Dalfampridine (4-aminopyridine)   中文名称: 4-氨基吡啶

吸收、分布和排泄
口服达法吡啶可从胃肠道迅速且完全吸收。速释剂型的达峰时间 (Tmax) 为 1 小时；缓释剂型的达峰时间 (Tmax) 为 3.5 小时；10 mg 缓释片的血药浓度峰值 (Cmax) 为 17.3 - 21.6 ng/mL；10 mg 缓释片相对于口服水溶液的相对生物利用度为 96%。
几乎所有剂量及其代谢物在 24 小时后均经肾脏完全排泄。尿液排泄率为 96%（90% 的总剂量以原形药物排出）；粪便排泄率为 0.5%。
10 mg 缓释片的血药浓度为 2.6 L/kg。
与其他氨基吡啶类药物一样，4-氨基吡啶可从胃肠道迅速吸收进入血液循环。该化合物在肝脏中易于代谢，代谢产物经尿液排出。静脉或口服给药后，约90%的给药剂量经尿液排出。
达法吡啶可从胃肠道迅速且完全吸收。
与临时配制的速释达法吡啶（曾用名：氨吡啶（4-氨基吡啶，4-AP））水溶液相比，达法吡啶缓释片的生物利用度为96%。与该药物的水溶液相比，达法吡啶缓释片会导致吸收延迟，血浆峰浓度上升较慢且较低，但吸收程度（浓度-时间曲线下面积 (AUC)）不受影响。达法吡啶的血浆浓度和AUC与剂量成正比增加。
达法吡啶在多发性硬化症 (MS) 成人患者中的药代动力学与健康成人相似。在29-56岁患有多发性硬化症的成年患者中，单次服用10毫克达法吡啶缓释片后，平均血浆峰浓度为25.23 ng/mL，并在给药后3.92小时达到。在健康空腹成年人中，单次服用10毫克该药物的缓释片后，血浆峰浓度为17.3-21.6 ng/mL，并在给药后3-4小时达到。
有关4-氨基吡啶（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
由于达法吡啶在肝脏中代谢不广泛，因此预计与达法吡啶同时服用的影响细胞色素P450酶系统的药物不会相互相互作用。代谢产物包括3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐，两者均无活性。CYP2E1是负责达法吡啶3-羟基化的酶。
在实验动物中尚未鉴定出参与法吡啶代谢的具体酶，但基于人微粒体研究，提示CYP2E1可能负责人体内法吡啶的羟基化。在大鼠中，约36%的原药通过肝脏首过代谢清除。法吡啶主要通过羟基化代谢，随后进行硫酸盐结合。在小鼠、大鼠、兔、犬和人血浆中检测到两种循环代谢产物：3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐。尽管在所有物种中均检测到了这些代谢产物，但大鼠和犬的代谢程度高于人类。在小鼠和大鼠血浆中，还证实4-氨基吡啶-N-氧化物也是一种循环代谢产物。在人血浆中检测到两种未鉴定的代谢物；然而，这些代谢物的放射性仅占<2%。
少量达法吡啶经细胞色素P-450 (CYP)同工酶代谢为3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐。这些代谢物对钾通道无药理活性。体外研究表明，CYP2E1是达法吡啶3-羟基化的主要酶；其他未鉴定的CYP酶在药物的3-羟基化过程中起次要作用。
达法吡啶在肝脏代谢不广泛，因此，与达法吡啶同时服用的其他影响细胞色素P450酶系统的药物预计不会发生相互作用。4-氨基吡啶可从胃肠道迅速吸收入血。它在肝脏中易于分解或代谢，生成可排泄的化合物，并经尿液排出。静脉注射和口服吸收后，代谢物几乎全部经尿液排出。它不会在皮肤中浓缩或蓄积。4-氨基吡啶经尿液排出，并在肝脏中迅速解毒（T48，L1090）。代谢物包括3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐，两者均无活性。CYP2E1是负责达法吡啶3-羟基化的酶。
消除途径：几乎所有剂量及其代谢物在24小时后均经肾脏完全排泄。
尿液（96%；90%的总剂量以原形药物排出）；
粪便（0.5%）
半衰期：速释剂型 = 3.5 小时；
缓释剂型 = 5.47 小时；

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生物半衰期
速释剂型 = 3.5 小时；缓释剂型 = 5.47 小时；
大鼠和犬的法莫吡啶消除情况相似，血浆半衰期为 1-2 小时，但在人体中略有延长。
达法莫吡啶的半衰期为 5.2-6.5 小时。3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐的半衰期为 7.6 小时。/在人体中/

毒性概述
4-氨基吡啶阻断钾离子通道，从而增加神经末梢乙酰胆碱（可能还有去甲肾上腺素）的释放（A316）。在多发性硬化症（MS）中，轴突逐渐脱髓鞘，导致钾离子通道暴露。因此，钾离子泄漏，引起细胞复极化，降低神经元兴奋性。其总体影响是神经肌肉传递受损，因为触发动作电位变得更加困难。
达法吡啶抑制中枢神经系统中的电压门控钾离子通道，以维持跨膜电位并延长动作电位。换句话说，达法吡啶的作用是确保可用电流足够高，以刺激MS患者脱髓鞘轴突的传导。此外，它还能通过解除脱髓鞘轴突中的传导阻滞来促进神经肌肉和突触传递。

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肝毒性
达法吡啶在治疗期间偶有血清转氨酶升高，但尚未有确凿证据表明其与临床上明显的肝损伤病例相关。在对1922例多发性硬化症患者进行的达法吡啶预注册对照试验的安全性分析中，未发现肝损伤或肝毒性信号的实验室证据。然而，已发表的文献中出现了一些接受达法吡啶治疗的患者出现临床上明显的肝损伤的病例。然而，在所有病例中，均未令人信服地将肝损伤归因于达法吡啶。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用达法吡啶的信息，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
10 mg 缓释片 = 1-3% 蛋白结合率

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毒性数据
小鼠口服 LD50 = 19 mg/kg
LD50，口服，大鼠 = 21 mg/kg
LD50：20-29 mg/kg（口服，大鼠）（L1090）
LD50：3.7 mg/kg（口服，狗）（L1090）
LD50：326 mg/kg（皮肤，兔）（L1090）

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相互作用
吗啡（0.1-1 uM）对附着有背根神经节（DRG）的小鼠脊髓外植体中感觉诱发的背角网络反应的抑制作用，在添加4-氨基吡啶（4-AP；0.1 mM）后迅速恢复，并且在阿片类药物存在的情况下，这些脊髓反应的主要成分稳定维持。此外，预先用0.1 mM 4-AP处理脊髓背根神经节（DRG）外植体可阻止0.1 μM吗啡对DRG诱发的脊髓背角反应的抑制作用，并且1-10 μM吗啡的作用至少部分被拮抗。Ca++水平升高（5 μM）可减弱1-10 μM吗啡对脊髓背角反应的抑制作用，并且在4-AP存在的情况下，Ca++的这种作用显著增强——在某些培养物中，浓度高达100 μM的吗啡在长达2小时的测试期间均被强烈拮抗。受体分析表明，0.1 mM 4-AP±5 mM Ca++对立体特异性阿片受体结合没有影响，这表明这些药物在我们培养物中的拮抗作用并非发生在阿片受体水平。我们体外研究4-氨基吡啶（4-AP）拮抗阿片类药物对感觉诱发脊髓背角网络反应的抑制作用，对于分析阿片类镇痛问题具有重要意义。最近的一项报告进一步证实，4-AP确实能够逆转吗啡在大鼠体内的镇痛作用（通过甩尾试验确定）。
本研究在轻度镇静的犬中考察了维拉帕米中毒的治疗效果。维拉帕米以推注（0.72 mg/kg）后持续输注（0.11 mg/kg/min）的方式给药，结果显示心输出量（CO）、心率（HR）、左心室压力变化率（LV dP/dt）、平均主动脉压（AO）和每搏输出量均降低。而4-氨基吡啶（4-AP）则可增加心率、心输出量、LV dP/dt和平均主动脉压。在服用维拉帕米之前给予4-氨基吡啶（4-AP）可预防维拉帕米毒性的发生，表现为与单独服用维拉帕米相比，先服用4-AP再服用维拉帕米可显著提高平均主动脉压（P<0.001）、心输出量（P<0.01）和左心室压力变化率（LV dP/dt）（P<0.01）。总之，目前似乎没有针对维拉帕米毒性的单一特效疗法，但现有药物和4-AP可以部分纠正该毒性。
由于剂量相关不良反应风险增加，达法吡啶不应与正在服用其他氨基吡啶类药物（包括临时配制的制剂）的患者一起使用；达法吡啶以前被称为法普利啶（4-氨基吡啶，4-AP）。在开始达法吡啶治疗前，应停用任何含有法吡啶或4-氨基吡啶的产品，因为活性成分相同。

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非人类毒性值
犬口服LD50：3.7 mg/kg
雄性大鼠口服LD50：14 mg/kg
小鼠口服LD50：50 mg/kg
雌性大鼠口服LD50：22 mg/kg
有关4-氨基吡啶（共12项）的更多非人类毒性值（完整数据），请访问HSDB记录页面。

[1]. Sherratt, R.M., H. Bostock, and T.A. Sears, Effects of 4-aminopyridine on normal and demyelinated mammalian nerve fibres. Nature, 1980. 283(5747): p. 570-2.

[2]. Bouchard, R. and D. Fedida, Closed- and open-state binding of 4-aminopyridine to the cloned human potassium channel Kv1.5. J Pharmacol Exp Ther, 1995. 275(2): p. 864-76.

治疗用途
钾通道阻滞剂
安普瑞（达法吡啶）是一种钾通道阻滞剂，适用于改善多发性硬化症 (MS) 患者的行走能力。/美国产品标签包含/
达法吡啶的销售受到限制；该药物仅可通过某些专科药房获得。

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药物警告
服用达法吡啶的患者中罕见发生过敏反应的报告。如果发生过敏反应或其他严重过敏反应，应立即停用达法吡啶，且不得再次服用。
达法吡啶可引起癫痫发作。上市后报告显示，大多数癫痫发作发生在接受推荐剂量达法吡啶的患者中（通常在开始用药后数天至数周内），且这些患者既往无癫痫病史。部分患者曾服用其他药物，这些药物可能增加癫痫发作的风险或降低癫痫发作阈值；此外，年龄相关的肾功能障碍以及由此导致的血浆达法吡啶浓度升高也可能增加癫痫发作的风险。使用高剂量达法吡啶（例如，每日两次，每次 15 或 20 mg）会增加癫痫发作的风险。在多发性硬化症 (MS) 患者的开放标签扩展研究中，每日两次，每次 15 mg 的剂量组的癫痫发作发生率是推荐剂量（每日两次，每次 10 mg）组的 4 倍以上。
既往有癫痫病史的患者禁用达法吡啶。该药物尚未在有癫痫病史或脑电图显示癫痫样活动的患者中进行评估；此类患者已被排除在临床试验之外。脑电图显示癫痫样活动的患者发生癫痫发作的风险尚不明确，可能远高于临床试验中观察到的风险。
服用达法吡啶的患者尿路感染 (UTI) 的发生率 (12%) 高于服用安慰剂的患者 (8%)。如果服用达法吡啶的患者发生尿路感染，应根据临床指征进行评估和治疗。
有关 4-氨基吡啶（共 12 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
达法吡啶是一种广谱亲脂性钾通道阻滞剂，与中枢神经系统中钾通道的开放状态相比于关闭状态具有更强的结合能力。其药理靶点是多发性硬化症患者暴露的钾通道。不会延长 QTc 间期。

C5H6N2

94.11454

94.053

504-24-5

1727

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

192.7±40.0 °C at 760 mmHg

157 °C

70.3±27.3 °C

0.5±0.4 mmHg at 25°C

1.569

-2.24

38.91

1

2

0

7

48

0

NC1=CC=NC=C1

NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C5H6N2/c6-5-1-3-7-4-2-5/h1-4H,(H2,6,7)

pyridin-4-amine

Fampridine; Pyridin-4-amine; 4-aminopyridine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 50 mg/mL (~531.29 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~531.29 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。