AChE/acetylcholinesterase

危险性质的氧酮 (CPO) 的产生与丝氨酸抑制酶（如 AChE）的活性位点具有相反的亲和力，通过脱硫受到有毒酸的调节 [2]。抑制酶活性位点（如乙酰胆碱酯酶）的丝氨酸的毒性特征（3.9-250 μM；24-72 小时）。毒性特征（7.5-480 μM；18 h）引起核凝聚，提高 caspase 3/7 的活性（60 μM；2、4 h），并增加中心星的数量。少突胶质细胞的祖细胞具有细胞毒性[3]。 H2DCF-DA 强度因细胞血红素加氧酶-1 mRNA 表达而增加（30、60、120 μM；24 小时）[3]。

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使用LC-MS/MS研究了人肝细胞和人肝S9组分对毒死蜱（CPS）和毒死蜱氧（CPO）的代谢。在与CPS和CPO孵育后，测定了细胞色素P450（CYP）依赖性和II期相关产物。在CPS处理后发现CYP相关产物3,5,6-三氯-2-吡啶醇（TCP）、硫代磷酸二乙酯和脱烷基CPS，在CPO处理后发现脱烷基CPO。磷酸二乙酯因其极性高且在所用色谱条件下缺乏保留而未被鉴定。在CPS处理的人肝细胞中鉴定出II期相关的偶联物，包括O-和S-葡糖苷酸以及11种GSH衍生代谢物，尽管只有当人肝S9组分用作酶源时才发现TCP偶联物的O-硫酸盐。在CPO处理的肝细胞中也鉴定出TCP的O-葡萄糖醛酸。在人肝S9组分代谢CPS后，使用HPLC-UV鉴定CPS和CPO。然而，用CPS或CPO处理人肝细胞后没有发现CPO。这些结果表明，人类肝脏在CPS的解毒中起着重要作用，而不是激活。[2]

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人们越来越担心毒死蜱（CPF）对环境各个方面的相对安全性。尽管已发表的研究表明，CPF对成年动物相对安全，但最近的证据表明，动物和人类的幼体可能比成年动物对CPF毒性更敏感。在幼年动物中，CPF具有神经毒性，并在机制上干扰细胞复制和细胞分化，最终导致神经元突触神经传递的改变。然而，CPF对神经胶质细胞的影响尚未完全阐明。在这里，我们报告毒死蜱对少突胶质细胞祖细胞有毒。此外，相对于赋形剂对照，CPF使2'，7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯（H（2）DCF-DA）和二氢乙锭（DHE）荧光强度呈剂量依赖性增加。此外，CPF毒性与核凝结和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性和血红素加氧酶-1 mRNA表达的升高有关。泛半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂QVDOPh和胆碱能受体拮抗剂阿托品和美卡胺未能保护少突胶质细胞祖细胞免受CPF诱导的损伤。最后，谷胱甘肽（GSH）耗竭增强了CPF诱导的毒性，而一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME部分保护了祖细胞，非特异性抗氧化剂维生素E（α-生育酚）完全使细胞免受损伤。总的来说，这些数据表明，CPF诱导的毒性与胆碱能刺激无关，很可能是由氧化应激诱导引起的[3]。

50%样品的致死量（LD50）为97-276mg/kg，毒性特征为中度急性损伤毒性和口服；单核[2]。 1mg/kg和5mg/kg为1mL/kg；皮下注射；每天一次，持续 3 天）来管理怀孕第 9-12 天的妊娠跟踪，这可能会对后代造成不良影响和异常行为 [4]。

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广泛使用的有机磷杀虫剂Chlorpyrifos/毒死蜱（CPF）在明显的亚毒性新生儿暴露后会引起神经行为异常。在目前的研究中，我们在妊娠第9-12天，即跨越神经管形成和闭合的胚胎期，给孕大鼠服用1或5 mg/kg/天的CPF。虽然对生长或生存能力没有影响，但在青春期和成年期进行测试时，后代表现出行为异常。在CPF暴露组中，在早期T迷宫试验和高架+迷宫中观察到运动过度活跃；还发现了习惯化率的变化。通过16臂径向迷宫评估，学习和记忆受到了不利影响。尽管所有接触CPF的动物最终都学会了这项任务，但在早期的训练中，参考和工作记忆都受到了损害。训练后，CPF组的大鼠没有表现出毒蕈碱乙酰胆碱拮抗剂东莨菪碱的特征性遗忘作用，这表明与对照组的情况不同，毒蕈碱途径没有用于解决迷宫问题。这些结果表明，神经形成期间明显的亚毒性CPF暴露会对大脑发育产生不利影响，导致行为异常，选择性地包括学习和记忆中使用的胆碱能回路的损伤。这些发现与妊娠晚期或新生儿接触CPF的发现相似，表明大脑发育对CPF的脆弱性窗口延长。

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在神经发育过程中，以低非胆碱能剂量对啮齿动物进行Chlorpyrifos/CPF/毒死蜱治疗显示出行为效应，包括运动活动、神经运动功能（NMF）、认知、焦虑、社交行为和产妇护理。斑马鱼和秀丽隐杆线虫在发育过程中是透明的，可以对特定系统进行详细分析；此外，它们表现出与哺乳动物途径中观察到的神经毒性作用非常相似的神经毒性作用。定性结果显示，啮齿动物、斑马鱼和秀丽隐杆线虫对运动活性、NMF和AChE抑制的不良影响一致。雄性啮齿动物对运动活动的影响比雌性更敏感，在妊娠第10-14天的窗口期，低CPF剂量（≤1.0 mg kg-1 day-1）下，运动活动持续增加。在低剂量CPF治疗后，斑马鱼出现了认知和焦虑缺陷，而年轻的秀丽隐杆线虫则出现了与NMF和5-羟色胺能通路中断相关的生殖功能障碍。所有三种物种的定量数据显示，在暴露于比AChE抑制阈值低约2-10倍的CPF剂量后，神经行为受到影响。 结论：总的来说，这些发现为低剂量CPF神经毒性和非胆碱能机制提供了大量证据。实验室、暴露方法、测试、性别和动物物种/品系的可变性可能是导致结果不一致的原因。早期发育过程中CPF的有害影响与人群有关[1]。

细胞活力测定 [3]
细胞类型：少突胶质细胞 CG-4 细胞
测试浓度：3.9、7.8、15.6、31.25、62.5、125 和 250 μM
孵育持续时间：24、48 和 72 小时
实验结果：超过 62.5 μM 显着抑制细胞活力。

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免疫荧光 [3]
细胞类型： 少突胶质细胞 CG-4 细胞
测试浓度： 0、30、60、120 μM
孵育持续时间：24小时
实验结果：核固缩和升高呈剂量依赖性。

妊娠期Sprague-Dawley大鼠被饲养在繁殖笼中，光照周期为12小时光照/12小时黑暗，并可自由获取食物和水。毒死蜱/CPF溶于二甲基亚砜中，以确保快速完全吸收，并以1 ml/kg体重的剂量皮下注射；对照组动物按相同时间注射溶剂。动物被随机分配到妊娠第9-12天（GD 9-12）接受0、1或5 mg/kg的剂量；这些剂量低于胎儿生长受损或影响胎儿存活的阈值。出生后第二天，幼鼠在各处理组内随机分组，并重新分配给哺乳母鼠，每窝10只，以保持营养的标准化。随机分组每隔几天重复一次，此外，母鼠在不同窝幼鼠之间轮换，以使任何母鼠的照护差异在不同窝幼鼠和处理组之间随机分布。这些动物是更大队列的一部分。乔等人描述了毒性（即窝仔数、新生仔鼠死亡率、幼鼠体重以及神经化学效应）。动物在出生后第 21 天断奶，并在研究的剩余时间内颠倒了它们的光暗周期（18:00 开灯）。

吸收、分布和排泄
……五名志愿者口服1毫克（2852纳摩尔）毒死蜱。在24小时内采集血样，并在100小时内收集尿液总量。四周后，每位志愿者经皮给予28.59毫克（81567纳摩尔）毒死蜱，持续8小时。未吸收的毒死蜱从皮肤上洗脱并保留用于后续测定。血液和尿液的采集方案与口服给药相同。测定每份血样中的血浆和红细胞胆碱酯酶浓度。测定每份尿样中毒死蜱的两种尿代谢物——磷酸二乙酯和硫代磷酸二乙酯的浓度。大部分口服剂量（平均值（范围）93%（55-115%））和1%的皮肤给药剂量以尿代谢物的形式回收。约一半（53%）的皮肤给药剂量从皮肤表面回收。通过尿代谢物测得的皮肤吸收率为456 ng/cm²/hr。男性志愿者口服氯吡硫磷0.5 mg/kg体重，1个月后接受皮肤给药5 mg/kg体重。口服给药后0.5小时达到血药浓度峰值，皮肤给药后22小时达到血药浓度峰值。无论给药途径如何，消除半衰期均为27小时。口服给药后，尿液中回收的给药剂量百分比为70%；皮肤给药后，尿液中回收的给药剂量百分比为1.3%。
在氯吡硫磷制剂中毒者中，仅在血清样本中检测到氯吡硫磷，且其浓度低于主要经尿液排泄的二乙基磷代谢物。
雄性Sprague-Dawley大鼠经插管单次口服19 mg/kg体重[(14)C]环标记的氯吡硫磷72小时后，83-87%的药物被排出，主要经尿液（68-70%）、粪便（14-15%）和呼出气体（0.15-0.39%）排出。此时检测到的残留量约占总剂量的1.7%，虽然脂肪中的浓度最高，但在任何组织中的浓度均低于1 ppm。
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代谢/代谢物
在鱼缸中研究了毒死蜱在鱼体内的代谢……鱼暴露于毒死蜱后，将其处死，并用纸层析法检测鱼体和部分水样。除毒死蜱的氧类似物(ii)外，还发现了毒死蜱的单乙基类似物(iii)及其氧类似物(iv)、3,5,6-三氯-2-吡啶基磷酸酯(v)和3,5,6-三氯-2-吡啶醇(vi)。在鱼组织中发现了化合物 ii、iv、v 和 vi。
两只山羊每天两次服用 [(14)C]环标记（2 位和 6 位）的毒死蜱胶囊，持续 10 天，饲料中毒死蜱的浓度相当于 15-19 ppm。大部分（80%）放射性标记物在尿液中回收，少量存在于粪便（3.6%）、肠道（0.9%）、组织（0.8%）和乳汁（0.1%）中。尿液中的主要代谢物（> 75% 的残留放射性标记物）是 TCP 的 β-葡萄糖醛酸苷结合物，少量为未结合的 TCP。脂肪中的主要残留物是毒死蜱（0.12 ppm），而肝脏和肾脏中的主要残留物是 TCP。在一项研究中，泌乳期山羊每天两次服用 [(14)C]环标记的毒死蜱胶囊，也观察到了类似的消除模式；在牛奶中检测到少量放射性标记物（0.05-0.14%），主要与毒死蜱相关。
毒死蜱（CPF）是一种常用的二乙基硫代磷酸酯类有机磷（OP）杀虫剂。二乙基磷酸酯（DEP）、二乙基硫代磷酸酯（DETP）和3,5,6-三氯-2-吡啶醇（TCPy）是毒死蜱的代谢产物和环境降解产物，通常作为暴露生物标志物在尿液中进行检测。然而，由于这些化学物质既可能来源于代谢，也可能来源于生物降解，因此监测尿液中代谢物的总水平可能不仅反映个体与母体农药的接触情况，还反映个体与环境中存在的代谢物的接触情况。本研究旨在比较大鼠口服DEP、DETP和TCPy与口服母体杀虫剂毒死蜱后的药代动力学。将大鼠分组，分别口服给予剂量为140 μmol/kg体重的毒死蜱（CPF）、二乙基吡啶（DEP）、三氯吡啶（TCPy）或二乙基吡啶（DETP），并评估其在血液和尿液中的代谢物浓度变化。口服给药后，三种代谢物均被良好吸收，血药浓度峰值在给药后1至3小时达到。DEP和TCPy的给药剂量在给药后72小时内几乎全部从尿液中排出，表明其代谢程度极低（如有代谢则可忽略不计）；而DETP的给药剂量约有50%从尿液中排出。CPF的口服剂量同样被迅速吸收并代谢为DEP、TCPy和DETP，其在尿液中的分布顺序为：TCPy（22±3 μmol）> DETP（14±2 μmol）> DEP（1.4±0.7 μmol）。根据尿液中检测到的TCPy总量，至少有63%的口服毒死蜱剂量被吸收。这些研究支持以下假设：环境中存在的DEP、DETP和TCPy很容易被大鼠（可能也包括人类）吸收，并通过尿液排出体外。
目前正在开发利用可靠的便携式分析系统进行非侵入性生物监测的方法，以利用唾液等易于获取的体液进行剂量定量分析。在本研究中，大鼠被单次灌胃给予不同剂量（1、10或50 mg/kg）的杀虫剂毒死蜱（CPF）。随后，在给药后3、6和12小时，从各组动物（每时间点4只）中采集唾液和血液样本，并分析其中CPF代谢物三氯吡啶醇（TCP）的含量。在所有剂量下，血液和唾液中均检测到了三氯吡啶醇（TCP），且血液中的TCP浓度高于唾液中的浓度，尽管血液和唾液中的药代动力学特征相似。基于生理的毒死蜱（CPF）药代动力学/药效学（PBPK/PD）模型采用房室模型来描述血液和唾液中TCP的时间进程。该模型在所评估的剂量范围内能够很好地模拟实验结果。我们开发了一种快速灵敏的序贯注射（SI）电化学免疫分析法来监测TCP，该方法在水中的TCP检测限为6 ng/L。 ...
有关毒死蜱（共23种代谢物）的更多代谢/代谢产物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
毒死蜱已知的人体代谢产物包括3,5,6-三氯-2-吡啶醇、硫代磷酸二乙酯和毒死蜱氧磷。
有机磷酸酯的代谢主要通过氧化、酯酶水解和与谷胱甘肽反应进行。脱甲基和葡萄糖醛酸化也可能发生。有机磷农药的氧化可能产生中等毒性的产物。通常，硫代磷酸酯本身无直接毒性，需要经过氧化代谢才能转化为近端毒素。谷胱甘肽转移酶反应产生的产物在大多数情况下毒性较低。对氧磷酶（PON1）是有机磷酸酯代谢中的关键酶。 PON1 可通过水解作用使某些有机磷酸酯失活。PON1 可水解多种有机磷酸酯类杀虫剂以及神经毒剂（如梭曼、沙林和 VX）中的活性代谢物。PON1 多态性的存在导致该酯酶的酶活性水平和催化效率存在差异，这反过来表明不同个体可能更容易受到有机磷酸酯暴露的毒性作用的影响。

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生物半衰期
通过插管给予雄性 Wistar 大鼠 50 mg/kg 体重的 [(36)Cl] 毒死蜱……给药 4 小时后，肝脏和肾脏中的残留浓度最高，但这些组织中的半衰期小于 20 小时。最长的半衰期为 62 小时，记录于脂肪组织中。
在氯吡硫磷制剂中毒者中，仅在血清样本中检测到氯吡硫磷，且其浓度低于主要经尿液排泄的二乙基磷代谢物。尿液中的二乙基磷代谢物按一级动力学排泄，最快阶段的平均消除半衰期为 6.1 ± 2.2 小时，最慢阶段的平均消除半衰期为 80 ± 26 小时。
……五名志愿者摄入 1 毫克（2852 纳摩尔）氯吡硫磷。在 24 小时内采集血样，并在 100 小时内收集尿液总量。四周后，每位志愿者经皮给予 28.59 毫克（81567 纳摩尔）氯吡硫磷，持续 8 小时。口服给药后尿液中二烷基磷酸酯的表观消除半衰期为15.5小时，经皮给药后为30小时。……研究了毒死蜱（O,O-二乙基-O-3,5,6-三氯-2-吡啶基硫代磷酸酯）的尿液生物半衰期。将体重200克的雄性Wistar大鼠腹腔注射0.2 mmol/kg体重的毒死蜱。注射后5小时，血液中毒死蜱和3,5,6-三氯-2-吡啶醇（TCP）的浓度均达到峰值，随后迅速下降。血液中毒死蜱和TCP的生物半衰期分别估计为8.15小时和24.66小时。 ...
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毒性概述
识别和用途：毒死蜱 (CPF) 是一种无色至白色的结晶固体，具有轻微的硫醇气味。毒死蜱是一种有机磷杀虫剂、杀螨剂和杀螨剂，用于防治多种粮食和饲料作物上的叶面和土壤害虫。它已在美国注册使用，但批准的农药用途可能会定期变更，因此必须咨询联邦、州和地方当局以获取当前批准的用途。人体暴露和毒性：毒死蜱可抑制人体胆碱酯酶活性，导致神经系统过度兴奋，引起恶心、头晕、意识混乱、呼吸麻痹，在高浓度暴露下甚至会导致死亡。重复给予 0.1 mg/kg 毒死蜱可观察到血浆胆碱酯酶抑制的显著变化，但单次给药则未观察到。有机磷中毒的症状可能与妊娠期急性并发症（如子痫和癫痫发作）相似。妊娠期中毒可能对母体、胎儿或新生儿造成严重不良影响。必须及时诊断和治疗，包括一般支持疗法和使用阿托品、肟类等特定药物，以避免不良后果。动物研究：毒死蜱(CPF)会影响新生和成年大鼠的心脏胆碱酯酶(ChE)活性和毒蕈碱受体结合。在两个年龄组中均观察到与剂量和时间相关的体重变化和胆碱能毒性症状（不自主运动）。在1倍LD₁₀剂量下，ChE活性和毒蕈碱受体结合的最大降低幅度相对相似，但受体结合的降低在成年大鼠中出现得更早，在新生大鼠中持续时间更长。在犬类中进行了研究，以确定保护脑乙酰胆碱酯酶(AChE)的暴露限值是否也能保护暴露于毒死蜱后的外周组织AChE。结果表明，红细胞乙酰胆碱酯酶（AChE）比脑组织或外周组织AChE更容易受到毒死蜱（CPF）的抑制，保护脑组织AChE也能保护外周组织AChE。胎儿或新生儿期暴露于毒死蜱或相关有机磷农药会导致脑细胞发育、突触功能和行为异常。大鼠研究表明，毒死蜱暴露期间产生的5-羟色胺（5-HT）系统受到显著影响，这种影响在成年大鼠治疗后2个月仍然存在。5月龄大鼠的研究结果与成年大鼠的研究结果一致，并强烈提示新生儿期毒死蜱暴露对5-HT系统的影响是永久性的。发育期暴露于毒死蜱会改变脑组织和外周组织的细胞信号传导，影响对多种神经递质和激素的反应。成年期接受测试的雄性动物，其血浆胆固醇和甘油三酯水平升高，但非酯化游离脂肪酸和甘油水平未见明显变化。同样，在餐后状态下，雄性大鼠在循环葡萄糖水平正常的情况下表现出高胰岛素血症，但在禁食后循环胰岛素浓度则适当降低。新生儿亚毒性剂量的毒死蜱暴露，对存活率或生长没有影响，却能产生类似于成人动脉粥样硬化和2型糖尿病主要危险因素的血浆脂质和胰岛素代谢模式。使用浓度高达5000 mg/mL的毒死蜱处理大鼠淋巴细胞4小时，并进行或不进行代谢活化，评估了毒死蜱的致染色体断裂潜力。未检测到染色体畸变增加。生态毒性研究：鹌鹑中毒的特征是48小时内食物摄入量减少和腹泻，随后出现嗜睡、翅膀下垂、肌肉不协调、震颤和强直，最终导致死亡。胆碱酯酶活性与总食物摄入量之间存在显著相关性。 1985年4月2日，英国埃塞克斯郡罗丁河发生一起严重的毒死蜱（500升）泄漏事故。30至40小时内，毒死蜱就进入了下游26公里处的潮汐河段。在罗丁河23公里长的河段内，90%的鱼类生物量（4740公斤）和所有水生节肢动物死亡。对毒死蜱相对耐受的软体动物和环节动物幸存了下来。毒死蜱是一种胆碱酯酶或乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。胆碱酯酶抑制剂（或“抗胆碱酯酶”）能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。由于乙酰胆碱酯酶具有至关重要的功能，干扰其活性的化学物质是强效神经毒素，低剂量即可引起唾液分泌过多和流泪，随后出现肌肉痉挛，最终导致死亡。神经毒气和许多杀虫剂中的物质已被证实通过与乙酰胆碱酯酶活性位点的丝氨酸残基结合而发挥作用，从而完全抑制该酶的活性。乙酰胆碱酯酶分解神经递质乙酰胆碱，乙酰胆碱在神经和肌肉连接处释放，使肌肉或器官放松。乙酰胆碱酯酶抑制的结果是乙酰胆碱积聚并持续发挥作用，导致神经冲动持续传递，肌肉收缩无法停止。最常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂是含磷化合物，这类化合物的设计目的是与该酶的活性位点结合。其结构要求为：一个磷原子连接两个亲脂基团、一个离去基团（例如卤化物或硫氰酸酯）和一个末端氧原子。

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毒性数据
LD50：102 mg/kg（口服，大鼠）（T42）
LD50：1233 mg/kg（皮肤，兔）（T42）
LD50：192 mg/kg（腹腔注射，小鼠）（T14）
LC50：560 mg/m3（4 小时）（吸入，大鼠）（T42）

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相互作用
毒死蜱 (CPF) 是农业中最广泛使用的有机磷杀虫剂之一，并伴有相应的健康危害。本研究旨在评估亚慢性口服毒死蜱（CPF）对小鼠血液学和血清生化指标的影响，以及维生素C对这些指标的潜在改善作用。本研究使用了30只小鼠，随机分为3组，每组10只。第I组（对照组）小鼠给予植物油，第II组小鼠仅给予毒死蜱（21.3 mg/kg，约1/5 LD50），第III组小鼠在给予毒死蜱30分钟前预先给予维生素C（100 mg/kg）（维生素C+毒死蜱处理组）。各组小鼠每周给药3次，持续10周。研究期间，每周观察小鼠的毒性反应，并测量每只小鼠的体重。研究结束时，采集小鼠血液样本，分析其红细胞压积（PCV）、红细胞总数（RBC）、白细胞总数（WBC）和总蛋白（TP）。分离血清，分析其钠离子（Na⁺）、钾离子（K⁺）和氯离子（Cl⁻）、尿素、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）水平。结果显示，与单独使用毒死蜱（CPF）处理组相比，维生素C+毒死蜱处理组小鼠的毒性症状较轻，体重显著增加（p<0.01）。与对照组相比，单独使用毒死蜱处理组小鼠的体重未见显著增加。与对照组相比，单独使用毒死蜱处理组小鼠的PCV、RBC、血红蛋白（Hb）、TP和肌酐水平显著升高，而WBC、ALT和AST水平显著降低。除白细胞计数 (WBC)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 显著升高外，维生素 C + 毒死蜱 (CPF) 处理组的所有参数均显著低于仅接受毒死蜱处理组。与对照组和维生素 C + CPF 处理组相比，仅接受毒死蜱处理组的碱性磷酸酶 (ALP) 显著升高。除毒死蜱处理组的钠离子 (Na⁺) 浓度显著低于对照组外，所有三组的尿素和所测电解质均无显著变化。该研究表明，用维生素 C 预处理毒死蜱小鼠可显著改变一些重要的血液学和血清生化参数，揭示了维生素对毒死蜱引起的某些器官损伤的保护作用。
……有趣的是，临床证据表明，接触有机磷酸酯可能与人类对乙醇的敏感性增加和自愿饮用含乙醇饮料的减少有关。……本研究专门评估了先前接触过有机磷酸酯类杀虫剂毒死蜱 (CPF) 的 Wistar 大鼠对乙醇的神经生物学和行为学反应。与临床数据一致，单次注射CPF预处理的动物表现出持久的乙醇回避行为，这种行为并非继发于味觉加工的改变或乙醇厌恶特性的增强。此外，CPF预处理增强了乙醇诱导的镇静作用，但并未改变血液乙醇水平。免疫细胞化学分析显示，CPF处理后，Edinger-Westphal核（一个与乙醇摄入和镇静密切相关的大脑区域）中c-fos表达降低。据推测，毒死蜱（CPF）可能调节与乙醇神经生物学反应密切相关的神经元通路中的细胞机制（降低细胞内cAMP信号传导、α7-尼古丁受体和/或抑制脑乙酰胆碱酯酶）。
……研究了发育期暴露于特布他林（一种用于阻止早产的β2-肾上腺素能受体激动剂）和毒死蜱（一种广泛使用的有机磷农药）对血清素（5-HT）系统的影响。处理方案的选择与人类发育期的典型暴露阶段相对应：出生后第2-5天（PN2-5）给予特布他林（10 mg/kg），出生后第11-14天（PN11-14）给予毒死蜱（5 mg/kg），并在幼年期和青春期（PN21、PN30和PN45）进行评估，比较每种药物单独使用以及两种药物序贯给药的效果。单独使用特布他林可导致持续的5-羟色胺（5-HT）突触前过度活跃，表现为含有5-HT末梢区域的脑区5-HT周转率增加；这种效应与早期研究中在相同出生后早期给予毒死蜱所观察到的效应相似。在出生后第11-14天（PN11-14）给予毒死蜱可导致幼年期5-HT周转率短暂增加，而先给予特布他林后给予毒死蜱的序贯给药方案则显示出比单独使用任一药物更强的效应。特布他林与毒死蜱的相互作用表明，宫缩抑制剂治疗可能会改变后续对常见环境毒物的敏感性。
在饮食中添加抗坏血酸（0.5%）增强了雷普托磷、毒死蜱和二嗪磷的急性毒性，并保护了除雷普托磷外的多种监测血清酶免于降低。
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非人类毒性值
雄性白化大鼠口服LD50：151 mg/kg /纯度99%/
家鸽（岩鸽）口服LD50：26.9 mg/kg（95%置信区间19.0-38 mg/kg）/纯度94.5%/
雌性家山羊LD50口服 500-1000 mg/kg /纯度 94.5%/
LD50 喜马拉雅兔（雄性和雌性）皮肤 1233 mg/kg 体重
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[1]. Silva MH. Effects of low-dose chlorpyrifos on neurobehavior and potential mechanisms: A review of studies in rodents, zebrafish, and Caenorhabditis elegans. Birth Defects Res. 2020 Apr 1;112(6):445-479.

[2]. Metabolism of chlorpyrifos and chlorpyrifos oxon by human hepatocytes. J Biochem Mol Toxicol. 2006;20(6):279-91.

[3]. Chlorpyrifos induces oxidative stress in oligodendrocyte progenitor cells. Toxicology. 2009 May 2;259(1-2):1-9.

[4]. Behavioral alterations in adolescent and adult rats caused by a brief subtoxic exposure to chlorpyrifos during neurulation. Neurotoxicol Teratol. 2004 Jan-Feb;26(1):95-101.

毒死蜱是一种白色结晶状固体杀虫剂，具有强烈的气味。它不易溶于水，因此通常先与油性液体混合，再施用于农作物或动物。它也可以胶囊形式施用于农作物。毒死蜱曾广泛用于家庭和农场。在家庭中，它用于防治蟑螂、跳蚤和白蚁；一些宠物跳蚤和蜱虫项圈中也含有毒死蜱。在农场中，它用于防治牛身上的蜱虫，并作为喷剂用于防治农作物害虫。
根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，毒死蜱可能导致发育毒性。
毒死蜱为白色结晶状或不规则片状固体。它具有非常淡的硫醇类气味。它不溶于水。它可能对眼睛和皮肤造成轻微刺激。
毒死蜱是一种有机硫代磷酸酯，其化学名称为O,O-二乙基氢硫代磷酸酯，其中羟基上的氢被3,5,6-三氯吡啶-2-基取代。它是一种EC 3.1.1.7（乙酰胆碱酯酶）抑制剂、农用化学品、EC 3.1.1.8（胆碱酯酶）抑制剂、环境污染物、外源性物质、杀螨剂和杀虫剂。它是一种有机硫代磷酸酯和氯吡啶类化合物。
毒死蜱是一种合成有机磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂、生殖毒物和神经毒物，用作杀虫剂。它是一种剧毒的无色、白色或浅棕色结晶固体，带有轻微的臭鸡蛋气味，可通过吸入、摄入或接触途径接触中毒。
毒死蜱（IUPAC名称：O,O-二乙基O-3,5,6-三氯吡啶-2-基硫代磷酸酯）是一种结晶有机磷酸酯类杀虫剂。它由陶氏化学公司于1965年推出，并有许多商品名（见表），包括毒死蜱（Dursban）和乐斯本（Lorsban）。它通过抑制乙酰胆碱酯酶作用于昆虫的神经系统。毒死蜱对人类具有中等毒性，接触毒死蜱与神经系统疾病、持续性发育障碍和自身免疫性疾病有关。孕期接触毒死蜱会阻碍儿童的智力发育，自2001年起，美国已禁止在家庭中使用毒死蜱。据美国环境保护署（EPA）称，在农业领域，毒死蜱仍然是最广泛使用的有机磷杀虫剂之一。
毒死蜱是一种有机硫代磷酸胆碱酯酶抑制剂，可用作杀虫剂和杀螨剂。

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作用机制
毒死蜱的毒性可能是由于其代谢转化为氧类似物毒死蜱氧磷，并随后抑制多种酶（例如胆碱酯酶、羧化酶、乙酰胆碱酯酶和线粒体氧化磷酸化酶）所致。
多年来，人们已知有机磷杀虫剂会抑制关键酶乙酰胆碱酯酶，从而导致人类胆碱能危象。几十年来，人们对活化的有毒杀虫剂代谢物（称为氧代物）与乙酰胆碱酯酶的相互作用进行了广泛的研究。然而，最近的研究表明，某些抗胆碱酯酶有机磷酸酯与乙酰胆碱酯酶的相互作用比之前认为的更为复杂，因为它们的抑制能力会随抑制剂浓度的变化而变化。在本报告中，我们将毒死蜱氧代物（O,O-二乙基O-(3,5,6-三氯-2-吡啶基)磷酸酯）与人重组乙酰胆碱酯酶在对硝基苯乙酸酯存在下进行孵育，以更好地从动力学角度表征该氧代物与酶的相互作用。测定不同氧代物和对硝基苯乙酸酯浓度下毒死蜱氧代物的解离常数K_d和磷酸化速率常数k₂，结果表明K_d随氧代物浓度变化，而k₂不受影响。对硝基苯乙酸酯浓度的变化并未改变这些动力学参数。毒死蜱氧代物的抑制能力（以k_i (k₂/K_d)衡量）也受到浓度依赖性结合亲和力变化的影响。这些结果表明，毒死蜱氧代物与乙酰胆碱酯酶的浓度依赖性相互作用机制与乙酰硫代胆碱的浓度依赖性相互作用机制不同。在后者中，底物与乙酰胆碱酯酶外周阴离子位点结合，通过阻断产物硫代胆碱从活性位点释放，从而降低酶活性。对于毒死蜱氧磷而言，3,5,6-三氯-2-吡啶醇的释放速率无关紧要，因为在Ser-203磷酸化后，其活性位点无法与其他氧磷分子相互作用。
……研究总结了毒死蜱(CPF)对PC12细胞（一种模拟哺乳动物发育神经元基本特征的神经元样细胞系）中DNA合成、细胞数量和大小以及腺苷酸环化酶(AC)介导的细胞信号传导产生不利影响的机制。……在未分化细胞中，胆碱能受体拮抗剂对CPF的抗有丝分裂作用几乎没有保护作用；然而，当使用神经生长因子诱导分化时，拮抗剂对CPF引起的细胞丢失和细胞大小改变表现出部分保护作用，但无法阻止AC信号传导的恶化。尼古丁能刺激尼古丁乙酰胆碱受体，但同时也具有促氧化/抗氧化活性，它本身会产生不良反应，但也能保护未分化细胞免受毒死蜱（CPF）的作用，并且对分化细胞的数量具有混合的叠加/保护作用。抗氧化剂维生素E也能保护未分化细胞和分化细胞免受CPF的许多不良反应，但会加剧对乙酰胆碱（AC）信号传导的影响。茶碱能阻止环磷酸腺苷（cAMP）的分解，是唯一能将AC信号传导恢复到正常或超正常水平的药物，但会进一步损害细胞复制。……/结论是/结果表明，胆碱能过度刺激、氧化应激和AC信号传导干扰在CPF的发育神经毒性中起着决定性作用，并指出这些信息可用于设计治疗方案以减轻这些不良反应。
有机磷衍生物的作用机制是与乙酰胆碱酯酶（AChE）结合并使其失活。胆碱酯酶抑制剂类农药通过灭活胆碱酯酶，导致大量乙酰胆碱积累，从而产生广泛的影响，这些影响可分为以下四类：（1）增强节后副交感神经活动；（2）骨骼肌持续去极化；（3）中枢神经系统细胞抑制后的初始刺激；（4）神经节刺激或阻滞程度不一。/胆碱酯酶抑制剂类农药/
有关毒死蜱（共6种）的更多作用机制（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C9H11CL3NO3PS

350.57

348.926

C, 30.83; H, 3.16; Cl, 30.34; N, 4.00; O, 13.69; P, 8.84; S, 9.14

2921-88-2

Chlorpyrifos-d10;285138-81-0

2730

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

375.9±52.0 °C at 760 mmHg

42-44°C

181.1±30.7 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.566

4.77

82.48

0

5

6

18

303

0

CCOP(=S)(OCC)OC1=C(C=C(C(=N1)Cl)Cl)Cl

SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C9H11Cl3NO3PS/c1-3-14-17(18,15-4-2)16-9-7(11)5-6(10)8(12)13-9/h5H,3-4H2,1-2H3

diethoxy-sulfanylidene-(3,5,6-trichloropyridin-2-yl)oxy-λ5-phosphane

Chlorpyrifos; Stipend; chlorpyrifos; 2921-88-2; Dursban; Chlorpyriphos; Lorsban; Trichlorpyrphos; Coroban; Brodan; Suscon; Spannit

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~100 mg/mL (~285.23 mM)
DMSO : ~50 mg/mL (~142.62 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (17.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.13 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。