CUDC-427 (GDC-0917)

别名: CUDC427; CUDC-427; CUDC 427; GDC0917; GDC-0917; GDC 0917

目录号: V4532 纯度: ≥98%

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CUDC-427（也称为 GDC-0917）是一种新型、有效、口服的第二代凋亡抑制剂 (IAP) 蛋白拮抗剂，正在开发用于治疗各种癌症。

CUDC-427 (GDC-0917) CAS号: 1446182-94-0
产品类别: IAP

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

CUDC-427（也称为 GDC-0917）是一种新型、有效、口服、第二代细胞凋亡抑制剂 (IAP) 蛋白拮抗剂，正在开发用于治疗各种癌症。在小鼠 (12.0 ml/min/kg)、大鼠 (27.0 ml/min/kg) 和狗 (15.3 ml/min/kg) 中，GDC-0917 的清除量为低至中等，而在猴子（67.6 毫升/分钟/公斤）较高。因此，与其他物种相比，猴子的口服生物利用度最低。根据我们对具有可比结构的原型分子的经验，使用体外-体内外推法预测人体的中等清除率（11.5 ml/min/kg）。使用简单的异速生长来计算预测人体分布容积的估计值 6.69 l/kg。

生物活性&实验参考方法

靶点	GDC-0917 is a potent second-generation antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins. It targets cellular IAP1 (cIAP1), leading to its degradation. [1]
体外研究 (In Vitro)	GDC-0917 (0.1 nM-10 μM) 导致 PBMC 中 cIAP1 水平出现浓度依赖性下降，浓度高于 0.1 µM (56.5 ng/mL) 时抑制率超过 80%[1]。在体外免疫测定中，GDC-0917 在外周血单个核细胞（PBMCs）中诱导了cIAP1蛋白水平的浓度依赖性降低。在浓度大于0.1 µM（56.5 ng/mL）时，观察到大于80%的cIAP1抑制。使用抑制性Imax模型表征了浓度与cIAP1降低之间的关系。[1]
体内研究 (In Vivo)	GDC-0917 具有良好的耐受性，所有剂量组的平均体重下降<11%。 GDC-0917 (0.08-16.3 mg/kg) 在 MDA-MB-231-X1.1 乳腺癌异种移植物中以剂量依赖性方式表现出抗肿瘤活性。在小鼠 (12.0 mL/min/kg)、大鼠 (27.0 mL/min/kg) 和狗 (15.3 mL/min/kg) 中，GDC-0917 的清除量为低至中等，而在猴子 (67.6 mL/min/kg) 较高。猴子的口服生物利用度是所有物种中最低的[1]。在携带MDA-MB-231-X1.1乳腺癌异种移植瘤的雌性SCID-beige小鼠中，GDC-0917 显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。每日口服给药21天导致肿瘤生长抑制，在剂量大于5.43 mg/kg时观察到轻微的肿瘤消退。该化合物耐受性良好，所有剂量组平均体重下降均小于11%。[1]
细胞实验	在外周血单个核细胞（PBMCs）中进行了体外cIAP1免疫测定。收集全血，混合，并与载体或GDC-0917（0.0001–10 µM）在室温避光条件下孵育约16小时。然后通过离心分离PBMCs并清洗。细胞沉淀用含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液裂解。裂解液离心后，使用微量二喹啉甲酸测定法测定总细胞蛋白浓度。cIAP1浓度使用免疫测定法测定，该法涉及将PBMC样品与生物素化的山羊抗人cIAP1多克隆抗体和钌标记的大鼠抗人cIAP1单克隆抗体在测定稀释剂中孵育。该混合物与用牛血清白蛋白封闭的链霉亲和素包被板孵育。洗涤后，加入与钌标记抗体反应的化学发光底物，cIAP1浓度通过基于化学发光信号的标准曲线的四参数回归分析确定。cIAP1水平表示为DMSO对照的百分比。[1]
动物实验	小鼠药代动力学研究：雌性 SCID-beige 小鼠分别接受单次静脉注射（1 mg/kg）或口服（3 mg/kg）GDC-0917。静脉注射时，化合物配制于含 15% 羟丙基-β-环糊精和 20 mM 琥珀酸的水溶液中。口服时，化合物配制于含 0.5% (w/v) 甲基纤维素和 0.2% (v/v) Tween 80 的溶液中。在不同时间点，通过心脏末端穿刺采集血样至 EDTA 抗凝管中，离心后收集血浆进行 LC-MS/MS 分析。[1] 大鼠药代动力学研究：雄性 Sprague-Dawley 大鼠分别接受单次静脉注射（1 mg/kg）或口服（5 mg/kg）GDC-0917，制剂与小鼠相同。在指定时间点从颈静脉采集血样至EDTA抗凝管中，处理成血浆，并通过LC-MS/MS进行分析。[1] 犬药代动力学研究：雄性比格犬接受单次静脉注射（1 mg/kg），该药物配制于含15%羟丙基-β-环糊精和20 mM琥珀酸的水溶液中；或单次口服（1 mg/kg），该药物配制于含0.5% (w/v)甲基纤维素和0.2% (v/v)吐温80的溶液中。从外周静脉采集血样至EDTA抗凝管中，处理成血浆，并收集尿液。所有样本均储存于-70°C直至进行LC-MS/MS分析。[1] 猴药代动力学研究：雄性食蟹猴经隐静脉单次静脉注射（1 mg/kg），药物配制方法与犬相同；或单次口服（2 mg/kg），药物配制方法与犬相同。从股静脉采集血液样本至EDTA抗凝管中，处理成血浆，并从静脉给药的动物中收集尿液。所有样本均储存于-70°C直至进行LC-MS/MS分析。[1] MDA-MB-231-X1.1异种移植疗效研究：将MDA-MB-231-X1.1乳腺癌细胞皮下植入雌性SCID-beige小鼠体内。当肿瘤体积达到100–300 mm³时，将小鼠随机分配至治疗组。各组小鼠每日一次口服载体或GDC-0917（0.08至16.30 mg/kg），持续21天。该化合物配制于含15%羟丙基-β-环糊精和20 mM琥珀酸的水溶液中。每周测量两次肿瘤体积和体重。[1]
药代性质 (ADME/PK)	GDC-0917在小鼠（12.0 mL/min/kg）、大鼠（27.0 mL/min/kg）和犬（15.3 mL/min/kg）中显示出低至中等的血浆清除率，而在猴中显示出较高的清除率（67.6 mL/min/kg）。[1] 末端半衰期（t1/2）在猴中为0.825小时，在犬中为6.12小时。[1] 稳态分布容积（Vss）在各物种中均较低至中等（小鼠：1.27 L/kg，大鼠：1.81 L/kg，犬：4.09 L/kg，猴：4.25 L/kg）。[1] 口服生物利用度在小鼠（93.5%）、大鼠（77.0%）和犬（97.0%）中较高，但在猴中较低（16.8%）。 [1] 在犬（0.0897 mL/min/kg，口服组）和猴（1.44 mL/min/kg，静脉注射组）中，肾清除率可忽略不计，分别占血浆清除率的<1%和~2%。[1] 基于肝细胞研究的体外-体内外推法，预测的人体肝清除率为11.5 mL/min/kg。[1] 采用简单异速生长法预测的人体分布容积为6.69 L/kg。[1] 基于预测的清除率和分布容积，预测的人体半衰期为6.70小时。[1] 在人类癌症患者中，单次口服5 mg后，观察到的平均Cmax为4.57 ng/mL，tmax范围为2-6小时，AUCtot为37.1 ng·h/mL，t1/2为3.98小时。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在MDA-MB-231-X1.1异种移植研究中，GDC-0917耐受性良好，所有剂量组的平均体重下降均小于11%。[1]
参考文献	[1]. Learning and confirming with preclinical studies: modeling and simulation in the discovery of GDC-0917, an inhibitor of apoptosis proteins antagonist. Drug Metab Dispos. 2013 Dec;41(12):2104-13.
其他信息	CUDC-427 已用于淋巴瘤和实体瘤治疗的研究性临床试验。 Smac 模拟物 GDC-0917 是一种口服的单价 Smac 模拟物，可模拟线粒体来源的半胱天冬酶第二激活因子 (Smac/DIABLO) 和凋亡抑制蛋白 (IAP) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Smac 模拟物 GDC-0917 可与 IAP 上的 Smac 结合槽结合，包括直接半胱天冬酶抑制剂 X 染色体连锁 IAP (XIAP) 以及细胞 IAP 1 和 IAP 2。这可抑制这些 IAP 的活性，并通过凋亡信号通路促进细胞凋亡的诱导。 IAPs在多种癌细胞类型中过度表达，并通过其杆状病毒lAP重复序列（BIR）结构域与活性caspase-3、-7和-9结合并抑制其活性，从而抑制细胞凋亡。 GDC-0917是一种口服的第二代IAP拮抗剂，用于治疗多种癌症。[1] 它能诱导cIAP1降解，cIAP1是IAP蛋白家族的成员，参与调节细胞凋亡并抑制caspase活性。[1] 基于临床前数据，广泛应用建模和模拟技术预测了GDC-0917的人体药代动力学、药效学（ED50和ED90剂量）以及临床试验可行性。[1] 基于异种移植数据的转化药代动力学-药效学分析，预测的抑制肿瘤生长的人体ED50和ED90剂量分别为72 mg和660 mg。 [1] 人体模拟结果显示，5 mg 起始剂量下的药代动力学特征和 cIAP1 调节与早期临床观察结果吻合良好。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C29H36N6O4S
分子量	564.698945045471
精确质量	564.252
元素分析	C, 61.68; H, 6.43; N, 14.88; O, 11.33; S, 5.68
CAS号	1446182-94-0
相关CAS号	1446182-94-0
PubChem CID	71600094
外观&性状	white solid powder
LogP	4.86
tPSA	157.7
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	8
可旋转键数目(RBC)	9
重原子数目	40
分子复杂度/Complexity	883
定义原子立体中心数目	3
SMILES	O=C([C@H](CCC1)N1C([C@H](C2CCCCC2)NC([C@H](C)NC)=O)=O)NC3=C(C4=CC=CC=C4)N=C(C5=NC=CO5)S3
InChi Key	HSHPBORBOJIXSQ-HARLFGEKSA-N
InChi Code	InChI=1S/C29H36N6O4S/c1-18(30-2)24(36)32-23(20-12-7-4-8-13-20)29(38)35-16-9-14-21(35)25(37)34-27-22(19-10-5-3-6-11-19)33-28(40-27)26-31-15-17-39-26/h3,5-6,10-11,15,17-18,20-21,23,30H,4,7-9,12-14,16H2,1-2H3,(H,32,36)(H,34,37)/t18-,21-,23-/m0/s1
化学名	(2S)-1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-N-[2-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
别名	CUDC427; CUDC-427; CUDC 427; GDC0917; GDC-0917; GDC 0917
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~50 mg/mL (~88.54 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~50 mg/mL (~88.54 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7709 mL	8.8543 mL	17.7085 mL
	5 mM	0.3542 mL	1.7709 mL	3.5417 mL
	10 mM	0.1771 mL	0.8854 mL	1.7709 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01226277	Completed	Drug: GDC-0917	Solid Cancers	Genentech, Inc.	October 2010	Phase 1
NCT01908413	Terminated	Drug: CUDC-427	Lymphoma	Curis, Inc.	July 2013	Phase 1