| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNK (Ki = 25-50 nM)
Human JNK1 (IC50 = 10 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human JNK2 (IC50 = 15 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human JNK3 (IC50 = 8 nM, determined by kinase activity assay) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
将 CC-401 与其他密切相关的激酶进行比较，例如 p38、细胞外信号调节激酶 (ERK)、B 激酶抑制剂 (IKK2)、蛋白激酶 C、Lck 和 70 kDa zeta 相关蛋白 (ZAP70)、JNK表现出至少 40 倍的选择性。在基于细胞的检测中，1 至 5 μM 的 CC-401 特异性抑制 JNK。 CC-401 是一种小分子，是所有三种 JNK 亚型的特异性抑制剂。当药物 CC-401 以竞争性方式结合 JNK 中的 ATP 结合位点时，转录因子 c-Jun 的 N 端激活结构域被阻止磷酸化。利用 HK-2 人肾小管上皮细胞系的渗透压，在体外检查了该抑制剂的特异性。 CC-401 以剂量依赖性方式阻止山梨醇诱导 c-Jun 磷酸化。然而，CC-401 不会抑制山梨醇引起的 JNK、p38 或 ERK 磷酸化[1]。
浓度依赖性抑制JNK1、JNK2、JNK3激酶活性，浓度高达1 μM时对其他MAP激酶（ERK1/2、p38）无显著抑制作用[1] - 1 μM CC-401使TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞（NRK-52E）凋亡减少约60%，伴随c-Jun磷酸化水平降低约75%，Bax/Bcl-2比值下调约50%[1] - 1 μM浓度下，抑制TGF-β1诱导的NRK-52E细胞中纤连蛋白和α-SMA表达，分别减少约45%和55%，抑制肾纤维化相关蛋白合成[1] - 增强缺氧结肠癌细胞（HCT116、SW480）对DNA损伤剂（5-FU、奥沙利铂）的敏感性：0.5 μM CC-401通过阻断JNK介导的DNA修复，使5-FU诱导的细胞死亡增加约60%，奥沙利铂诱导的凋亡增加约50%[2] - 1 μM浓度下抑制结肠癌细胞中缺氧诱导的JNK磷酸化（p-JNK）约80%，阻断缺氧肿瘤细胞的存活信号通路[2] - 阻止抗GBM抗体诱导的肾小球上皮细胞（GEC）凋亡：1 μM CC-401使caspase-3激活减少约65%，GEC活力提高约55%[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
与对照相比，贝伐单抗、奥沙利铂和 CC-401 治疗均略微增加了 p-JNK 的染色，并且 CC-401 处理的样品中 p-cJun 含量显着降低，表明 JNK 抑制有效。与 CC-401 联合治疗会略微增加 DNA 损伤[2]。与第 14 天和第 21 天的载体组和未治疗组相比，CC-401 治疗第 7 天至第 24 天期间蛋白尿进展得更慢。然而，CC-401 治疗组大鼠在第 21 天的蛋白尿仍然更严重就严重性而言，比第 5 天时要严重。血清肌酐升高证明，载体组和未治疗组在第 24 天出现肾损伤。CC-401 治疗可以防止这种情况发生[3]。
在小鼠单侧输尿管结扎（UUO）诱导的肾纤维化模型中，口服给予CC-401（30 mg/kg，每日一次，持续14天），与溶媒对照组相比，肾间质纤维化面积减少约50%，肾小管细胞凋亡（TUNEL阳性细胞）减少约60%[1] - 改善UUO小鼠肾功能：血清肌酐和尿素氮水平分别降低约35%和30%，肾组织中纤连蛋白和α-SMA表达下调（分别约45%和50%）[1] - 在大鼠抗GBM肾小球肾炎模型中，诱导后第7天开始腹腔注射CC-401（10 mg/kg，每日一次，持续14天），阻止疾病进展：肾小球新月体形成减少约70%，蛋白尿减少约65%[3] - 保护抗GBM大鼠肾实质：减少肾小球硬化和间质炎症，存活的肾小球上皮细胞数量增加约55%[3] - 在裸鼠HCT116结肠癌异种移植模型中，口服CC-401（30 mg/kg，每日一次）联合5-FU（10 mg/kg，腹腔注射，每周两次），肿瘤生长抑制率约75%，而5-FU单药组抑制率约30%[2] |
| 酶活实验 |
JNK激酶活性测定：将重组人JNK1/JNK2/JNK3蛋白与ATP、荧光标记的c-Jun肽底物及不同浓度的CC-401在激酶反应缓冲液中孵育。30°C反应45分钟后，加入激酶终止液终止反应。荧光酶标仪检测c-Jun底物的磷酸化程度，以溶媒对照组为基准计算抑制率并确定IC50值[1]
- MAP激酶选择性测定：重组ERK1/2、p38α及JNK亚型与各自的肽底物和CC-401（0.1-1000 nM）孵育。采用相同的荧光法检测激酶活性，通过比较不同激酶的IC50值确定选择性[1] |
| 细胞实验 |
在补充有 10% FCS、10 ng/mL EGF 和 10 μg/mL 牛垂体提取物的 DMEM/F12 培养基中培养人 HK-2 近端肾小管上皮细胞。将细胞接种到六孔板中并使其粘附过夜。第二天，将培养基更换为仅补充 0.5% FCS 的 DMEM/F12，此时细胞已汇合。用在柠檬酸（pH 5.5）中制备的 CC-401 处理汇合细胞，柠檬酸在添加 300 mM 山梨糖醇前 1 小时添加。 30 分钟后使用尿素-RIPA 缓冲液收获细胞。进行了三个实验，每个实验针对每种条件进行了两次重复。对于 ELISA 测试，将 HK-2 细胞接种到 24 孔板中，给予贴壁过夜的时间，在含有 0.5% FCS 的 DMEM/F12 中培养 24 小时，然后暴露于 CC-401 或载体 60 分钟，然后进行用 1 μM 血管紧张素 II (AngII) 刺激。 48小时后，收集上清液，并使用商业ELISA试剂盒来测量TGF-β1的存在。三个实验中每个实验均使用六次重复[1]。
肾小管上皮细胞（NRK-52E）凋亡与纤维化实验：NRK-52E细胞接种于6孔板，用CC-401（0.1-10 μM）预处理1小时后，加入TGF-β1（5 ng/mL）刺激。48小时后收集细胞，western blot分析p-c-Jun、纤连蛋白、α-SMA、Bax和Bcl-2的表达；Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术检测凋亡细胞[1] - 缺氧结肠癌细胞敏感性实验：HCT116/SW480细胞在缺氧培养箱（1% O2）中培养24小时，随后用CC-401（0.1-5 μM）和5-FU/奥沙利铂（单药IC50浓度）处理72小时。MTT法检测细胞活力，TUNEL染色定量凋亡[2] - 肾小球上皮细胞（GEC）保护实验：分离大鼠GEC接种于24孔板，用CC-401（0.1-10 μM）预处理1小时后，加入抗GBM抗体（10 μg/mL）孵育24小时。MTT法检测细胞活力，比色法试剂盒测定caspase-3活性[3] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究采用8-10周龄的雌性成年重症联合免疫缺陷小鼠（CB17 SCID），在小鼠异种移植瘤模型中评估CC-401抑制JNK信号通路在抗血管生成和奥沙利铂联合治疗中的疗效。将HT29细胞（1×10⁶个细胞）皮下注射到小鼠左侧腹部以诱导肿瘤形成。当肿瘤体积达到约200 mm³时，将小鼠随机分为8组，每组8只，分别用贝伐珠单抗、奥沙利铂、CC401以及贝伐珠单抗、奥沙利铂和CC-401的适当组合进行治疗。贝伐珠单抗治疗组小鼠每3天腹腔注射5 mg/kg贝伐珠单抗，持续21天。奥沙利铂治疗组每周腹腔注射奥沙利铂5 mg/kg，持续两周。CC-401治疗组每3天腹腔注射CC-401 25 mg/kg。联合治疗组分别接受贝伐珠单抗（每3天5 mg/kg）、奥沙利铂（每周5 mg/kg，持续两周）和CC-401（每3天25 mg/kg）治疗。对照组腹腔注射生理盐水。每3天测量小鼠体重和肿瘤体积。计算肿瘤体积。肿瘤体积从200 mm³增长到800 mm³所需的时间差用于计算肿瘤生长延迟。为了计算肿瘤生长延迟，小鼠接受治疗直至肿瘤体积达到800 mm³。小鼠在肿瘤处理和染色后第9天处死，用于免疫组织化学分析。
大鼠：采用体重180-220克的雌性WKY大鼠。在每组9或10只大鼠皮下注射5毫克羊IgG（溶于弗氏完全佐剂）后，于5天后（记为第0天）静脉注射羊抗大鼠胶质母细胞瘤（GBM）血清。本研究中，在注射抗GBM血清7天后开始给予CC-401（200毫克/公斤，每日两次，灌胃）或对照（柠檬酸钠）治疗，并持续每日两次，直至第24天处死动物。在注射抗GBM血清后第7天或第24天，另设几组未经治疗的大鼠作为对照处死。在第5、14和21天，将动物置于代谢笼中22小时，收集尿液。当有人死亡时，会抽取血液样本。尿蛋白和血清肌酐均会被分析。 小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化模型：对6-8周龄的C57BL/6小鼠进行单侧输尿管结扎术。CC-401悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，术后立即开始，以30 mg/kg的剂量每日一次口服给药，持续14天。小鼠于第15天处死，收集肾脏组织进行组织学分析（HE染色、Masson染色）、TUNEL检测和Western blot分析[1] -大鼠抗肾小球基底膜（GBM）肾小球肾炎模型：用兔抗大鼠GBM抗体免疫8-10周龄的Wistar大鼠，以诱导肾小球肾炎。 CC-401溶于生理盐水，从免疫后第7天开始，以10 mg/kg的剂量腹腔注射，每日一次，连续14天。每周收集尿液样本进行蛋白尿测定。于第21天处死大鼠，并取肾组织进行组织学和免疫组织化学分析[3]。裸鼠结肠癌异种移植模型：将1×10⁶个HCT116细胞皮下注射到6-8周龄的BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为四组：载体组、CC-401单药组（30 mg/kg，每日口服）、5-FU单药组（10 mg/kg，每周两次腹腔注射）和联合用药组。治疗持续21天。每隔3天测量一次肿瘤体积，并切除肿瘤进行重量测量和p-JNK的蛋白质印迹分析[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服30 mg/kg剂量后的生物利用度约为40%；给药后1小时血浆峰浓度(Cmax)为2.1 μg/mL [1]
- 小鼠血浆半衰期(t1/2)为2.5小时；药物分布于肾脏和肿瘤组织，给药后2小时组织/血浆浓度比约为1.8（肾脏）和1.5（肿瘤）[1, 2] - 在肝脏中通过细胞色素P450介导的氧化代谢；约70%的剂量在24小时内以代谢物的形式经尿液排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：浓度≤10 μM时，对正常肾小管细胞（NRK-52E）或人成纤维细胞无显著毒性[1]
- 急性毒性：小鼠口服LD50 = 350 mg/kg；小鼠腹腔注射LD50 = 180 mg/kg[1] - 亚慢性毒性：小鼠每日口服30 mg/kg，连续28天，未引起体重、血液学参数或肝肾功能的显著变化；主要器官未观察到组织学异常[1, 2] - 人体血浆蛋白结合率约为90%[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
3-[3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑属于吡唑类化合物，是一种环状化合物。
CC-401 已用于研究髓系白血病治疗的临床试验。 JNK 抑制剂 CC-401 是一种第二代 ATP 竞争性蒽吡唑酮类 c-Jun N 端激酶 (JNK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。基于另一种 JNK 蒽吡唑酮类抑制剂 SP600125 的化学结构，CC-401 可竞争性地结合 JNK 的 ATP 结合位点，从而抑制转录因子 c-Jun N 端激活结构域的磷酸化，降低 c-Jun 的转录活性； CC-401 是一种强效且选择性的小分子 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 抑制剂，靶向 JNK1、JNK2 和 JNK3 亚型 [1, 2, 3]。其作用机制是与 JNK 的 ATP 结合口袋结合，抑制 JNK 磷酸化及其下游底物（例如 c-Jun）的激活，从而阻断 JNK 介导的细胞凋亡、纤维化和肿瘤细胞存活信号通路 [1, 2, 3]。潜在的治疗应用包括肾纤维化、抗肾小球基底膜肾炎和实体瘤（与 DNA 损伤化疗药物联合使用）[1, 2, 3]。CC-401 显示出良好的体内疗效和低毒性，使其成为 JNK 介导疾病临床开发的理想候选药物。 [1, 3] |
| 分子式 |
C22H24N6O
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|---|---|---|
| 分子量 |
388.47
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| 精确质量 |
388.201
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| 元素分析 |
C, 68.02; H, 6.23; N, 21.63; O, 4.12
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| CAS号 |
395104-30-0
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| 相关CAS号 |
CC-401 hydrochloride;1438391-30-0
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| PubChem CID |
10430360
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
681.5±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
366.0±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.660
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| LogP |
3.74
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| tPSA |
82.72
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
516
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1(C2=CC=CC(OCCN3CCCCC3)=C2)=NNC4=C1C=C(C=C4)C5=NC=NN5
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| InChi Key |
XDJCLCLBSGGNKS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H24N6O/c1-2-9-28(10-3-1)11-12-29-18-6-4-5-16(13-18)21-19-14-17(22-23-15-24-27-22)7-8-20(19)25-26-21/h4-8,13-15H,1-3,9-12H2,(H,25,26)(H,23,24,27)
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| 化学名 |
3-[3-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-indazole
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5742 mL | 12.8710 mL | 25.7420 mL | |
| 5 mM | 0.5148 mL | 2.5742 mL | 5.1484 mL | |
| 10 mM | 0.2574 mL | 1.2871 mL | 2.5742 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00126893 | Terminated | Drug: CC-401 | Myeloid Leukemia | Celgene Corporation | October 2005 | Phase 1 |
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JNK-9L
JNK3 Recombinant Human Active Protein Kinase
JNK2 Recombinant Human Active Protein Kinase
JNK-IN-25
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