| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Guanylate cyclase ( EC50 = 15 nM )
In the intermittent setting, cinaciguat hydrochloride (BAY 58-2667) is a potent GC activator (EC50 15 nM), but the maximum effect is around 1% of NO. The concentration response curve of cinaciguat hydrochloride in the presence of sildenafil in the absence of ODQ, with an EC50 of 18 nM, and in the presence of ODQ, there was no significant difference in the efficacy of cinaciguat hydrochloride, with an EC50 of 13 nM. The efficacy of cinaguat hydrochloride in the distal end (EC50 15 nM) was very similar to the estimate achieved for sealed recombinant GC. Cinaciguat hydrochloride at a maximum effective concentration of 1 μM stimulated control GC activity to approximately 25% of the activity observed with NO, and compared with stimulation with NO, this activity remained at lower levels as the proportion of ODQ-cut GC increased. Change[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在间歇中，盐酸西那西呱（BAY 58-2667）是一种有效的GC激活剂（EC50 15 nM），但最大作用为NO的1%左右。盐酸西那西呱的浓度响应曲线是在存在西地那非在没有 ODQ 的情况下，EC50 为 18 nM，在 ODQ 的情况下，盐酸西那呱的功效没有显着差异，EC50 为 13 nM。盐酸西那呱在远端中的功效（ EC50 15 nM) 与对密封的重组 GC 完成的估计非常相似。最大有效浓度为 1 μM 的盐酸西那西呱对照 GC 活性刺激到用 NO 观察到的活性的约 25%，并且与 NO 的刺激相比，随着 ODQ 削减 GC 的比例增加，该活性保持水平不变[1]。
在纯化的牛肺sGC上，BAY 58-2667 刺激对照（模拟处理）酶的活性达到约10 µM DEA/NO观察到的活性的25%。这种活性归因于制剂中存在无血红素蛋白。当血红素被完全去除（使用Tween-20预处理）后，BAY 58-2667 几乎能像对照条件下的NO一样有效地激活该酶。相比之下，用血红素氧化剂ODQ预处理并不能增强BAY 58-2667 对纯化酶的刺激作用。 在完整的大鼠血小板中，BAY 58-2667 是sGC的有效激活剂 (EC50 ~15 nM)。然而，其最大活性仅约为饱和NO浓度 (50 nM) 可达到的峰值活性的1%。用ODQ (10 µM) 预处理血小板以氧化血红素，使BAY 58-2667 的最大功效提高了约22倍，表明在这些条件下无血红素sGC的比例显著增加。 即使由BAY 58-2667 单独产生的低水平cGMP（最大NO效应的1%）也足以在血小板中引起血管舒张刺激磷蛋白 (VASP，cGMP依赖性蛋白激酶的下游靶标) 的显著磷酸化。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在apo-sGC小鼠和WT小鼠中，给予盐酸西那呱可降低血压并增加心率。盐酸西那呱在apo-sGC小鼠中的降压作用比在WT小鼠中显着着且持续时间更长。另外，盐酸西那呱在不影响WT 小鼠血糖的浓度下降低了apo-sGC 小鼠的血压。另外，盐酸西那呱诱发的预收缩主动脉离体收缩的IC50 值在apo-sGC 小鼠中比WT 小鼠低三倍 (IC50=0.2 nM 和 0.7 nM，分别)。总之，我们的结果表明像 Cinaciguat 盐酸盐这样的 sGC 激活剂是像 BAY 41-2272 这样的 sGC 刺激剂激活 apo-sGC。另外，观察到盐酸西那西呱可以调节WT小鼠的血管舒张和血压表明，即使在健康小鼠中，可用sGC池的一个子集也清晰血红素并且对sGC激活剂有反应[2]。
在 apo‑sGC 小鼠中，静脉注射 cinaciguat（300 µg·kg⁻¹）可降低平均动脉压并增加心率。其降压效果在 apo‑sGC 小鼠中比野生型小鼠更显著、更持久。[2] Cinaciguat 也能降低野生型小鼠的血压，提示即使在健康小鼠中，也有一部分 sGC 处于血红素缺失状态并对 sGC 激活剂有反应。[2] 在 TNF 诱导的全身性休克模型中，cinaciguat 在适当的时间窗内给药可改善器官功能并提高存活率。[2] |
| 酶活实验 |
在添加精胺 NONOate 或 Cinaciguat 之前和之后定期取出血小板悬浮液等分试样。然后将它们迅速转移到灭活缓冲液（50 mM Tris、4 mM EDTA、pH 7.4）中，并在 100°C 下保存至少 10 分钟。使用时，在添加精胺 NONOate 之前 15 分钟向血小板中添加 10 μM ODQ。用 DEA/NO (10 μM) 或 Cinaciguat (1 μM) 刺激后，并像血小板一样进行酶灭活，在测定缓冲液 (50 mM Tris) 中以 50 ng/mL 的终浓度测量纯化的 GC 活性、100 μM EDTA、1 mM NaGTP、1.3 mM MgCl2、50 μg/mL BSA，pH 7.4）。通过使用放射免疫测定法，可以测定 cGMP 水平并表示与蛋白质含量的关系。每个实验由三次独立运行组成，结果显示为平均值±semean[1]。
使用纯化的牛肺鸟苷酸环化酶 (GC) 测量其活性。将酶 (5 µg/ml) 稀释在含有Tris、二硫苏糖醇和BSA的缓冲液中。对于某些实验，酶在37°C下用10 µM ODQ（血红素氧化形式）或0.5% Tween-20（无血红素形式）预处理15分钟。对照酶接受溶剂 (0.5% DMSO)。预处理后以及可选地与对照酶混合后，样品通过尺寸排阻过滤器离心以去除小分子。 在含有Tris、EDTA、GTP和MgCl₂的测定缓冲液中，以50 ng/ml的最终酶浓度测量GC活性。反应在37°C下用NO供体DEA/NO (10 µM) 或BAY 58-2667 (1 µM) 刺激2分钟，然后通过热失活终止。生成的cGMP水平通过放射免疫分析法进行定量。[1] 为了研究血红素丢失动力学，将纯化的GC在37°C下与底物 (GTP) 和1 µM BAY 58-2667（含或不含10 µM ODQ）一起孵育。在不同时间点测量cGMP。[1] |
| 细胞实验 |
本研究未采用传统的基于细胞培养的实验。主要的细胞模型是新分离的大鼠血小板。在这些完整细胞中评估了功能性sGC活性和下游信号传导。[1]
血小板cGMP测定: 将大鼠血小板悬浮并孵育。在添加BAY 58-2667 或NO供体后的不同时间点取出等分试样，并立即转移至热灭活缓冲液中。通过放射免疫分析法测量cGMP水平，并相对于蛋白质含量表示。为了消除cGMP降解带来的复杂性，实验通常在磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非 (100 µM) 存在下进行。分析cGMP积累曲线以提取sGC活性（合成速率）和脱敏的动力学参数。[1] VASP磷酸化测定: 将血小板与测试化合物（例如BAY 58-2667、DEA/NO）在有或无西地那非或ODQ的情况下孵育2分钟。通过在Laemmli缓冲液中煮沸来停止反应。通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移到膜上，并用针对Ser²³⁹位点磷酸化VASP的特异性单克隆抗体进行检测。通过增强化学发光法检测条带，并通过光密度法进行定量。[1] |
| 动物实验 |
小鼠：用锋利的剃须刀片切除12周龄雄性和雌性小鼠的尾尖，保留0.5厘米的尾尖。然后将尾尖放入新鲜配制的预热至37°C的PBS缓冲液中。一位对基因型不知情的观察者使用计时器和目测评分记录尾部停止出血的潜伏期。采用清醒小鼠尾套法，使用Hatteras MC4000血压分析系统无创测量收缩压（SBP）和心率（HR）。小鼠需要7天时间适应血压测量装置。为了建立基础血压，小鼠连续测量5天，每天连续测量15个周期。以下药物均采用腹腔注射给药：L-NAME（100 mg/kg）、SNP（1.5 mg/kg）、DETA-NO（60 mg/kg）、BAY 41-2772（4 mg/kg）、西那西呱（30 μg/kg）以及溶剂对照（PBS，或BAY化合物的溶剂对照为20% Cremophor + 20%二甘醇单乙醚的PBS溶液）。SNP注射后5至15分钟测量收缩压（SBP）；L-NAME和DETA-NO注射后1至25分钟测量收缩压；BAY化合物注射后10至25分钟测量收缩压。
对于遥测血压测量，在小鼠颈动脉内植入PA-C10发射器。恢复7天后，静脉注射西那西呱（300 µg·kg⁻¹）或溶剂（20% Cremophor + 20% 二甘醇单乙醚的PBS溶液）。注射前后持续记录血压和心率。[2] 为进行主动脉环舒张研究，将小鼠胸主动脉切成2 mm的环状，并置于盛有37 °C Krebs-Ringer碳酸氢盐溶液的器官浴槽中。经苯肾上腺素预收缩和平衡后，加入累积浓度的西那西呱（1 nmol·L⁻¹至1 µmol·L⁻¹），并记录等长张力。[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BAY 58-2667（西那西呱）是新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂的原型化合物。其作用机制与NO不同；它不需要血红素基团即可激活。相反，它能以高亲和力与sGC的无血红素形式结合，作为血红素模拟物恢复其催化活性。
研究表明，在正常生理条件下，大鼠血小板中只有一小部分（约2%）sGC以无血红素状态存在，可被BAY 58-2667激活。ODQ对血红素的氧化作用显著增强了该化合物的效力（22倍），其作用机制并非直接作用于氧化的血红素本身，而是促进血红素的丢失，从而增加无血红素sGC的含量。 血小板中NO诱导的sGC活性快速脱敏（损失85%）与游离酶比例的变化无关，表明血红素丢失并非这种脱敏的机制。 该研究强调了BAY 58-2667作为一种药理学工具在检测细胞内sGC血红素结合状态方面的实用性。其在氧化应激（促进血红素丢失）条件下的增强效力提示其在sGC血红素缺乏的疾病中具有治疗潜力。[1] |
| 分子式 |
C36H40CLNO5
|
|---|---|
| 分子量 |
602.1595
|
| 精确质量 |
601.259
|
| 元素分析 |
C, 71.81; H, 6.70; Cl, 5.89; N, 2.33; O, 13.28
|
| CAS号 |
646995-35-9
|
| 相关CAS号 |
Cinaciguat; 329773-35-5
|
| PubChem CID |
10031513
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
87.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
17
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
767
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl[H].O(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C(=O)O[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H]
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| InChi Key |
LLHMBJOVHATVSP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C36H39NO5.ClH/c38-35(39)12-6-7-24-37(26-30-19-21-33(22-20-30)36(40)41)25-23-32-10-4-5-11-34(32)42-27-31-17-15-29(16-18-31)14-13-28-8-2-1-3-9-28;/h1-5,8-11,15-22H,6-7,12-14,23-27H2,(H,38,39)(H,40,41);1H
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| 化学名 |
4-[[4-carboxybutyl-[2-[2-[[4-(2-phenylethyl)phenyl]methoxy]phenyl]ethyl]amino]methyl]benzoic acid;hydrochloride
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| 别名 |
BAY 582667 HCl; BAY-582667 HCl; BAY582667 HCl; BAY 58-2667; BAY-58-2667; BAY58-2667; Cinaciguat HCl; Cinaciguat hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~110 mg/mL (~182.7 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6607 mL | 8.3034 mL | 16.6069 mL | |
| 5 mM | 0.3321 mL | 1.6607 mL | 3.3214 mL | |
| 10 mM | 0.1661 mL | 0.8303 mL | 1.6607 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00559650 | Terminated | Drug: Placebo Drug: Cinaciguat (BAY58-2667) |
Congestive Heart Failure | Bayer | December 2007 | Phase 2 |
| NCT01067859 | Terminated | Drug: Placebo Drug: Cinaciguat (BAY58-2667) |
Acute Heart Failure | Bayer | March 2010 | Phase 2 |
| NCT01064037 | Terminated | Drug: Placebo Drug: Cinaciguat (BAY58-2667) |
Heart Decompensation Heart Failure |
Bayer | April 2010 | Phase 2 |
| NCT01065077 | Terminated | Drug: Placebo Drug: Cinaciguat (BAY58-2667) |
Acute Heart Failure | Bayer | March 2010 | Phase 2 |
|
SGC stimulator 1
A-350619
RIG 200
S-3448
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COA
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463611831
