胞）定量分析，以及RT-PCR检测TNF-α、iNOS、MMP-12、TGF-β1、IL-10、血红素加氧酶-1的mRNA水平[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. CC-401 HCl 是所有 JNK 亚型的特异性抑制剂；JNK 信号通路在肾纤维化和肾小管细胞凋亡中发挥致病作用，JNK1 在肾小管细胞凋亡中具有不可替代的作用，这表明 JNK 通路是进行性肾病潜在的治疗靶点 [1]
2. 缺氧诱导的 JNK 激活与结肠癌细胞的化疗耐药性相关；CC-401 HCl 可使缺氧结肠癌细胞对 DNA 损伤剂（奥沙利铂、SN-38、5-FU）敏感，支持开展 JNK 抑制剂增强结肠肿瘤对化疗反应的临床试验 [2] 3. 巨噬细胞激活 JNK 信号通路可导致抗 GBM 肾小球肾炎中的急性肾损伤； CC-401 HCl 可阻断 JNK 信号通路，阻止已形成的肾小球新月体抗 GBM 肾小球肾炎的进展，其机制可能是通过抑制巨噬细胞的促炎反应 [3] |
| 分子式 |
C22H25CLN6O
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|---|---|---|
| 分子量 |
424.93
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| 精确质量 |
424.177
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| 元素分析 |
C, 62.18; H, 5.93; Cl, 8.34; N, 19.78; O, 3.77
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| CAS号 |
1438391-30-0
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| 相关CAS号 |
CC-401;395104-30-0
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| PubChem CID |
66576998
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
82.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
516
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl[H].O(C1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C1C2C([H])=C(C3=NC([H])=NN3[H])C([H])=C([H])C=2N([H])N=1)C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
OIBVXKYKWOUGAO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H24N6O.ClH/c1-2-9-28(10-3-1)11-12-29-18-6-4-5-16(13-18)21-19-14-17(22-23-15-24-27-22)7-8-20(19)25-26-21;/h4-8,13-15H,1-3,9-12H2,(H,25,26)
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| 化学名 |
3-[3-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-indazole;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 14.29 mg/mL (33.63 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C). 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3533 mL | 11.7666 mL | 23.5333 mL | |
| 5 mM | 0.4707 mL | 2.3533 mL | 4.7067 mL | |
| 10 mM | 0.2353 mL | 1.1767 mL | 2.3533 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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JNK-9L
JNK3 Recombinant Human Active Protein Kinase
JNK2 Recombinant Human Active Protein Kinase
JNK-IN-25
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