Citral   中文名称: 香橙醛

吸收、分布和排泄
雄性Fischer F344大鼠分别单次口服5、50或500 mg/kg体重的柠檬醛（C1和C2位点标记有¹⁴C），或静脉注射5 mg/kg体重的柠檬醛。72小时后，处死动物，并分析组织和排泄物的放射性。无论剂量或给药途径如何，大部分放射性标记物均在24小时内以¹⁴CO₂或[¹⁴C]柠檬醛的形式从尿液、粪便和呼出气体中排出。在最低口服剂量下，72小时内回收了83%的放射性标记物（51%在尿液中，12%在粪便中，17%以呼出气体中的¹⁴CO₂形式排出，<1%以呼出气体中的[¹⁴C]柠檬醛形式排出，3%在总组织中）。治疗后12小时，¹⁴CO₂的生成基本停止，任何组织中检测到的¹⁴C含量都非常低（<2%）。尽管在最低剂量下氧化成CO₂的量略高，但这种排泄模式并未随着口服剂量的增加而发生显著变化。
在大鼠和小鼠中，口服柠檬醛可迅速从胃肠道吸收，并在12小时内使标记物均匀分布于小鼠体内。放射性物质迅速排出，主要途径是泌尿系统。没有证据表明其在体内长期储存。
在雄性Fischer大鼠中，研究了静脉注射、口服和皮肤给药后柠檬醛的分布情况。静脉注射或口服给药后的分布和消除模式相同。尿液是柠檬醛衍生放射性物质的主要排泄途径，其次是粪便、¹⁴CO₂和呼气。然而，经皮肤接触后，尿液中排出的柠檬醛相对较少，而粪便中排出较多，这表明柠檬醛可能通过皮肤首过代谢。柠檬醛口服几乎完全吸收；由于其极易挥发，大部分经皮肤吸收的剂量会损失。残留在皮肤上的柠檬醛吸收良好。口服剂量（5至500 mg/kg）对药物分布无影响。虽然粪便排泄途径较少，但静脉注射后4小时内，约25%的给药剂量通过胆汁排出。柠檬醛的代谢迅速且广泛。静脉注射后5分钟内，血液中未检测到未代谢的柠檬醛。反复接触柠檬醛会导致胆汁排泄增加，但尿液、粪便或呼气排泄模式未发生显著变化。这表明柠檬醛可能诱导自身至少一条代谢途径。该化合物的快速代谢和排泄表明柠檬醛不会发生显著的生物蓄积。

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代谢/代谢物
柠檬醛……在实验动物中……部分转化为所谓的希尔德布兰特酸，其中发生了双重ω氧化。
柠檬醛是一种天然存在的萜烯类脂肪醛，是香叶醛和橙花醛的异构体混合物。本研究对雄性F344大鼠尿液中柠檬醛的代谢物进行了表征。研究了柠檬醛在C-8甲基上的立体选择性氧化，以及胆汁和尿液代谢物的水解敏感性。为了鉴定代谢物，在单次口服500 mg/kg剂量的(14)C柠檬醛后，用干冰收集尿液24小时。药物经尿液迅速排出，约50%的剂量在24小时内排出。柠檬醛代谢迅速，并以代谢物的形式排出，包括几种酸和一种胆汁葡萄糖醛酸苷。分离并鉴定了七种尿代谢物：3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯二酸；3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯醇酸；3,9-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯醇酸；E-和Z-3,7-二甲基-2,6-辛二烯二酸；3,7-二甲基-6-辛烯二酸；以及E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酸。尽管柠檬醛是一种α,β-不饱和醛，具有潜在的反应活性，但其尿代谢产物似乎并非来源于双键亲核加成反应，而是来源于其他代谢途径。体内柠檬醛代谢的报道表明，其主要代谢途径可能是转化为相应的酸，这一过程可能由醛脱氢酶催化。本研究制备了雄性Sprague-Dawley大鼠的肝脏线粒体和胞质组分，以评估柠檬醛的体外代谢。在两个亚细胞组分中均未观察到醛脱氢酶介导的柠檬醛氧化。相反，研究发现柠檬醛是低KM线粒体型醛脱氢酶催化乙醛氧化的强效抑制剂。在柠檬醛存在下测定该同工酶的体外乙醛氧化速率，得出其Ki值为360 nM。观察到胞质组分中的醇脱氢酶能迅速将柠檬醛还原为相应的醇。在NADH存在下，柠檬醛的还原反应以两种不同的速率进行。柠檬醛被醇脱氢酶还原速率的差异可能是由于两种柠檬醛异构体——香叶醛（反式）和橙花醛（顺式）——对该酶的亲和力不同所致。

毒性概述
柠檬醛可迅速从胃肠道吸收。由于其极易挥发，大部分经皮肤给药的剂量会损失，但残留在皮肤上的柠檬醛仍能被较好地吸收。柠檬醛代谢迅速，并以代谢物的形式排出体外。尿液是主要的排泄途径。该化学物质对啮齿动物的急性毒性较低，因为其口服或经皮肤给药的LD50值均超过1000 mg/kg。该化学物质对兔子的皮肤有刺激性，但对眼睛无刺激性。有证据表明该化学物质对人类皮肤具有致敏性。多项重复口服给药研究表明，每日暴露量低于1000 mg/kg时，柠檬醛未引起不良反应；而每日暴露量超过1000 mg/kg时，鼻腔或前胃（首次暴露部位）出现一些组织学变化，这可能是由于刺激所致。雄性和雌性F344/N大鼠在饲料中分别接受浓度为0、0.63%、1.25%、2.5%、5%和10%的微囊化柠檬醛（相应剂量：0、142、285、570、1140和2280 mg/kg/天），持续14天。在1140和2280 mg/kg/天剂量组，雌雄大鼠的鼻腔均观察到呼吸道上皮轻微增生和/或鳞状化生，但未见炎症反应。无观察到不良反应剂量（NOAEL）确定为570 mg/kg/天。在经合组织（OECD）的一项初步生殖毒性筛选试验[TG 421]中，对Crj:CD (SD)大鼠进行灌胃给药，雄性大鼠剂量为0、40、200和1000 mg/kg/天，持续46天；雌性大鼠剂量为39-50天，包括交配前、交配期、妊娠期以及哺乳期第3天。在1000 mg/kg/天剂量组中，雌雄大鼠的前胃固有层均观察到鳞状上皮增生、溃疡和肉芽组织形成。因此，重复给药毒性的无观察到不良反应剂量（NOAEL）为200 mg/kg/天。在上述初步生殖毒性研究中，未发现对雌雄大鼠的生殖能力、器官重量或生殖器官组织病理学、分娩或母性行为产生影响。然而，1000 mg/kg 组雄性和雌性幼鼠的体重均有所下降。因此，发育毒性的口服无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 200 mg/kg/天。在一项致畸性研究中，SD 妊娠大鼠在妊娠第 6-15 天每天吸入柠檬醛 6 小时，平均浓度分别为 0、10 或 34 ppm（蒸气）或 68 ppm（气溶胶/蒸气混合物）。即使存在母体效应，在 68 ppm 浓度下也未观察到明显的致畸性。因此，68 ppm (423 mg/m³) 的吸入致畸性 NOAEL 被确定为 1000 mg/kg。七项细菌回复突变研究表明，无论是否进行代谢活化，结果均为阴性。至于非细菌体外研究，两项中国仓鼠细胞染色体畸变结果均为阴性，但一项姐妹染色单体交换结果为阳性。此外，两项啮齿动物体内微核试验结果均为阴性。基于以上信息，柠檬醛的遗传毒性可被认为为阴性。美国国家毒理学计划（NTP）的一项研究表明，柠檬醛对雄性/雌性大鼠和雄性小鼠均无致癌活性，但对雌性小鼠有恶性淋巴瘤的诱发作用（大鼠饲料中柠檬醛浓度高达4000 ppm，小鼠饲料中高达2000 ppm）。柠檬醛经皮给药仅在某些品系的大鼠中诱发轻微的前列腺增生。然而，NTP对大鼠和小鼠进行的口服致癌性研究未发现任何雄性生殖器官（包括前列腺）出现病变（肿瘤性或非肿瘤性）。由于不同品系大鼠之间存在显著差异，且该研究主要在单一实验室进行，因此在大鼠皮肤研究中观察到的效应的健康意义尚不明确。

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相互作用
……本研究旨在分析免疫调节剂化合物弗氏完全佐剂 (CFA) 和环孢素 A (CsA) 单独或与柠檬醛联合使用时，对大鼠前列腺增生的诱导和程度的影响。42 日龄的青春期 Wistar 大鼠单独或联合 CFA 或 CsA 接受柠檬醛治疗一个月。采用组织评分法对增生病变的程度进行半定量分析。CsA 既不诱导增生性改变，也不消除柠檬醛促进增生性改变的能力，或影响间质中淋巴细胞渗出物的程度。然而，CFA本身对前列腺上皮具有增殖作用，它增强了柠檬醛诱导的增生性改变，甚至诱导了腺泡上皮的非典型转化。
在无毛小鼠的两阶段皮肤致癌研究中，我们测试了柠檬醛调节肿瘤发生的能力。首先，在雌性skh/hr1小鼠的背部皮肤上注射0.1 μmol二甲基苯并蒽，然后每周两次涂抹10 nmol十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA），持续20周，以促进肿瘤发生。每次涂抹TPA之前，分别给予0、1或10 μmol的柠檬醛。结果显示，在TPA促进的肿瘤发生组中，柠檬醛对肿瘤的产生具有剂量依赖性的抑制作用。
柠檬醛抑制小鼠表皮中视黄醇转化为视黄酸的过程。由于皮肤癌的发生对类维生素A状态敏感，而视黄酸可能是表皮中维生素A的活性形式，因此本研究在无毛小鼠中开展了一项两阶段皮肤癌发生模型研究，以检测柠檬醛调节肿瘤发生的能力。首先，在雌性SKH/HRL小鼠背部皮肤上注射0.1 μmol二甲基苯并蒽，然后每周两次涂抹10 nmol十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA），持续20周，以促进肿瘤发生。每次涂抹TPA前，分别给予各组小鼠0、1 μmol或10 μmol柠檬醛。结果显示，柠檬醛对TPA促进的肿瘤发生具有剂量依赖性的抑制作用。在诱导10周后，0、1和10 μmol柠檬醛处理组的小鼠肿瘤发生率分别为88%、72%和60%，每只患病小鼠的肿瘤数量（平均值±标准差）分别为7.3±6.6、3.9±4.2和3.7±3.5。在诱导15周后，各组的肿瘤发生率分别为96%、96%和84%，每只患病小鼠的肿瘤数量分别为9.5±6.8、7.2±4.6和4.5±3.3。高剂量柠檬醛组的小鼠肿瘤数量显著减少。研究在促进治疗20周后终止，所有小鼠均至少出现一个肿瘤，但柠檬醛治疗组每只受影响小鼠的肿瘤数量较少。

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非人类毒性值
小鼠口服LD50：1440 mg/kg体重
小鼠口服LD50：3297 mg/kg体重
雄性小鼠口服LD50：2007 mg/kg体重（合成柠檬醛）
大鼠口服LD50：4950 mg/kg体重
有关柠檬醛（共12项）的更多非人类毒性值（完整数据），请访问HSDB记录页面。

[1]. Anti-hyperalgesic and anti-inflammatory effects of citral with β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes in animal models. Life Sci. 2019 Jul 15;229:139-148.

[2]. Citral inhibits cell proliferation and induces apoptosis and cell cycle arrest in MCF-7 cells. Fundam Clin Pharmacol. 2009 Oct;23(5):549-56.

[3]. Citral presents cytotoxic and genotoxic effects in human cultured cells. Drug Chem Toxicol. 2020 Jul;43(4):435-440.

[4]. Citral protects against LPS-induced endometritis by inhibiting ferroptosis through activating Nrf2 signaling pathway. Inflammopharmacology. 2023 Jun;31(3):1551-1558.

柠檬醛是一种清澈的黄色液体，具有柠檬般的香味。密度小于水，不溶于水。摄入有毒。用于制造其他化学品。
香叶醛是一种单萜类化合物，其结构为(2E,6E)-辛-2,6-二烯醛，在3位和7位被甲基取代。它是一种植物代谢产物和挥发油成分。它是一种烯醛、单萜类化合物和多聚异戊二烯醛。
据报道，柠檬醛存在于短柄果肉（Pectis brevipedunculata）、圆叶姜（Boesenbergia rotunda）和其他有相关数据的生物体中。
柠檬醛是酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中发现或产生的代谢产物。
另见：橙花醛（注释已移至）……查看更多……

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作用机制
低浓度的柠檬醛（3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛）……抑制人醛脱氢酶（EC 1.2.1.3）的E1、E2和E3同工酶。稀释后以及在NAD+存在下长时间孵育可逆转这种抑制作用；同时生成NADH和香叶酸。因此，柠檬醛既是抑制剂又是底物。柠檬醛的Km值分别为：E1 4 μM，E2 1 μM，E3 0.1 μM；Vmax值最高的是E1（73 nmol/min/mg），其次是E2（17 nmol/min/mg），最低的是E3同工酶（0.07 nmol/min/mg）。柠檬醛是两种异构体的1:2混合物：顺式异构体橙花醛和反式异构体香叶醛；后者在结构上与生理上重要的类视黄醇相似。三种同工酶均能利用这两种异构体；高效液相色谱和酶动力学实验表明，E1同工酶更倾向于利用反式异构体香叶醛。对于E1同工酶，香叶醛和橙花醛均符合米氏动力学；而对于E2同工酶，只有橙花醛符合米氏动力学。使用 E2 同工酶和香叶醛时，观察到 S0.5 约为 50 nM 的 S 形饱和曲线；n 值在 2-2.5 之间，表明存在正协同性。香叶醛是比橙花醛更好的底物和抑制剂。柠檬醛的 Vmax 值较低，这可能是由于硫代半缩醛反应中间体的生成缓慢或通过氢负离子转移分解所致，这使得柠檬醛成为一种优良的抑制剂，其选择性因 Km 值较低而得到增强。柠檬醛与E1同工酶的Vmax高于与E2和E3同工酶的Vmax，这解释了其在被柠檬醛抑制后能快速恢复，并提示E1可能是体内柠檬醛代谢的酶。
我们测试了精油成分对美洲大蠊（Periplaneta americana）和盘状蟑螂（Blaberus discoidalis）神经生理的影响……香叶醇和柠檬醛具有相似的抑制作用，但在较低剂量（阈值2.5 x 10⁻⁴ M）下会增加自发性放电。在美洲大蠊离体末端腹神经节中，通过细胞内记录发现，背侧非配对中线（DUM）神经元也表现出类似的效应……柠檬醛产生双相效应（10⁻⁴ M时兴奋，2 x 10⁻³ M时抑制）。所有精油均降低了经电流去极化的静息DUM神经元的兴奋性……所有精油均减少了动作电位下冲。低剂量的柠檬醛和香叶醇（阈值约为 10-4 M）可逆地增加自发性前肠收缩的频率，并在 2 x 10-3 M 时消除它们（以及对电刺激的反应）。

C10H16O

152.2334

152.12

5392-40-5

638011

Colorless to light yellow liquid

0.9±0.1 g/cm3

229.0±9.0 °C at 760 mmHg

< -10ºC

101.7±0.0 °C

0.1±0.5 mmHg at 25°C

1.457

3.17

17.07

0

1

4

11

171

0

O=C([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])/C(/[H])=C(\C([H])([H])[H])/C([H])([H])[H]

WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N

InChI=1S/C10H16O/c1-9(2)5-4-6-10(3)7-8-11/h5,7-8H,4,6H2,1-3H3/b10-7+

(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienal

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~328.45 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~6.57 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (328.45 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。