| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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COPANLISIB HCl (BAY 80-6946) 是一种高选择性、强效的泛 I 类 PI3K 抑制剂，对 PI3Kα 和 PI3Kδ 具有亚纳摩尔级的活性。它通过静脉注射给药，对 PI3Kα 驱动的信号通路具有优先抑制作用，而非 PI3Kβ。COPANLISIB HCl 在具有 PIK3CA 突变和/或 HER2 过表达的癌细胞中显示出优异的抗增殖活性，可诱导部分肿瘤细胞凋亡，并在异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤疗效，包括在 KPL4 乳腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。其独特的药代动力学特征包括：尽管在小鼠体内血浆半衰期较短，但仍能保持较高的肿瘤暴露量和较长的肿瘤暴露时间 [1]。
| 靶点 |
PI3Kα (IC50 = 0.5 nM); PI3Kδ (IC50 = 0.7 nM); PI3Kβ (IC50 = 3.7 nM); PI3Kγ (IC50 = 6.4 nM); mTOP (IC50 = 45 nM)
COPANLISIB HCl targets class I PI3K isoforms (p110α, p110β, p110γ, p110δ). Biochemical IC50 values: PI3Kα = 0.5 nmol/L, PI3Kβ = 3.7 nmol/L, PI3Kγ = 6.4 nmol/L, PI3Kδ = 0.7 nmol/L. IC50 against mTOR = 45 nmol/L. In cellular assays, it inhibited PI3Kα‑driven pAKT (S473) in KPL4 cells with IC50 = 0.6 nmol/L and PI3Kβ‑driven pAKT in LPA‑stimulated PC3 cells with IC50 = 7.8 nmol/L (pAKT T308) [1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在KPL4细胞和LPA刺激的PC3细胞中，BAY 80-6946均能降低pAKT水平。BAY 80-6946具有抗增殖活性，并能诱导部分具有PIK3CA突变和/或HER2过表达的人类癌细胞系发生凋亡。与单独使用任何一种疗法相比，将靶向HER2的疗法与BAY 80-6946联合使用能更有效地抑制细胞生长，并能提高细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼的敏感性。
COPANLISIB HCl能有效抑制I类PI3K亚型的催化活性，其IC50值分别为0.5 nmol/L (p110α)、3.7 nmol/L (p110β)、6.4 nmol/L (p110γ)和0.7 nmol/L (p110δ)。它对 mTOR 的活性较弱（IC50 为 45 nmol/L），且对 PI4K-II、PIP4-5K、PIP5-4K 或 Millipore 检测板中的其他 220 种激酶均无显著抑制作用（1 μmol/L 时抑制率 ≤30%）[1]。 在大鼠 ELT3 细胞（TSC2 缺陷型，PI3K 非依赖性 mTORC1 激活）中，5 nmol/L 的 COPANLISIB HCl 可完全抑制 AKT 磷酸化，但在 500 nmol/L 时仅轻微降低 p-p70S6K 水平，且对 p-4E-BP1 无影响；而双重 PI3K/mTOR 抑制剂 BEZ-235 在 500 nmol/L 时可完全阻断 p70S6K 和 4E-BP1 的磷酸化[1]。 在细胞 PI3Kα 和 PI3Kβ 检测中：在 KPL4 细胞中在PIK3CA突变/HER2+细胞中，COPANLISIB HCl可降低基础pAKT（T308和S473）水平，IC50值分别为0.4和0.6 nmol/L，并抑制p-4E-BP1（T70）水平，IC50值为4.6 nmol/L。在LPA刺激的PC3细胞（PTEN缺失，PI3Kβ驱动）中，COPANLISIB HCl可抑制pAKT（T308和S473）水平，IC50值分别为7.8和10 nmol/L，并抑制p-4E-BP1水平，IC50值为34 nmol/L [1]。 抗增殖活性：在一系列人肿瘤细胞系中，COPANLISIB HCl在多种乳腺癌、子宫内膜癌和血液肿瘤细胞系中均显示出<10 nmol/L的IC50值。在乳腺癌细胞中，PIK3CA突变细胞系（n=9）的平均IC50为19 nmol/L，HER2阳性细胞系（n=7）的平均IC50为17 nmol/L，而PIK3CA野生型/HER2阴性细胞系（n=11）的平均IC50为774 nmol/L [1]。 诱导细胞凋亡：在BT-20（拉帕替尼耐药，PIK3CA突变）乳腺癌细胞中，浓度为20和62 nmol/L的COPANLISIB HCl可分别诱导caspase-9活性增加2倍和3倍（24小时），并在200 nmol/L浓度下增加磷酸化p53（Ser15）和裂解PARP（48小时）。在BT474细胞（HER2阳性）中，其诱导caspase-9活化的EC50为340 nmol/L；与拉帕替尼联合用药显示出协同作用（联合指数 0.20‐0.29）[1]。 COPANLISIB HCl 也有效诱导 FOXO1A 的核定位，EC50 <1 nmol/L（补充图 S2）[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Copanlisib（BAY 80-6946；0.5-6 mg/kg；静脉注射；每隔一天或每隔两天给药一次；持续60天；用于无胸腺裸鼠）治疗在KPL4大鼠肿瘤异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤活性[1]。
在携带H460非小细胞肺癌异种移植瘤的裸鼠中，单次静脉注射COPANLISIB HCl（6 mg/kg）后，48小时肿瘤内药物浓度比血浆浓度高约100倍，且肿瘤清除缓慢。肿瘤内pAKT（S473）在24小时时抑制率超过90%，并持续抑制48-72小时。免疫组化结果显示，24小时时Ki67表达降低65%，磷酸化组蛋白H3表达降低75%。 FDG-PET 显示肿瘤摄取呈剂量依赖性抑制[1]。 在裸鼠的 KPL4 乳腺癌异种移植瘤（HER2+/PIK3CA 突变型）中，每隔一天（Q2D）静脉注射 COPANLISIB HCl，连续 5 次，在 0.5、1、3 和 6 mg/kg 剂量下，TGI 分别为 77%、84%、99% 和 100%。在 3 和 6 mg/kg 剂量下，10/10 只大鼠均观察到肿瘤完全消退，所有大鼠在第 73 天均无肿瘤 [1]。 在 HCT116 结肠癌异种移植模型（PIK3CA/KRAS 突变型）中，COPANLISIB HCl 以 3 和 6 mg/kg 的剂量，每两天一次，连续给药 5 次，肿瘤生长抑制率 (TGI) 分别为 75% 和 88%，肿瘤生长延迟分别为 10 天和 11 天 [1]。 在患者来源的异种移植模型（Lu7860 厄洛替尼耐药性非小细胞肺癌和 MAXF1398 管腔型乳腺癌）中，COPANLISIB HCl 以 14 mg/kg 的剂量，每两天一次，连续给药 10 天，肿瘤生长抑制率 (TGI) 分别为 88% 和 71% [1]。 每周给药方案（每周一天静脉注射两次）在 HCT116 模型中，每周一次 9 mg/kg BID 的 COPANLISIB HCl 的 TGI 值与 6 mg/kg Q2D 相当。在 Lu7343 NSCLC (PIK3CA E545K) 模型中，COPANLISIB HCl（每周一次 10 mg/kg BID，持续 3 周）联合紫杉醇（每周 25 mg/kg）治疗，在治疗结束时达到 100% 的缓解率（5 例 CR，5 例 PR），并具有持久的肿瘤消退效果（第 55 天时 60% CR，40% PR）[1]。 |
| 酶活实验 |
通过检测33P掺入磷脂酰肌醇(PI)的抑制情况来评估BAY 80-6946对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ活性的影响。实验在384孔MaxiSorp®板中进行，每孔包被2 µg PI和磷脂酰丝氨酸(PS)（摩尔比1:1）。在每项PI3K亚型测定中，使用9 µL反应缓冲液（50 mM MOPSO，pH 7.0，100 mM NaCl，4 mM MgCl2，0.1% BSA），其中包含25 ng纯化的人p110γ蛋白或7.5 ng His标签N端截短的p110α或p110β蛋白。加入 5 µL 浓度为 40 µM 的 ATP 溶液（含 20 µCi/mL [33P]-ATP）即可启动反应。室温孵育 2 小时后，加入 5 µL 浓度为 25 mM 的 EDTA 溶液终止反应。洗涤反应板后，加入 25 µL Ultima Gold™ 闪烁液。使用 BetaPlate 液体闪烁计数器测定固定化 PI 底物中掺入的放射性。
PI3K 生化脂质激酶活性测定：测定 ³³P 掺入磷脂酰肌醇的抑制情况。对于 PI3Kδ，采用均相时间分辨荧光 (HTRF) 法（Upstate/Chemicon PIProfiler）。对于 PI4K-II、PIP4-5K 和 PIP5-4K，使用重组酶和相应的脂质底物（PIP4 或 PIP5）在相似的条件下进行实验[1]。 选择性分析：COPANLISIB HCl 在 1 μmol/L 的浓度下针对 220 种激酶（Millipore）进行了测试，结果显示除 PI3K 和 mTOR 外，对所有激酶的抑制率均低于 30%。未观察到对 PI4K-II、PIP4-5K 或 PIP5-4K 的抑制作用[1]。 |
| 细胞实验 |
CellTiter-Glo® 发光细胞活力检测试剂盒用于计算 72 小时内的细胞增殖率。将细胞短暂接种于不同的微孔板中。在 37°C 下孵育过夜后，计算 t=0 小时微孔板中的发光值。在 t=72 小时微孔板中加入用培养基稀释的测试物质后，将细胞在 37°C 下继续孵育 72 小时。与 CellTiter-Glo® 溶液反应 10 分钟后，使用 Wallac 1420 Victor2TM 1420 多标记高通量筛选计数器计算发光值。将 t=72 小时微孔板中的相应发光值减去 t=72 小时微孔板中的相应发光值，即可计算细胞生长抑制率。计算细胞生长抑制百分比是通过比较药物处理细胞和对照组之间的数值来完成的。
细胞 pAKT 和 p-4E-BP1 定量：使用 AlphaScreen SureFire 检测（PerkinElmer）测量 KPL4 细胞（基础）和 LPA 刺激的 PC3 细胞（经过夜血清饥饿、1 小时抑制剂预孵育，然后用 50 μmol/L LPA 处理 10 分钟）中的磷酸化 AKT（T308、S473）和磷酸化 4E-BP1（T70）。 IC50 值计算如下[1]。 蛋白质印迹：细胞用化合物处理 2 小时后裂解，并用针对 p-AKT(S473)、总 AKT、p-p70S6K(T389)、总 p70S6K、p-4E-BP1(Thr37/46)、p-4E-BP1(Ser65) 和总 4E-BP1 的抗体进行检测[1]。 细胞增殖实验：将细胞接种于 96 孔板中，用化合物处理 72 小时后，使用 CellTiter-Glo 发光细胞活力检测试剂盒（Promega）检测细胞活力。IC50 值计算如下[1]。 细胞凋亡实验：处理 24 小时后，使用 Caspase-Glo 9 检测试剂盒（Promega）检测 Caspase-9 活性。处理 48 小时后，使用 MSD 细胞凋亡试剂盒 (K15102D-2) 检测磷酸化 p53 (Ser15) 和裂解的 PARP [1]。 FOXO1A 核定位分析：用化合物处理细胞，并评估核转位（详情见补充材料，EC50 <1 nmol/L）[1]。 |
| 动物实验 |
无胸腺裸鼠注射KPL4肿瘤细胞[1]
0.5 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg或6 mg/kg 静脉注射；每隔一天或每隔三天注射一次；持续60天 动物：无胸腺裸鼠和裸鼠（具体细节未说明）。通过皮下注射肿瘤细胞（例如KPL4、HCT116、Lu7860、MAXF1398）建立肿瘤异种移植模型。肿瘤形成后开始给药（肿瘤大小未说明）。COPANLISIB HCl溶解于PEG400/酸化水（0.1 N HCl，pH 3.5；20/80，v/v）或5%甘露醇溶液中。给药途径：静脉推注。给药方案：隔日给药（Q2D），共5-10次；或每周给药（一天两次）。剂量范围为0.5至14 mg/kg。每周测量两次体重和肿瘤体积。肿瘤体积计算公式为(l × w²)/2。肿瘤生长抑制率（TGI）和反应率（RECIST标准）的计算方法见参考文献[1]。药代动力学研究：在大鼠和小鼠中，分别于单次静脉给药后5、15、30分钟以及1、4、7、24、30小时采集血液样本（大鼠6 mg/kg，小鼠14 mg/kg）。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定药物浓度。在不同时间点测量肿瘤和血浆药物浓度，用于药代动力学/药效学（PK/PD）分析[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠（裸鼠，静脉注射 6 mg/kg）药代动力学参数：稳态分布容积 (Vss) = 32 L/kg，血浆清除率 (CL) = 3.95 L/kg·h，末端半衰期 (t½) = 6.0 h。多次给药（每两天一次，共 5 次）后，药物暴露量相似，未见蓄积。小鼠（裸鼠，静脉注射 14 mg/kg）药代动力学参数：CL = 16 L/kg·h，t½ = 0.7 h，Vss = 12.9 L/kg（补充表 S2）。血浆游离药物比例较高：大鼠 35%，小鼠 14%，犬 33%，人 16%。在 H460 异种移植瘤中，单次静脉注射 6 mg/kg 后 48 小时，肿瘤暴露量约为血浆暴露量的 100 倍，且药物从肿瘤中的清除速度比从血浆中清除的速度慢 [1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
裸鼠的最大耐受剂量 (MTD) 为 6 mg/kg（每日两次给药）。在 MTD 剂量下，给药初期几天内平均体重下降最多为 6-10%，随后在给药结束时恢复正常。未观察到致死性。小鼠的 MTD 大于 14 mg/kg（每日两次给药）[1]。未报告其他毒性数据（例如器官毒性）。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Copanlisib二盐酸盐是Copanlisib的二盐酸盐。它是一种抗肿瘤药物、细胞凋亡诱导剂和EC 2.7.1.137（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂。它含有Copanlisib。
另见：Copanlisib二盐酸盐（注：已移至此处）。 COPANLISIB HCl (BAY 80-6946) 是一种新型咪唑啉-喹唑啉类PI3K抑制剂，通过高通量筛选发现，并针对其类药特性进行了优化。除mTOR（45 nM）外，它对其他脂质和蛋白激酶的选择性超过2000倍。在细胞实验中，它对PI3K的选择性比mTOR高100倍以上。该化合物对携带PIK3CA突变或HER2扩增的异种移植瘤具有高效性，包括在KPL4乳腺癌模型中实现肿瘤完全消退。其良好的临床前特性促成了临床开发（每周静脉给药的I期临床试验）。该药物与紫杉醇和MEK抑制剂具有协同作用。在本文发表时，一项首次人体I期临床试验正在进行中（NCT00962611、NCT01411410、NCT01392521）[1]。 |
| 分子式 |
C23H30CL2N8O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
553.45
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| 精确质量 |
552.176
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| 元素分析 |
C, 49.92; H, 5.46; Cl, 12.81; N, 20.25; O, 11.56
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| CAS号 |
1402152-13-9
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| 相关CAS号 |
Copanlisib;1032568-63-0
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| PubChem CID |
135565785
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
140
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
974
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.Cl.O1CCN(CC1)CCCOC1C=CC2C(C=1OC)=N/C(=N\C(C1=CN=C(N)N=C1)=O)/N1CCNC1=2
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| InChi Key |
STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H28N8O4.2ClH/c1-33-19-17(35-10-2-6-30-8-11-34-12-9-30)4-3-16-18(19)28-23(31-7-5-25-20(16)31)29-21(32)15-13-26-22(24)27-14-15;;/h3-4,13-14H,2,5-12H2,1H3,(H2,24,26,27)(H,28,29,32);2*1H
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| 化学名 |
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| 别名 |
BAY 80-6946; BAY80-6946; BAY-80-6946; BAY806946; BAY-806946; BAY 806946; Copanlisib HCl; Copanlisib dihydrochloride; Copanlisib; trade name Aliqopa
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (180.69 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
配方 2 中的溶解度: 10% Trifluoroacetic acid water solution: 1mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8068 mL | 9.0342 mL | 18.0685 mL | |
| 5 mM | 0.3614 mL | 1.8068 mL | 3.6137 mL | |
| 10 mM | 0.1807 mL | 0.9034 mL | 1.8068 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Status | Interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03484819 | Active Recruiting |
Drug: Copanlisib Hydrochloride Biological: Nivolumab |
Recurrent Diffuse Large B-Cell Lymphoma Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
National Cancer Institute (NCI) |
October 19, 2018 | Phase 2 |
| NCT05490771 | Active Recruiting |
Procedure: Biopsy Drug: Copanlisib Hydrochloride |
Advanced Lymphoma Refractory Lymphoma |
National Cancer Institute (NCI) |
June 20, 2018 | Phase 2 |
| NCT04317105 | Active Recruiting |
Procedure: Biopsy Biological: Ipilimumab |
Advanced Malignant Solid Neoplasm Metastatic Malignant Solid Neoplasm |
National Cancer Institute (NCI) |
July 17, 2020 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT02626455 | Active Recruiting |
Drug: Placebo Drug: Rituximab |
Lymphoma, Non-Hodgkin | Bayer | July 17, 2020 | Phase 3 |
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