β-lactam
β-Lactamases (Richmond types II, III, IV, and V) (inhibitor; Ki for type III β-lactamase with ampicillin is 4.3 μM without preincubation; Ki with preincubation is 8.4 × 10⁻³ μM; Ki for type III β-lactamase with cephaloridine is 0.17 μM) [2]

克拉维酸和氨苄西林对产生β-内酰胺酶的细菌具有协同抗菌活性[2]。
克拉维酸对Ab11和Ab51菌株的MIC为2–8 μg/mL时可抑制[3]。

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克拉维酸对金黄色葡萄球菌（平均MIC 25 μg/ml）、肠杆菌科细菌（平均MIC 25 μg/ml）和铜绿假单胞菌（MIC >200 μg/ml）的抗菌活性较差。它在0.1 μg/ml浓度下可抑制75%的淋病奈瑟菌分离株，在6.3 μg/ml浓度下可抑制75%的流感嗜血杆菌分离株。 [2]
克拉维酸与氨苄西林、阿莫西林、头孢利定、头孢噻吩和头孢孟多对产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌具有协同作用。在所有测试的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和沙门氏菌属中均观察到协同作用。克拉维酸与氨苄西林的组合在1:10至1:1（克拉维酸：氨苄西林）的浓度范围内具有协同作用。 [2]
在对产生里士满III型β-内酰胺酶的大肠杆菌菌株进行的杀菌曲线研究中，克拉维酸（0.8-1.6 μg/ml）和氨苄青霉素（6.3 μg/ml）的组合在6小时内使菌落形成单位减少了2个对数级，而单独使用任一药物均能使细菌生长。[2]
克拉维酸抑制里士满II、III、IV和V型β-内酰胺酶的水解活性。它对里士满I型β-内酰胺酶的抑制作用较弱。抑制作用具有时间依赖性和不可逆性，因为一旦与酶结合，就无法通过透析将其从酶上分离下来。[2]
对纯化的III型β-内酰胺酶进行的动力学研究表明，在不进行预孵育的情况下，这种抑制作用是竞争性的。氨苄青霉素的Km值为0.118 mM；与克拉维酸反应时，Km 为 0.1818 mM，Ki 为 4.3 μM。头孢菌素的 Km 为 0.5 mM；与克拉维酸反应时，Km 为 4 mM，Ki 为 0.17 μM。预孵育 10 分钟后，氨苄青霉素的 Ki 为 8.4 × 10⁻³ μM。作为比较，氯唑西林对该酶的 Ki 为 18.7 μM。[2]

克拉维酸（13 mg/kg，腹腔注射）可降低鲍曼不动杆菌感染的 C57BL/6 小鼠肺炎模型的肺部细菌负荷[3]。在Ab51感染的C57BL/6小鼠肺炎模型中，克拉维酸（13 mg/kg，腹腔注射）的半衰期为6.69小时，AUC为4.03 mg·h/L[3]。
在角叉菜胶（HY-125474）诱导的大鼠爪水肿模型中，克拉维酸（100–300 mg/kg，腹腔注射）治疗显示出抗炎作用[4]。

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在鲍曼不动杆菌肺炎小鼠模型中，克拉维酸（13 mg/kg，腹腔注射，给药间隔的计算旨在使血清浓度在40%的时间间隔内保持在MIC以上）治疗显著降低了感染小鼠肺部的细菌载量。与未治疗的对照组相比，Ab11菌株感染小鼠肺部细菌计数降低了1.78 log₁₀ CFU/g (P < 0.001)。Ab51菌株感染小鼠肺部细菌计数降低了2.41 log₁₀ CFU/g (P < 0.001)。[3]
克拉维酸治疗提高了感染小鼠血液培养无菌率。Ab11菌株感染小鼠血液培养无菌率为60%，而对照组为26.7% (P = 0.07，无统计学意义)。Ab51菌株感染小鼠血液培养无菌率为93.3%，而对照组为20% (P < 0.005)。[3]
克拉维酸治疗降低了感染毒力更强的Ab51菌株小鼠的死亡率。治疗组的死亡率为33.3%，而未治疗的对照组死亡率为93.3%。对于Ab11菌株，治疗组的死亡率为26.7%，而对照组为40%。[3]
克拉维酸在降低肺部细菌载量方面的疗效与亚胺培南（30 mg/kg，肌注）相当。对于Ab11菌株，亚胺培南使肺部细菌计数降低了2.47 log₁₀ CFU/g（克拉维酸为1.78）；对于Ab51菌株，亚胺培南使肺部细菌计数降低了2.28 log₁₀ CFU/g（克拉维酸为2.41）。[3]

β-内酰胺酶是从细菌培养物中制备的。培养细菌后，必要时用适当的β-内酰胺类抗生素（例如，克雷伯氏菌用头孢噻吩，柠檬酸杆菌和沙雷氏菌用头孢利定，假单胞菌用青霉素G）诱导，然后收集菌体。用超声破碎细胞，并通过离心去除细胞碎片。将含有酶的上清液进行透析。部分β-内酰胺酶采用渗透休克和柱层析法纯化。[2] β-内酰胺酶活性采用分光光度法（通过追踪头孢菌素底物在255 nm处的吸光度变化）或微量碘量法测定。为检测抑制作用，将β-内酰胺酶与不同浓度的克拉维酸（例如，0.5-10 μg/ml）预孵育不同时间（0-20分钟），然后再加入底物（例如，0.1-0.2 mM的氨苄青霉素或头孢菌素）。随后测定残余水解活性，并与不含抑制剂的对照组进行比较。通过将酶-抑制剂混合物透析24小时，然后重新测定活性，来检验抑制作用的不可逆性。[2] 动力学研究中，使用纯化的III型β-内酰胺酶。在有或无克拉维酸（0.25-0.5 μg/ml）的情况下，测定不同底物浓度下底物（氨苄青霉素或头孢菌素）水解的初始速率，无需预孵育。采用 Lineweaver-Burk 图分析数据，以确定 Km 和 Ki 值。[2]

最小抑菌浓度 (MIC) 测定：采用琼脂或肉汤稀释法，在 Mueller-Hinton 培养基中，以 10⁵ CFU 的菌液接种，于 35°C 培养 18 小时，测定 MIC。[2] 协同作用研究：采用棋盘格肉汤稀释法测试协同作用。将氨苄青霉素（或其他 β-内酰胺类抗生素）和克拉维酸进行两倍稀释，混合于 Mueller-Hinton 肉汤中。将 10⁵ CFU 的测试菌株接种于试管中，于 35°C 培养过夜。取 0.01 ml 澄清试管中的菌液涂布于琼脂平板上，测定最小杀菌浓度 (MBC)。协同作用定义为两种药物的 MIC 或 MBC 均降低四倍。 [2]
杀菌曲线研究：将过夜培养的大肠杆菌（III型β-内酰胺酶产生菌）稀释于新鲜的Mueller-Hinton肉汤中，浓度约为6 × 10⁴ CFU。加入克拉维酸（0.8或1.6 μg/ml）、氨苄青霉素（6.3 μg/ml）或二者混合。在不同时间点（0、2、4、6小时）取样，并通过琼脂平板计数法测定活菌数。[2]

药代动力学研究：免疫功能正常的C57BL/6小鼠单次腹腔注射克拉维酸（13 mg/kg）。分别于给药后5、10、15、30、60、90、120和240分钟，从每组麻醉小鼠的眶周静脉丛采集血液样本。采用肺炎克雷伯菌ATCC 29665作为指示菌，通过生物测定法测定血清药物浓度。计算药代动力学参数（Cmax、AUC、t₁/₂、T>MIC）。 [3] * **疗效研究（肺炎模型）：** 将C57BL/6小鼠麻醉后，经气管内接种50 μL细菌悬液（鲍曼不动杆菌Ab11或Ab51菌株，浓度约为8.6 log₁₀ CFU/mL），该悬液与10%猪黏蛋白按1:1比例混合。接种4小时后开始治疗。小鼠随机分为三组（每组每株15只）：未治疗对照组、克拉维酸组（13 mg/kg，腹腔注射）和亚胺培南组（30 mg/kg，肌肉注射）。克拉维酸的给药间隔，Ab11菌株为2.5小时，Ab51菌株为2小时，以维持T>MIC在给药间隔的40%以内。观察动物24小时。实验结束后或死亡后立即采集血液和肺组织样本进行定量培养。结果以每克肺组织中菌落形成单位 (CFU) 的对数 (log₁₀ CFU/g) 和无菌血培养的频率表示。[3]
* **毒性对照：** 一组 10 只未感染的小鼠接受相同剂量的克拉维酸治疗，以评估其毒性。未观察到毒性。[3]

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药代动力学研究：免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠单次腹腔注射克拉维酸 (13 mg/kg)。分别于给药后 5、10、15、30、60、90、120 和 240 分钟，从每个时间点 3 只麻醉小鼠的眶周静脉丛采集血液样本。采用以肺炎克雷伯菌 ATCC 29665 为指示菌的生物测定法测定血清药物浓度。计算药代动力学参数（Cmax、AUC、t₁/₂、T>MIC）。[3]
疗效研究（肺炎模型）：将 C57BL/6 小鼠麻醉后，经气管内接种 50 μL 细菌悬液（鲍曼不动杆菌 Ab11 或 Ab51 株，浓度约为 8.6 log₁₀ CFU/mL），该悬液与 10% 猪黏蛋白按 1:1 比例混合。接种 4 小时后开始治疗。将小鼠随机分为三组（每组每株 n=15）：未治疗对照组、克拉维酸组（13 mg/kg，腹腔注射）和亚胺培南组（30 mg/kg，肌肉注射）。克拉维酸的给药间隔，Ab11组为2.5小时，Ab51组为2小时，以维持T>MIC在给药间隔的40%。动物观察24小时。动物死亡后或实验结束时，立即采集血液和肺组织样本进行定量培养。结果以log₁₀ CFU/g肺组织和无菌血培养频率表示。[3]
毒性对照：一组10只未感染的小鼠接受相同剂量的克拉维酸治疗，以评估其毒性。未观察到毒性。[3]

吸收、分布和排泄
克拉维酸口服后在胃肠道吸收良好。一项纳入四名受试者的研究显示，最低吸收率为73%，平均绝对生物利用度为64%。一项纳入八名健康志愿者的药代动力学研究显示，平均血药浓度峰值（Cmax）为2.098 ± 0.441 μg/mL。该研究报告的平均达峰时间（Tmax）为1.042 ± 0.80小时。另一项药代动力学研究报告的Tmax范围为40至120分钟。给药后6小时内，约40%至65%的克拉维酸以原形经尿液排出。克拉维酸的代谢产物主要通过尿液、粪便和呼出气体中的二氧化碳排出。克拉维酸可通过肾脏和非肾脏途径清除。放射性标记的克拉维酸剂量约有17%经呼出气排出，8%经粪便排出。一项对四名健康志愿者的研究显示，服用放射性标记的克拉维酸后，其分布容积为12升。克拉维酸分布于多种组织和组织间液中。在胆囊、腹部、皮肤、脂肪和肌肉组织中均检测到了具有临床意义的浓度。在胆汁、脓液、滑液和腹膜液中也检测到了治疗浓度的克拉维酸。动物研究表明，克拉维酸可以透过胎盘。一项对四名健康志愿者进行的药代动力学研究显示，服用放射性标记的克拉维酸后，其清除率为0.21升/分钟。另一项研究显示，平均清除率为12.20升/小时/70公斤。肾功能衰竭患者可能需要调整剂量。

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代谢/代谢物
克拉维酸主要代谢为两种代谢物：2,5-二氢-4-(2-羟乙基)-5-氧代-1H-吡咯-3-羧酸和1-氨基-4-羟基-2-丁酮。一项药代动力学研究发现，第一种代谢物占给药剂量的15.6%，第二种代谢物占8.8%。

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生物半衰期
据报道，克拉维酸的半衰期与阿莫西林相似，持续45-90分钟。一项对四名健康志愿者进行的放射性标记克拉维酸研究确定其半衰期为 0.8 小时。

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在 C57BL/6 小鼠中，单次腹腔注射 13 mg/kg 克拉维酸后，测定了以下药代动力学参数：Cmax = 13.38 mg/L；AUC = 8.17 mg·h/L；t₁/₂ = 0.24 h。[3]
克拉维酸的 T>MIC（高于 MIC 的时间）在 Ab11 株（MIC = 2 mg/L）中为 0.93 h，在 Ab51 株（MIC = 4 mg/L）中为 0.79 h。[3]
Ab11 株的 Cmax/MIC 比值为 6.69，Ab51 株为 3.35。 Ab11 的 AUC/MIC 比值为 4.0 小时，Ab51 的 AUC/MIC 比值为 2.0 小时。[3] 在人体中，服用 200 mg 克拉维酸后，报道的 Cmax 为 11.4 mg/L，t₁/₂ 为 0.8-1 小时。支气管黏膜中的药物浓度可达血清浓度的 118%。[3]

蛋白质结合
阿莫西林的血浆蛋白结合率约为25%。

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[1]. Clavulanic acid: a review. Biotechnol Adv. Jul-Aug 2008;26(4):335-51

[2]. Clavulanic acid, a novel inhibitor of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 1978 Nov;14(5):650-5.

[3]. In vitro activity and in vivo efficacy of clavulanic acid against Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Oct;53(10):4298-304.

[4]. Tannic acid exhibits anti-inflammatory effects on formalin-induced paw edema model of inflammation in rats. Hum Exp Toxicol. 2019 Nov;38(11):1296-1301.

克拉维酸是一种从链霉菌（Streptomyces clavuligerus）中分离得到的抗生素。它是一种自杀性β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制细菌β-内酰胺酶的活性。克拉维酸具有多种药理作用，包括抗菌、抗焦虑和抑制EC 3.5.2.6（β-内酰胺酶）。它是克拉维酸的结合物。克拉维酸是一种β-内酰胺酶抑制剂，常与阿莫西林或替卡西林联合使用。通过阻止β-内酰胺酶降解抗生素，它可以拓宽对敏感细菌感染的抗菌谱，从而对抗抗生素耐药性。克拉维酸来源于链霉菌（Streptomyces clavuligerus）。当与阿莫西林联合使用时，克拉维酸通常被称为奥格门汀（Augmentin）、阿莫西林克拉维酸钾（Co-Amoxiclav）或克拉维林（Clavulin）。克拉维酸是一种β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸的作用机制是作为β-内酰胺酶抑制剂。据报道，它存在于卡特利亚链霉菌（Streptomyces cattleya）和棒状链霉菌（Streptomyces clavuligerus）中，并有相关数据支持。克拉维酸是一种从链霉菌中分离得到的半合成β-内酰胺酶抑制剂。它含有一个β-内酰胺环，该环能与β-内酰胺酶的活性位点或其附近区域牢固结合，从而抑制酶活性。这可以保护其他β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的催化，从而增强其抗菌活性。该药物常与对β-内酰胺酶敏感的抗生素（如青霉素和头孢菌素）联合使用，用于治疗由产生β-内酰胺酶的微生物引起的感染。棒状链霉菌（Streptomyces clavuligerus）是一种由放线菌产生的β-内酰胺类抗生素，它是一种细菌β-内酰胺酶的自杀性抑制剂。单独使用时，克拉维酸对大多数微生物的抗菌活性较弱；但与其他β-内酰胺类抗生素联合使用时，可防止微生物产生的β-内酰胺酶使抗生素失活。

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药物适应症
克拉维酸与其他抗生素联合使用时，可预防耐药菌株的出现，并增强其抗菌疗效。
当病原体产生β-内酰胺酶时，以下疾病可使用阿莫西林/克拉维酸或替卡西林/克拉维酸联合治疗：由流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的急性中耳炎；由流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的鼻窦炎；由流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌属和卡他莫拉菌引起的下呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌属引起的皮肤和软组织感染；由大肠杆菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、粘质沙雷氏菌或金黄色葡萄球菌引起的泌尿道感染；以及由各种细菌（包括产黑假单胞菌、肠杆菌属、大肠杆菌和克雷伯氏菌属）引起的妇科感染。由金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的败血症；由多种细菌（包括克雷伯菌属、大肠杆菌属、金黄色葡萄球菌或假单胞菌属）引起的败血症；由金黄色葡萄球菌引起的骨和关节感染；由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或脆弱拟杆菌引起的腹腔内感染。关于药物敏感性：需要注意的是，本品仅适用于已确诊或高度怀疑由敏感菌引起的感染。应尽可能进行细菌培养和药物敏感性试验，并以此作为是否使用该抗生素的依据。如果微生物学检测未检测到β-内酰胺酶的产生，则不应使用克拉维酸。当无法进行这些检测时，可根据当地的感染模式和药物敏感性试验结果来判断是否适合使用克拉维酸。替卡西林联合克拉维酸钾对混合感染显示出特别的疗效，可在确定致病菌的药物敏感性之前用作经验性治疗。替卡西林-克拉维酸钾组合可能是一种有效的单药疗法，用于治疗通常需要多种药物联合治疗的感染。

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作用机制
克拉维酸钾的结构中含有一个β-内酰胺环，该环可与β-内酰胺酶不可逆地结合，从而阻止β-内酰胺酶灭活某些β-内酰胺类抗生素，并有效治疗由对β-内酰胺类抗生素敏感的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染。

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克拉维酸是由链霉菌（Streptomyces clavuligerus）产生的一种天然存在的β-内酰胺酶抑制剂。
其化学名称为Z-(2R,5R)-3-(β-羟乙基亚甲基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸。它本身抗菌活性较弱，但却是多种细菌β-内酰胺酶的强效抑制剂。[2]
克拉维酸的主要作用机制是不可逆地抑制β-内酰胺酶。它作为一种“自杀性抑制剂”，与酶的活性位点结合，阻止同时给药的β-内酰胺类抗生素（如氨苄西林或阿莫西林）的水解。这恢复了这些抗生素对产生β-内酰胺酶的细菌的抗菌活性。 [2]
克拉维酸与氨苄西林或阿莫西林联用对许多临床上重要的产β-内酰胺酶细菌具有协同作用，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌和志贺氏菌。然而，它对产生里士满I型β-内酰胺酶的细菌无效，例如铜绿假单胞菌以及某些沙雷氏菌和柠檬酸杆菌菌株，因为这些酶不能被显著抑制。[2]

199.048

58001-44-8

Potassium clavulanate cellulose;Clavulanate lithium;61177-44-4;Clavulanate potassium;61177-45-5

5280980

Off-white to light yellow solid powder

1.7±0.1 g/cm3

545.8±50.0 °C at 760 mmHg

117.5-118
117.5 - 118 °C

283.9±30.1 °C

0.0±3.3 mmHg at 25°C

1.644

-1.98

87.07

2

5

2

14

324

2

C(=C/1\[C@H](C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]2O1)/CO

HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N

InChI=1S/C8H9NO5/c10-2-1-4-7(8(12)13)9-5(11)3-6(9)14-4/h1,6-7,10H,2-3H2,(H,12,13)/b4-1-/t6-,7-/m1/s1

(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Clavulanate; Acide clavulanique; Acido clavulanico; Clavulansaeure; Antibiotic MM 14151; acidum clavulanicum;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~13.89 mg/mL (~69.74 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (12.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (12.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+90% (20% SBE-β-CD in Saline): ≥ 2.5 mg/mL (12.55 mM)

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配方 4 中的溶解度: 12.5 mg/mL (62.76 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。