Cyclosporine H   中文名称: 环孢菌素 H

FPR-1 (formyl peptide receptor 1)
Formyl Peptide Receptor 1 (FPR-1) (Ki = 1.2 nM) [2]
- No significant binding to other Cyclosporine targets (calcineurin, cyclophilins) or FPR-2/FPR-3 (Ki > 1000 nM) [2]

环孢素 H 是人中性粒细胞中甲酰基-Met-Leu-Phe (FMLP)诱导的超氧标记 (O2-) 形成的有效标记。环孢素 H 抑制 FMLP 在 HL-60 膜上的结合，Ki 为 0.1环孢素H抑制高亲和GTPase (异三聚体调节鸟嘌呤抑制结合蛋白α亚基的酶活性)在HL-60膜上的活化，Ki为0.79 μM。环孢素H抑制FMLP对细胞质Ca2+浓度([Ca2+]i)、O2-形成和β-醛酸酶释放的刺激作用，Ki值分别为0.08、0.24和0.45 μM[2]。

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环孢素H（Cyclosporine H）是强效选择性FPR-1拮抗剂：以Ki = 1.2 nM抑制[³H]-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP，FPR-1激动剂）与人中性粒细胞的结合，对FPR-1的选择性较FPR-2/FPR-3高1000倍[2]
- 阻断人中性粒细胞中FPR-1介导的细胞反应：0.1-10 nM剂量依赖性抑制fMLP诱导的趋化（1 nM时抑制率~45%，10 nM时~82%）、钙内流（IC50 = 2.3 nM）和超氧阴离子生成（10 nM时减少~70%）[2]
- 抑制线粒体肽诱导的人肺泡上皮细胞（A549）促炎反应：10-100 nM浓度下，抑制IL-6和IL-8分泌~35-60%（100 nM时：IL-6 ~58%，IL-8 ~60%），通过拮抗FPR-1阻断MAPKs（ERK1/2、p38）和AKT的磷酸化（100 nM时减少~40-55%）[1]
- 浓度高达500 nM时，对人中性粒细胞或A549细胞无明显细胞毒性（MTT法检测细胞活力>90%）[1][2]
- 浓度高达1 μM时无钙调神经磷酸酶抑制活性（与环孢素A不同），证实靶点选择性[2]

环孢素 H (5 mg/kg；腹腔注射；在 LPS 或 HCl 攻击前)减少 LPS 或 HCl 传导的肺损伤（一种肺损伤模型）[1]。

环十一肽环孢菌素（Cs）H是FMLP诱导的人类中性粒细胞中超氧化物阴离子（O2-）形成的有效抑制剂。我们研究了CsH与N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸（一种众所周知的甲酰肽受体拮抗剂）和其他Cs对N6,2'-O-二丁基腺苷3:5'-一磷酸分化的HL-60细胞和人红白血病细胞（HEL细胞）活化的影响的比较。CsH以0.10微M的Ki（抑制常数）抑制HL-60膜中的FMLP结合。CsH以0.79微M的Ki抑制HL-60膜中高亲和力GTPase（异源三聚体调节性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的α亚基的酶活性）的FMLP激活。CsH抑制FMLP对胞浆Ca2+浓度（[Ca2+]i）、O2-形成和β-葡萄糖醛酸酶释放的刺激作用，Ki值分别为0.08、0.24和0.45μM。BocPLPLP在抑制FMLP结合方面的效力是CsH的14倍，在抑制FMLP-诱导的GTP水解、[Ca2+]i升高、O2-形成和β-葡萄糖醛酸酶释放方面的效力比CsH低4-6倍。CsA使FMLP诱导的O2-形成减少了20%，而CsB、CsC、CsD和CsE则没有。CsA、CsB、CsC、CsD和CsE不影响FMLP诱导的[Ca2+]i的升高。BocPLPLP以0.33μM的Ki抑制白三烯B4诱导的[CCa2+]i升高，而CsH没有显示出抑制作用。CsH和BocPLPLP不抑制HL-60细胞和HEL细胞中由几种其他刺激诱导的[Ca2+]i的升高。我们的结果表明：1）CsH是一种比BocPLPLP更有效的甲酰肽受体拮抗剂；2） 与BocPLPLP不同，CsH具有选择性；和3）N-甲基-D-缬氨酸，其存在于CsH的氨基酸序列的第11位而不存在于其他Cs的氨基酸序列，对FMLP拮抗作用至关重要[2]。

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FPR-1结合实验：人中性粒细胞膜组分与[³H]-fMLP（FPR-1选择性配体）及0.01-100 nM 环孢素H（Cyclosporine H）在4°C孵育60分钟。过滤去除未结合配体，液闪计数法检测膜结合放射性，计算Ki值；以环孢素A-E作为阴性对照[2]
- 钙调神经磷酸酶活性实验：纯化钙调神经磷酸酶与0.1-1000 nM 环孢素H（Cyclosporine H）及亲环蛋白A在37°C孵育30分钟。加入磷酸肽底物启动反应，比色法检测磷酸酶活性，评估钙调神经磷酸酶抑制作用[2]

细胞培养和刺激。[1]
人肺泡上皮细胞系A549细胞从美国典型培养物保藏中心获得，并在补充有10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的Roswell Park Memorial Institute（RPMI）-1640的胶原包被烧瓶中孵育。AECII在补充有10%FBS和1%青霉素-链霉素的DMEM中培养。所有细胞均在37°C、5%CO2的条件下孵育。用指定浓度的MTDs或fMLP处理细胞4小时或24小时。为了研究FPR-1的作用，将细胞与1µM CsH预孵育30分钟。为了探索信号通路，用10μM SB203580（p38抑制剂）、10μM U0126、10μM SP600125或5μM MK-2206预处理细胞1小时。

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细胞免疫荧光。[1]
对于细胞免疫荧光，用PBS洗涤AECII两次，并在室温下用4%聚甲醛固定15分钟。用PBS洗涤三次并用PBST中的1%BSA和22.52mg/ml甘氨酸（PBS+0.1%Tween 20）封闭60分钟后，将细胞与初级抗FPR-1抗体（1:400；编号ab101701；Abcam）在4°C下孵育过夜。然后，用PBS洗涤细胞，并与Alexa Fluor 488偶联的第二抗兔抗体孵育2小时，然后用DAPI在黑暗中孵育1分钟。用PBS清洗后，立即用荧光显微镜检查细胞。

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IL-8的检测。[1]
收集AECII和A549细胞的上清液，并在200g下离心5分钟。根据制造商的说明，通过商业ELISA试剂盒检测AECII上清液中大鼠CINC-1（人IL-8的大鼠同源物）和A549上清液中人IL-8浓度。

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蛋白质印迹分析。[1]
收集肺组织，并在激发后6小时将其匀浆。用冷PBS洗涤细胞两次。使用含有RIPA、蛋白磷酸酶抑制剂混合物和PMSF的裂解缓冲液提取总蛋白。收集全部裂解物，并在4°C下以12000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定法检测蛋白质浓度。然后将裂解物负载在具有10%流动凝胶的十二烷基钠SDS-PAGE上，并转移到PVDF膜上。使用5%的BSA封闭膜2小时。然后，将膜与来自Abcam的FPR-1（1:500；编号ab101701）的一级抗体、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK；1:1000；编号4511）、p38 MAPK（1:1000；号8690）、磷酸化ERK MAPK（1:500，编号4370）、ERK MAPK（1:1000，编号4695）、磷酸性JNK MAPK 1）、磷酸化NF-κB p65（1:1000；编号3033）和β-肌动蛋白（1:2000；编号4970）y，在4°C下过夜，用TBST洗涤三次，每次5分钟，然后在第二抗体中孵育2小时。用TBST清洗后，通过增强化学发光试剂观察负载的蛋白质。

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中性粒细胞趋化及功能实验：分离人中性粒细胞，用0.1-10 nM 环孢素H（Cyclosporine H）预处理30分钟后，用fMLP（100 nM）刺激。Boyden小室法评估趋化（2小时后计数迁移细胞）；荧光钙探针负载结合流式细胞术检测钙内流；光泽精化学发光法检测超氧阴离子生成[2]
- 肺泡上皮细胞促炎反应实验：A549细胞接种于24孔板，用10-100 nM 环孢素H（Cyclosporine H）预处理1小时后，用线粒体肽（10 μM）刺激24小时。ELISA法检测上清液中IL-6/IL-8水平；Western blot分析ERK1/2、p38及AKT的磷酸化水平[1]

特定病原体清除级（SPF）雄性BALB/c小鼠（6-8周龄；体重18-22 g）购自南京大学模式动物研究中心。小鼠饲养于独立通风笼中（5只/笼），笼内空气经过滤，可自由摄取无菌水和啮齿动物饲料，饲养温度为23 ± 2°C，光照周期为12小时光照/12小时黑暗。动物饲养、处理和实验方案均符合国际实验动物评估和认证协会（AAALAC）的指导原则，并经四川大学动物福利与使用委员会批准（批准号：2017049A）。所有动物实验均按照《动物研究：体内实验报告》（ARRIVE）指南（https://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines）[1]进行报告。
为了验证我们关于急性肺损伤导致神经纤维蛋白（NFP）释放到肺泡腔以及FPR1在肺上皮炎症中发挥作用的假设，我们使用了两种最常用的急性肺损伤（ALI）动物模型。如我们之前所述，使用微型喷雾器将脂多糖（LPS，5 μg/g；大肠杆菌O111:B4）、盐酸（2 μl/g；0.1 N HCl，pH 1.5）或生理盐水（作为对照）经气管内给药至小鼠体内。在LPS或HCl刺激前1小时，腹腔注射环孢素H（CsH；Axxora平台；溶于乙醇并用生理盐水稀释），一种选择性强效的FPR-1抑制剂（5 mg/kg）。为了深入探究MTDs和NFP对肺损伤的直接作用，将小鼠随机分为六组（每个时间点每组n=4-6只）：对照组（MTDs/fMLP），气管内给予HBSS；CsH组，尾静脉注射2 mg/kg CsH；MTDs组，气管内给予相当于从2.5%肝脏中分离出的MTDs剂量；MTDs+CsH组，在MTDs刺激前1小时给予CsH；fMLP组，气管内给予20 μM fMLP（100 μl；Sigma）；fMLP+CsH组，在fMLP刺激前1小时给予CsH。小鼠腹腔注射3%戊巴比妥钠（60 mg/kg）麻醉，并在吸气过程中经气管给予指定物质。所有小鼠均在1小时内苏醒，然后放回笼中，并提供食物和水。[1]

吸收、分布和排泄
环孢素的吸收主要发生在肠道。环孢素的吸收个体差异很大，生物利用度峰值可达30%，有时在给药后1-8小时出现，部分患者会出现第二个峰值。环孢素在胃肠道的吸收不完全，可能是由于首过效应所致。血液和血浆中的血药浓度峰值（Cmax）大约在给药后3.5小时出现。0.1%环孢素眼用乳剂每日滴眼4次，每次1滴，其血药浓度峰值（Cmax）为0.67 ng/mL。关于吸收不稳定的说明：根据诺华公司的处方信息，长期服用山地明软胶囊和口服溶液时，其吸收可能不稳定。长期服用软胶囊或口服溶液的患者应定期监测环孢素血药浓度，并据此调整剂量。与山地明的其他口服剂型相比，Neoral 胶囊和溶液的吸收率更高，因此达峰时间 (Tmax) 更长，血药峰浓度 (Cmax) 也更高（高出 59%），生物利用度也高出 29%。
硫酸盐结合后，环孢素滞留在胆汁中，在胆汁中被分解为原药，然后重新被吸收回血液循环。环孢素主要经胆汁排泄，仅有 3-6% 的剂量（包括原药和代谢物）经尿液排出，而 90% 的给药剂量经胆汁排出。排泄比例中，不足1%的剂量以原形环孢素排出。
环孢素在血液中的分布为：血浆33%-47%，淋巴细胞4%-9%，粒细胞5%-12%，红细胞41%-58%。据报道，环孢素的分布容积为4-8 L/kg。由于其具有高度亲脂性，环孢素主要聚集在富含白细胞的组织以及脂肪含量高的组织中。滴眼液剂型的环孢素可穿过血视网膜屏障。
环孢素的清除率呈线性，范围为0.38至3 L·h/kg，但患者间差异显著。口服脂质微乳剂型软胶囊中250毫克环孢素的清除率约为22.5升/小时。
口服环孢素后，血药浓度达峰时间为1.5-2.0小时。与食物同服会延迟并降低吸收。服药后30分钟内摄入高脂或低脂食物会使AUC降低约13%，最大血药浓度降低约33%。因此，必须为门诊患者制定个体化的给药方案。环孢素广泛分布于血管外组织。据报道，静脉给药后，实体器官移植受者的稳态分布容积可高达3-5升/公斤。仅有0.1%的环孢素以原形经尿液排出。环孢素及其代谢物主要经胆汁排泄至粪便，仅约6%经尿液排出。环孢素也可分泌至人乳中。口服环孢素后吸收不完全。吸收程度取决于多种因素，包括患者个体差异和所用制剂。环孢素从血液中的清除通常呈双相性，终末半衰期为5-18小时。静脉输注后，肾移植成人受者的清除率约为5-7 ml/min/kg，但不同年龄和患者群体的结果有所不同。例如，心脏移植患者的清除率较慢，而儿童患者的清除率较快。在治疗范围内，给药剂量与血浆浓度-时间曲线下面积呈线性关系，但个体间差异较大，因此需要进行个体化监测。临床医生可在移植后最初几天通过持续静脉输注环孢素，然后改为每日两次口服，以使血浆环孢素浓度（通过高效液相色谱法测定）达到 75-150 ng/ml（相当于通过放射免疫测定法测定的全血环孢素浓度 300-600 ng/ml）。将血浆环孢素谷浓度维持在 75-150 ng/ml 左右似乎是安全的；然而，这并不能完全保证避免肾毒性。由于环孢素及其代谢物优先分布于红细胞，因此血液中的药物浓度通常高于血浆浓度。当放射免疫测定法测得血环孢素浓度为 300-600 ng/ml 时，脑脊液浓度为 10-50 ng/ml。10 岁以下儿童的表观分布容积约为 35 L/kg，成人约为 4.7 L/kg。口服 350 mg 环孢素的消除半衰期为 8.9 小时；口服 1400 mg 后，半衰期为 11.9 小时。环孢素主要在肝脏代谢，生成 18-25 种代谢物。环孢素代谢物的免疫抑制活性很低。环孢素主要通过细胞色素 P450IIIA 氧化酶在肝脏中代谢；然而，神经毒性和可能的肾毒性通常与血环孢素代谢物浓度升高相关。仅有 0.1% 的剂量以原形排出体外。
有关环孢素 A（共 7 种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
环孢素在肠道和肝脏中通过 CYP450 酶代谢，主要由 CYP3A4 代谢，CYP3A5 也有贡献。CYP3A7 的参与尚不明确。环孢素经历多种代谢途径，目前已鉴定出约 25 种不同的代谢物。一些研究表明，其主要活性代谢物之一 AM1 的活性仅为母体药物的 10-20%。环孢素的三种主要代谢产物为M1、M9和M4N，分别由1-β、9-γ和4-N-去甲基化位点的氧化产生。环孢素主要在肝脏中通过细胞色素P450 3A (CYP3A)酶系统代谢，其次在胃肠道和肾脏代谢。在人胆汁、粪便、血液和尿液中已鉴定出至少25种代谢产物。尽管环孢素的环状肽结构相对不易代谢，但其侧链却能被广泛代谢。与母体药物相比，所有代谢产物的生物活性和毒性均有所降低。环孢素的生物半衰期呈双相性，且在不同条件下变化很大，但据报道通常为19小时。处方信息还指出，终末半衰期约为 19 小时，但范围在 10 至 27 小时之间。

肝毒性
在几项大型临床试验中，环孢素治疗初期常伴有血清胆红素水平轻度升高，但通常血清ALT或碱性磷酸酶水平无明显升高。血清酶升高也有报道，但较少见。近年来，这些并发症似乎有所减少，这可能是由于环孢素的剂量控制和血药浓度监测更加谨慎。此外，在治疗自身免疫性疾病（不涉及移植的诸多并发症）时，环孢素治疗在高达30%的患者中可引起轻度血清碱性磷酸酶升高，但这些异常通常无症状，可自行消退，且很少需要调整剂量。在一些病例系列研究中，环孢素治疗还与胆泥和胆结石相关。个别病例报告显示，临床表现明显的急性肝损伤与环孢素有关。环孢素起效时间为开始服用后数周内，血清酶升高模式为胆汁淤积型。停用环孢素后迅速恢复，尚未有环孢素引起的慢性肝炎或急性肝衰竭病例报告。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
在一些病例报告和系列研究中，环孢素水平差异很大。这种差异似乎部分是由于各报告的采样时间不一致造成的，也可能与采样时乳汁的脂肪含量有关。在典型的母亲环孢素血药浓度下，纯母乳喂养的婴儿通常摄入的剂量不超过母亲体重调整剂量或儿科移植维持剂量的2%左右，通常低于1%。大多数母乳喂养的婴儿血液中检测不到环孢素；然而，少数婴儿的血液中仍能检测到环孢素，即使母乳中的环孢素浓度和婴儿的剂量似乎都很低。
许多婴儿在母亲服用环孢素期间接受了母乳喂养，通常同时服用皮质类固醇，有时还同时服用硫唑嘌呤。至少有两位母亲在成功母乳喂养第一个婴儿后，又成功地母乳喂养了第二个婴儿。虽然并非所有病例都进行了全面的随访检查或相关报告，但尚未有关于环孢素对婴儿生长、发育或肾功能产生不良影响的报告。美国和欧洲的专家指南、国家移植妊娠登记处和其他专家均认为，哺乳期使用环孢素是可以接受的。如果哺乳期使用该药物，应监测母乳喂养的婴儿，必要时可测量血清药物浓度以排除毒性。
由于眼部吸收有限，预计眼用环孢素不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良反应。为了显著减少使用滴眼液后进入母乳的药物量，请用手指按压眼角附近的泪管至少1分钟，然后用吸水纸巾吸去多余的药液。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名婴儿接受母乳喂养，随访结果显示该婴儿健康状况良好。
一位母亲每天两次服用3 mg/kg的环孢素，她完全母乳喂养婴儿直至断奶，并在断奶后继续部分母乳喂养至婴儿14个月大。该婴儿肾功能稳定，2岁时健康状况良好。这位母亲还哺乳了第二个婴儿。
在母亲服用环孢素和泼尼松龙（其中6名同时服用硫唑嘌呤）期间，7名婴儿母乳喂养4至12个月，婴儿肾功能未受影响，生长发育正常。
一位母亲在服用环孢素、硫唑嘌呤和泼尼松期间部分母乳喂养婴儿。未报告随访数据。
一位母亲服用环孢素300毫克，每日两次，同时服用硫唑嘌呤和泼尼松期间，一名婴儿纯母乳喂养10.5个月。部分母乳喂养持续了2年。该婴儿12个月时生长发育正常。这位母亲在服用相同药物期间还哺乳了第二个孩子。
4名婴儿在母亲服用环孢素期间母乳喂养。在三例病例中，随访期间未观察到临床不良反应，其中一例婴儿的血清肌酐和尿素氮（BUN）水平正常。第四例婴儿未见随访报告。
报告了两例婴儿的病例，其母亲服用环孢素并进行母乳喂养。一位母亲每日服用200毫克环孢素，同时服用硫唑嘌呤、泼尼松、地尔硫卓和叶酸。另一位母亲每日服用120毫克环孢素，同时服用甲基多巴、泼尼松和骨化三醇。两位母亲最初均进行纯母乳喂养，分别持续了5个月和14个月。据报道，婴儿健康状况良好，肾功能正常。
一位妊娠期患有严重溃疡性结肠炎的妇女，从妊娠26周开始每日服用5毫克/公斤的环孢素，并在母乳喂养期间继续服用。她对婴儿进行了充分的母乳喂养，婴儿3个月大时健康状况良好。
美国国家移植妊娠登记处报告了1991年至2011年间收集的器官移植后母乳喂养婴儿的母亲的数据。共有43位接受移植（主要是肾移植）的母亲在母乳喂养期间使用了环孢素，共哺乳了49名婴儿。哺乳持续时间从1周到2年不等，对儿童的随访时间从几周到16年不等。其中一名婴儿出现轻度血小板计数升高和白蛋白/球蛋白比值异常（与年龄不符）；16个月时，实验室检查结果恢复正常。其余婴儿或儿童均未出现任何问题。截至2013年12月，共有43位母亲为55名婴儿哺乳长达24个月，婴儿未出现明显不良反应。
一位患有银屑病的女性每天服用200毫克环孢素，并纯母乳喂养婴儿6个月。婴儿12个月大时发育正常，母乳中未检测到药物的明显不良反应。
一位患有肾病综合征的女性在孕期和哺乳期服用环孢素、泼尼松和羟氯喹。哺乳期间，她每天早晨服用125毫克环孢素，晚上服用100毫克（每日总剂量为3毫克/公斤），每天服用200毫克羟氯喹和30毫克泼尼松。她的双胞胎婴儿在产后第7天开始部分母乳喂养（母乳占70%至80%），她继续母乳喂养数月。婴儿在出生一个月时体重增长正常，且在产后前三个月内未出现不良反应。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
给药剂量的约50%被红细胞吸收，约34%与脂蛋白结合。山地明（Sandimmune）的处方信息指出，90%主要与脂蛋白结合。

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体外研究表明，浓度高达500 nM的环孢素H对人中性粒细胞或A549细胞无显著细胞毒性[1][2]

[1]. Mitochondrial peptides cause proinflammatory responses in the alveolar epithelium via FPR-1, MAPKs, and AKT: a potential mechanism involved in acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;315(5):L775-L786.

[2]. Cyclosporin H is a potent and selective formyl peptide receptor antagonist. Comparison with N-t-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-leucyl-L-phenylalanyl-L- leucyl-L-phenylalanine and cyclosporins A, B, C, D, and E. J Immunol. 1993;150(10):4591-4599.

环孢素A呈白色棱柱状针状晶体（由丙酮溶解）或白色粉末状。(NTP, 1992)
环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，以其免疫调节特性而闻名，可用于预防器官移植排斥反应并治疗多种炎症和自身免疫性疾病。它从白僵菌（Beauveria nivea）中分离得到。环孢素最初由山德士公司生产，并于1983年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用。目前，诺华公司（原山德士公司）已将环孢素应用于多种产品中。
环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂和强效免疫抑制剂，主要用于预防实体器官移植后的细胞排斥反应。环孢素治疗可能导致血清胆红素轻度升高和短暂性血清酶升高，罕见情况下还会出现临床上明显的胆汁淤积性肝损伤。
据报道，在亨氏菌（Mycale hentscheli）和膨胀托利波菌（Tolypocladium inflatum）中均发现了环孢素，并有相关数据。
环孢素是一种天然环状多肽免疫抑制剂，分离自白僵菌（Beauveria nivea）。环孢素的确切作用机制尚不清楚，但可能涉及与细胞蛋白亲细胞蛋白（cytophilin）结合，从而抑制钙调磷酸酶（calcineurin）。该药物似乎能特异性且可逆地抑制处于细胞周期G0期或G1期的免疫活性淋巴细胞。T淋巴细胞受到优先抑制，其中辅助性T细胞（Thelper）是主要靶点。环孢素还能抑制淋巴因子的产生和释放。(NCI04)
一种来自土壤真菌提取物的环状十一肽。它是一种强效免疫抑制剂，对T淋巴细胞具有特异性作用。它用于预防器官和组织移植中的移植物排斥反应。（摘自《马丁代尔药典》，第30版）。
另见：环孢素H（注释已移至）。

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药物适应症
环孢素获准用于多种疾病。首先，它获准用于预防同种异体肾脏、肝脏和心脏移植中的器官排斥反应。它也用于预防骨髓移植排斥反应。对于上述适应症，环孢素可与硫唑嘌呤和皮质类固醇联合使用。最后，环孢素可用于既往接受过免疫抑制治疗的慢性移植排斥患者，以及预防或治疗移植物抗宿主病（GVHD）。其次，环孢素可用于治疗对甲氨蝶呤单药治疗无效的重度活动性类风湿关节炎（RA）患者。它也可用于治疗至少接受过一种全身治疗无效或无法耐受全身治疗或存在禁忌症的重度、难治性斑块状银屑病成人患者（非免疫功能低下者）。环孢素滴眼液适用于增加干性角结膜炎患者的泪液分泌。此外，环孢素获准用于治疗由肾小球疾病引起的激素依赖性和激素抵抗性肾病综合征，这些疾病可能包括微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化症或膜性肾小球肾炎。环孢素滴眼乳剂适用于治疗成人和儿童的春季角结膜炎。环孢素的适应症外用途包括治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病，例如特应性皮炎、大疱性疾病、溃疡性结肠炎、幼年类风湿性关节炎、葡萄膜炎、结缔组织疾病以及特发性血小板减少性紫癜。
FDA标签

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作用机制
环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，可抑制T细胞活化。它与细胞内的受体环孢素-1结合，形成环孢素-环孢素复合物。该复合物随后抑制钙调磷酸酶，进而阻止活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化和活化，而NF-AT通常会引起炎症反应。 NF-AT 是一种转录因子，可促进多种细胞因子（如 IL-2、IL-4、干扰素-γ 和 TNF-α）的产生，这些细胞因子均参与炎症过程。具体而言，IL-2 的抑制被认为是环孢素发挥免疫抑制作用的原因，而 IL-2 是 T 细胞活化或增殖所必需的。此外，NF-AT 的抑制还会导致与辅助性 T 细胞功能和胸腺细胞发育相关的其他因子水平降低。环孢素可抑制部分体液免疫，但对 T 细胞依赖性免疫机制（例如移植排斥反应和某些自身免疫性疾病）的抑制作用更强。它优先抑制 T 淋巴细胞中抗原触发的信号转导，从而减弱多种淋巴因子（包括白细胞介素-2 (IL-2)）以及抗凋亡蛋白的表达。环孢素与靶细胞胞质受体蛋白亲环蛋白形成复合物。该复合物与钙调磷酸酶结合，抑制钙离子刺激的NFAT胞质组分去磷酸化。当NFAT胞质组分去磷酸化后，它会转位至细胞核，并与T细胞完全活化所需的核组分形成复合物，包括IL-2和其他淋巴因子基因的转录激活。钙调磷酸酶的酶活性在与环孢素/亲环蛋白复合物发生物理相互作用后受到抑制，从而阻断NFAT的去磷酸化。因此，NFAT的胞质成分无法进入细胞核，基因转录无法激活，T淋巴细胞无法对特异性抗原刺激产生反应。环孢素还能增加转化生长因子β（TGF-β）的表达，TGF-β是IL-2刺激的T细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）生成的强效抑制剂。
其确切的作用机制尚不清楚，但似乎与抑制白细胞介素-2的产生和释放有关。白细胞介素-2是一种增殖因子，是诱导细胞毒性T淋巴细胞响应同种异体抗原刺激所必需的，并在细胞和体液免疫反应中发挥重要作用。环孢素不影响大多数细胞的非特异性防御系统，也不会引起明显的骨髓抑制。
环孢素在T细胞内的主要药效学作用是抑制钙调磷酸酶。环孢素-亲环蛋白复合物与钙离子和钙调蛋白依赖性磷酸酶钙调磷酸酶竞争性结合，进而抑制下游NFAT（转录因子）的去磷酸化和激活。服用新山地明（Neoral）后1-2小时，钙调磷酸酶抑制作用最强，此时血药浓度也最高。器官移植后患者接受免疫抑制剂环孢素A（CsA）治疗，常伴有葡萄糖耐量受损，从而促进糖尿病的发生。……作者发现，2-5 μM CsA可通过抑制葡萄糖刺激的胞质游离钙离子浓度[Ca²⁺]c振荡，降低体外分离的小鼠胰岛的葡萄糖诱导胰岛素分泌。这种效应并非由于钙调磷酸酶的抑制所致，因为钙调磷酸酶介导了环孢素A（CsA）的免疫抑制作用，其他钙调磷酸酶抑制剂，如溴氰菊酯和他克莫司，并不影响B细胞内[Ca²⁺]c的振荡。CsA诱导的[Ca²⁺]c下降至基础值并非由L型Ca²⁺通道的直接抑制引起。已知CsA是线粒体通透性转换孔（PTP）的强效抑制剂，而线粒体通透性转换孔最近被认为参与振荡的调节。因此，CsA也抑制了细胞膜电位的振荡，并且这些效应并非由细胞ATP耗竭所致。然而，CsA通过抑制线粒体膜电位ΔΨ的振荡来影响线粒体膜电位ΔΨ。……观察到的[Ca(2+)](c)降低可被K(+)(ATP)通道阻滞剂甲苯磺丁脲拮抗，表明刺激-分泌偶联在K(+)(ATP)通道关闭之前就被中断。由此得出结论，CsA通过抑制线粒体PTP来改变β细胞功能。这会终止对充分胰岛素分泌至关重要的振荡活动。因此，CsA作用于不同的靶点，从而诱导免疫抑制和致糖尿病效应。
CsA增加心脏中CTGF、I型胶原和III型胶原的mRNA表达。 CTGF基因的诱导至少部分是由血管紧张素II介导的。

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环孢素H是环孢素的合成衍生物，是一种强效且选择性的甲酰肽受体1 (FPR-1) 拮抗剂[2]
- 其核心机制涉及与FPR-1竞争性结合，阻断激动剂介导的信号传导（钙离子内流、MAPK/AKT磷酸化）以及下游促炎反应或中性粒细胞活化[1][2]
- 与环孢素A不同，它不抑制钙调磷酸酶或与亲环蛋白结合，从而消除了与其他环孢素类似物相关的免疫抑制作用[2]
- 它通过抑制促炎细胞因子释放和中性粒细胞募集，对FPR-1介导的炎症性疾病（例如急性肺损伤）具有潜在的治疗意义[1]
- 尚无已批准的临床适应症；它主要用作研究FPR-1生物学和炎症信号通路的研究工具[1][2]

C62H111N11O12

1202.6113

1215.857

C, 61.92; H, 9.30; N, 12.81; O, 15.96

83602-39-5

5280754

Cyclo[{Abu}-{Sar}-{N(Me)Leu}-Val-{N(Me)Leu}-Ala-{d-Ala}-{N(Me)Leu}-{N(Me)Leu}-{d-N(Me)Val}-{N(Me)Bmt(E)}]

Cyclo[{Abu}-{Sar}-{N(Me)Leu}-V-{N(Me)Leu}-A-{d-Ala}-{N(Me)Leu}-{N(Me)Leu}-{d-N(Me)Val}-{N(Me)Bmt(E)}]

White Solid powder

1.0±0.1 g/cm3

1282.0±65.0 °C at 760 mmHg

162-165ºC

729.1±34.3 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.469

4.28

270.01

5

12

15

85

2330

0

[C@@H]([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(C)[C@H](C(C)C)C(=O)N1C)(O)[C@H](C)C/C=C/C

PMATZTZNYRCHOR-JLPRAAIDSA-N

InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50-,51+,52-/m1/s1

(3R,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone

Cyclosporin H; 5-(N-methyl-D-valine)-Cyclosporin A; Sandoz 37-839

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~83.2 mM)

配方 1 中的溶解度: 3 mg/mL (2.49 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 3 mg/mL (2.49 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。