Chlorantraniliprole   中文名称: 氯虫苯甲酰胺

氯虫苯甲酰胺是一种强效杀虫剂，可优先触发昆虫兰尼碱受体。氯虫苯甲酰胺通过雷尼定受体刺激细胞内 Ca2+ 储备的释放。与 Drosophila melanogaster 和 H. virescens 昆虫 RyRs (EC50, 40 nM, 50 nM) 相比，Chlorantraniliprole 对大鼠成肌细胞系 C2C12 (EC50, 14 μM) 中的兰尼定受体 (RyRs) 的效力较低约 300 倍。大鼠细胞系 RyR2 表现出低选择性 (EC50 > 100 μM) [1]。

一项为期 90 天的研究发现，氯虫苯甲酰胺在剂量高达 1500 mg/kg/天时表现出几乎最小的毒性，并且对哺乳动物的急性毒性较低，大鼠急性口服 LD50 > 5000 mg/kg [1]。

吸收、分布和排泄
一只泌乳山羊连续7天每日口服一次10 ppm的BC标记和PC标记的氯虫苯甲酰胺1:1混合物。每日收集一次粪便和尿液，每日收集两次乳汁。末次给药后23小时处死山羊。主要代谢产物是通过N-去甲基化、苄位羟基化以及进一步氧化为羧酸和环化脱水生成各种环状代谢物而形成的。大部分给药剂量通过粪便和尿液排出。未降解的母体化合物是肾脏、肌肉和脂肪中检测到的主要末端残留物，肝脏和乳汁中也有残留。
至少五只雄性和五只雌性Crl:CD (SD)IGS BR大鼠被分为若干组，分别灌胃给予氯虫苯甲酰胺（纯度约为100%），剂量分别为0、25、100和1000 mg/kg体重/天，连续14天。在第14和15天，分别从每组三只雄性大鼠中采集血液样本，用于测定血浆中氯虫苯甲酰胺的浓度。血液样本采集时间分别为给药前（25、100和1000 mg/kg体重）和给药后30分钟、60分钟、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时。在第14天，每组取5只雄性和5只雌性大鼠的肝组织进行肝脏生化评估（β-氧化活性、总细胞色素P450和特定细胞色素P450含量）。血液分离成血浆和红细胞。另取25、100和1000 mg/kg体重/天剂量组的雄性大鼠，采集脂肪样本，以评估受试物质的潜在生物蓄积。氯虫苯甲酰胺的浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，表明高剂量下吸收降低。计算得出，25、100和1000 mg/kg体重/天剂量组大鼠体内氯虫苯甲酰胺的半衰期分别为3.4、3.4和4.0小时。在每日剂量分别为 25、100 和 1000 mg/kg 体重的组中，血浆峰浓度分别出现在 0.25、0.42 和 2.75 小时。各剂量组的最大血浆浓度（25 mg/kg 体重组最高可达 0.48 μg/ml）相似。给药 24 小时后，脂肪组织中受试物质的浓度低于定量限，表明母体化合物未发生显著蓄积。氯虫苯甲酰胺口服后在 Sprague Dawley Crl:CD(SD)IGS BR 大鼠中易于吸收，但吸收不完全且与剂量相关，低剂量组的达峰时间 (Tmax) 为 5-9 小时，高剂量组的达峰时间 (Tmax) 为 11-12 小时。在 10 mg/kg 体重的剂量下，雄性和雌性大鼠的血浆峰浓度分别为 3.0 和 5.4 μg 当量/g。 24小时后，雄性和雌性大鼠的血浆浓度分别约为1.4和3.6 μg当量/g。在200 mg/kg体重剂量下，雄性和雌性大鼠的血浆浓度峰值分别达到5.1和7.1 μg当量/g。在胆管插管大鼠的实验中，10 mg/kg体重剂量下的总吸收率为73-85%，200 mg/kg体重剂量下的总吸收率为12-13%。在较低剂量下，给药48小时后，18-30%和49-53%的吸收放射性标记物分别经尿液和胆汁排出，而2-6%和10-20%分别经组织和粪便排出。在高剂量组中，给药后48小时，分别有4%和5-7%的吸收放射性标记物经尿液和胆汁排出，而3%和55-71%分别存在于组织和粪便中。¹⁴C残留物在组织中广泛分布。在低剂量组中，给药后168小时，分别从雄性和雌性大鼠的组织中回收了0.8%和3.3%的给药剂量。此时，高剂量组中雄性和雌性大鼠的组织中分别含有0.2%和0.5%的给药剂量。未检测到明显的放射性以¹⁴C标记的挥发性物质或¹⁴CO₂的形式呼出。红细胞和组织中[14C]残留浓度低于血浆。雄性大鼠的平均血浆消除半衰期（38-43小时）短于雌性大鼠（78-82小时）。
在一项符合OECD 417号指南的动力学研究中，雄性和雌性Sprague-Dawley Crl:CD(SD)IGS BR大鼠每天灌胃给予10 mg/kg体重的[14C]氯虫苯甲酰胺，最多连续14天。实验采用1:1 μCi/μCi的(苯甲酰胺羰基(14C))-氯虫苯甲酰胺（放射化学纯度97%）和(吡唑羰基(14C))-氯虫苯甲酰胺（放射化学纯度99%）混合物，并用氯虫苯甲酰胺技术品（纯度99%）稀释。 96.45%）。每日检查大鼠的毒性临床症状。每组三只雌性大鼠分别于第5、9、12、17和27天定量检测全血、血浆、红细胞、脂肪、肾脏、肝脏和肌肉中的¹⁴C残留。于第15和21天评估每组三只雄性大鼠和三只雌性大鼠21种组织中¹⁴C残留的分布。直至第21天（末次给药后7天），定量分析雄性和雌性大鼠的物质平衡以及尿液和粪便的排泄速率和程度。分析给药后第1天、第7天和最后一天（第14天）每隔24小时收集的尿液和粪便中的代谢物（占累积剂量的百分比）。……超过98.4%的给药剂量被回收。血浆和组织浓度表明，雄性大鼠在给药后达到稳态动力学行为。为期14天的给药。在雌性大鼠中，14天给药期结束时，血浆和组织中的放射性标记物浓度接近稳态。第15天，雄性和雌性大鼠的血浆浓度分别达到峰值，分别为4.6和32 μg当量/g，这些浓度分别比单次10 mg/kg体重给药后24小时的浓度高约2倍和7倍。末次给药后168小时，雌性大鼠组织中¹⁴C残留物的浓度高于雄性大鼠（分别为给药剂量的2.35%和0.35%）。给药后，雌性大鼠选定组织中¹⁴C残留物的浓度下降，半衰期为3.9至7.7天。血浆中的半衰期（T_1/2 = 7.2天）约为单次给药后5天内采集的血浆中测定半衰期的两倍。 （半衰期 T1/2 = 3.4 天）。对 21 种不同组织中的组织残留进行更广泛的评估，得到的浓度和剂量百分比分布与单剂量研究中观察到的结果相似。组织和血浆中的浓度比小于 1。大部分给药剂量经粪便排出（雄性 72.9%；雌性 81.6%）。雄性和雌性分别从尿液中排出 16.7% 和 12.1% 的给药剂量。多次给药（10 mg/kg 体重/天 × 14 天）的总体分布和排泄模式通常介于单次低剂量（10 mg/kg 体重）和单次高剂量（200 mg/kg 体重）给药的模式之间。

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代谢/代谢物
作为一项为期 3 个月的大鼠喂养研究的一部分，……氯虫苯甲酰胺的浓度在血浆中测定了两种主要代谢物IN-GAZ70和IN-H2H20（结构见图1）。将10只雄性和10只雌性Crl:CD(SD) IGS BR大鼠分为四组，分别饲喂含氯虫苯甲酰胺（纯度95.9%）的饲料，浓度分别为0、600、2000、6000或20000 ppm，相当于雄性大鼠每日体重分别为0、36.9、120、359或1188 mg/kg，雌性大鼠每日体重分别为0、47.0、157、460或1526 mg/kg。于第59天采集血浆样本，采用液相色谱-质谱联用（LC/MS）法测定氯虫苯甲酰胺、IN-GAZ70和IN-H2H20的浓度。质量保证声明并提供了GLP。雌性大鼠血浆中氯虫苯甲酰胺、IN-GAZ70和IN-H2H20的浓度（分别高达0.83、112和0.54 μg/mL）高于雄性大鼠（分别高达0.18、3.7和0.08 μg/mL），其中IN-GAZ70的浓度最高。在三种较高膳食浓度下，雌雄大鼠血浆中这三种分析物的浓度相似。
在两项研究中，研究人员在Sprague-Dawley Crl:CD(SD)IGS BR大鼠中考察了氯虫苯甲酰胺的代谢。……实验采用1:1（μCi:μCi）的(苯甲酰胺羰基(14)C)氯虫苯甲酰胺（放射化学纯度97%）和[吡唑羰基]的混合物进行。将[14C]氯虫苯甲酰胺（放射化学纯度99%）用氯虫苯甲酰胺原液（纯度96.45%）稀释。大鼠分别单次灌胃给予10或200 mg/kg体重，或每日灌胃给予10 mg/kg体重，连续14天。采用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）或串联质谱（MS/MS）对代谢物进行鉴定和定量。实验符合质量保证（QA）和良好实验室规范（GLP）。氯虫苯甲酰胺的代谢广泛，其特征是甲苯基甲基化和N-甲基碳羟基化，随后发生N-去甲基化、氮碳环化并失去一个水分子形成嘧啶酮环、醇氧化为羧酸、酰胺桥断裂、胺水解和O-葡萄糖醛酸化。两种剂量下均观察到显著差异。雌雄大鼠尿液和粪便中的代谢物谱显示出明显的性别差异，表明雄性大鼠的甲苯甲基和N-甲基碳基团的羟基化潜力高于雌性大鼠。例如，在10 mg/kg体重剂量下，雄性大鼠尿液中二羟基化代谢物IN-K9T00的含量占给药剂量的百分比（7.4%）高于雌性大鼠（2.2%）和（4.8%）。甲基苯基单羟基化代谢物IN-HXH44在雄性大鼠尿液（4.6%）和粪便（7.4%）中的浓度高于雌性大鼠（2.4%）和（3.5%）。IN-HXH44的羧酸代谢物IN-KAA24是雄性大鼠尿液和粪便中观察到的重要代谢物。 （合计10.6%），但在雌性中未见此现象。N-甲基碳羟基化代谢物IN-H2H20在雌性（尿液3.4%；粪便15.0%）中的百分比高于雄性（尿液0.3%；粪便1.4%）。在高剂量下，母体化合物在尿液和粪便中的排泄量（78.9-85.5%）是低剂量（4.9-7.3%）的12-16倍。200 mg/kg体重剂量组大鼠的代谢物谱与10 mg/kg体重剂量组大鼠的代谢物谱相似。重复给药组大鼠尿液和粪便中的代谢物谱与单次给药组大鼠的代谢物谱相似。一些细微的差异包括羟基化和极性代谢物（如IN-H2H20、IN-K7H29等）百分比的明显增加。重复给药后，在雌性大鼠的粪便中检测到了INKAA24。重复给药7天和14天后，在雌性大鼠的粪便中观察到了IN-GAZ70，但单次给药后未检测到。

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生物半衰期
将至少5只雄性和5只雌性Crl:CD (SD)IGS BR大鼠分组，连续14天灌胃给予氯虫苯甲酰胺（纯度约为100%），剂量分别为0、25、100和1000 mg/kg体重/天。在第14和15天，分别于给药前、给药后30分钟、60分钟、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时，从每组3只雄性大鼠中采集血液样本，用于测定氯虫苯甲酰胺的血浆浓度。计算得出，每天分别以 25、100 和 1000 mg/kg 体重剂量给予大鼠氯虫苯甲酰胺的半衰期分别为 3.4、3.4 和 4.0 小时。

[1]. Rynaxypyr: A new insecticidal anthranilic diamide that acts as a potent and selective ryanodine receptor activator. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007 Nov 15;17(22):6274-6279.

氯虫苯甲酰胺是一种羧酰胺类杀虫剂，由3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的羧酸基团与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的伯氨基缩合而成。它是首个邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂，是一种雷诺定受体激活剂，用于保护多种作物，包括玉米、棉花、葡萄、水稻和马铃薯。它作为雷诺定受体激动剂发挥作用。它是一种有机溴化合物，属于吡啶类、吡唑类、吡唑类杀虫剂、一氯苯类和仲酰胺类化合物。

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作用机制
氯虫苯甲酰胺是一种新型邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂，其作用机制是通过激活昆虫肌浆网内的兰尼碱受体，导致肌肉收缩调节受损。兰尼碱受体通道调节细胞内钙离子的释放，在肌肉收缩中起着重要作用。胞质内钙离子持续释放会导致肌肉收缩、麻痹，最终导致生物体死亡。昆虫的肌肉和神经组织中分布着一种兰尼碱受体，而哺乳动物则拥有三种兰尼碱受体，广泛分布于肌肉和非肌肉组织中。氯虫苯甲酰胺以及其他测试过的邻氨基苯甲酰胺类化合物，在体外对昆虫的兰尼碱受体表现出比哺乳动物的兰尼碱受体高 500 倍以上的选择性差异。

C18H14BRCL2N5O2

483.14

480.97

C, 44.75; H, 2.92; Br, 16.54; Cl, 14.67; N, 14.50; O, 6.62

500008-45-7

11271640

White to off-white solid powder

1.7±0.1 g/cm3

526.6±50.0 °C at 760 mmHg

208 - 210 °C

272.3±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.699

5.55

88.91

2

4

4

28

586

0

O=C(C1=CC(Br)=NN1C2=NC=CC=C2Cl)NC3=C(C(NC)=O)C=C(Cl)C=C3C

PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H14BrCl2N5O2/c1-9-6-10(20)7-11(17(27)22-2)15(9)24-18(28)13-8-14(19)25-26(13)16-12(21)4-3-5-23-16/h3-8H,1-2H3,(H,22,27)(H,24,28)

5-bromo-N-[4-chloro-2-methyl-6-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxamide

Rynaxpyr; Chlorantraniliprole

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 62.5 mg/mL (~129.36 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.31 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。