Dalfampridine (4-aminopyridine)   中文名称: 4-氨基吡啶

Potassium channels. Dalfampridine is a broad-spectrum potassium channel blocker. By blocking potassium channels, it prolongs action potentials and enhances neurotransmitter release in demyelinated axons. This improves conduction in demyelinated nerve fibers, leading to improved motor function in MS patients.

达法吡啶可阻断钾离子通道，延长动作电位并增强神经递质释放。它能改善脱髓鞘神经纤维的传导。研究表明，该化合物可提高多发性硬化症患者的步行速度。它是一种神经功能调节剂。

达法吡啶用于改善多发性硬化症患者的行走能力。它是首个获批专门用于改善多发性硬化症患者行动能力的药物。它有助于提高多发性硬化症患者的行走速度。该化合物每日两次口服，每次10毫克。

由于达法吡啶是一种钾通道阻滞剂，因此体外酶活性或受体结合试验不适用于它。该化合物阻滞钾通道的能力可通过电生理技术，利用分离的神经元或表达钾通道的细胞进行评估。膜片钳记录是常用的通道阻滞测量方法。

达法吡啶的体外细胞试验采用神经元细胞或表达钾通道的细胞。通过电生理记录评估该化合物阻断钾通道的能力。此外，还可以测量该化合物对动作电位持续时间和神经递质释放的影响。

在脱髓鞘疾病的动物模型中，达法吡啶以口服方式给药，以评估其对运动功能的影响。该化合物已在多发性硬化症的临床前模型中进行过研究。疗效评估通过测量运动功能和神经传导来衡量。在人体试验中，该化合物的给药剂量为每日两次，每次10毫克。

吸收、分布和排泄
口服水仙花可迅速且完全地从胃肠道吸收。速释制剂的达峰时间 (Tmax) 为 1 小时；缓释制剂的达峰时间为 3.5 小时。10 mg 缓释片的血浆峰浓度 (Cmax) 为 17.3–21.6 ng/mL；10 mg 缓释片相对于口服水溶液的相对生物利用度为 96%。几乎所有剂量及其代谢物在 24 小时后均经肾脏完全排泄。尿排泄率为 96%（90% 的总剂量以原形排出）；粪便排泄率为 0.5%。10 mg 缓释片的血浆浓度为 2.6 L/kg。与其他氨基吡啶类药物一样，4-氨基吡啶可迅速从胃肠道吸收进入血液。该化合物在肝脏中易于代谢，代谢产物经尿液排出。静脉或口服给药后，约90%的给药剂量经尿液排出。达法吡啶可迅速且完全地从胃肠道吸收。与易于复溶的速释达法吡啶（曾用名氨基吡啶（4-氨基吡啶，4-AP））水溶液相比，达法吡啶缓释片的生物利用度为96%。与该药物的水溶液相比，达法吡啶缓释片会导致吸收延迟，血浆峰浓度上升速度较慢且幅度较低，但吸收程度（浓度-时间曲线下面积 (AUC)）不受影响。达法吡啶的血浆浓度和AUC呈剂量比例增加。达福吡啶在多发性硬化症 (MS) 成年患者体内的药代动力学与健康成人相似。在 29 至 56 岁的 MS 成年患者中，单次服用 10 mg 达福吡啶缓释片后，平均血浆峰浓度为 25.23 ng/mL，达峰时间为给药后 3.92 小时。在健康空腹成人中，单次服用 10 mg 达福吡啶缓释片后的血浆峰浓度范围为 17.3 至 21.6 ng/mL，达峰时间为给药后 3 至 4 小时。有关 4-氨基吡啶类化合物（共 8 种）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。代谢物：由于达福吡啶在肝脏中代谢不广泛，因此预计与达福吡啶同时服用的、影响细胞色素 P450 酶系统的药物不会发生相互作用。代谢产物包括3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐，二者均无活性。CYP2E1是负责达法吡啶3-羟基化的酶。在实验动物中尚未鉴定出参与达法吡啶代谢的特定酶，但基于人微粒体研究，提示CYP2E1可能负责体内达法吡啶的羟基化。在大鼠中，约36%的原药通过肝脏首过代谢清除。达法吡啶主要通过羟基化和硫酸盐结合代谢。在小鼠、大鼠、兔、犬和人血浆中均检测到了两种循环代谢产物：3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐。尽管所有物种均检测到了这些代谢产物，但它们在大鼠和犬中的代谢程度高于人类。 4-氨基吡啶-N-氧化物也被证实是小鼠和大鼠血浆中的循环代谢物。在人血浆中检测到两种未鉴定的代谢物；然而，这些代谢物的放射性低于2%。少量达福吡啶经细胞色素P-450 (CYP) 同工酶代谢为3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐。这些代谢物对钾通道没有药理活性。体外研究表明，CYP2E1是达福吡啶3-羟基化的主要酶；其他未鉴定的CYP酶在药物的3-羟基化过程中起次要作用。
达福吡啶在肝脏中代谢不广泛；因此，预计与达福吡啶同时服用的其他影响细胞色素P450酶系统的药物不会发生相互作用。 4-氨基吡啶经胃肠道迅速吸收入血。它在肝脏中易于分解或代谢，产生可排泄的化合物，并经尿液排出。静脉注射和口服吸收后，几乎所有代谢物均经尿液排出。它不会在皮肤中浓缩或蓄积。4-氨基吡啶经尿液排出，并在肝脏中迅速解毒（T48，L1090）。代谢物包括3-羟基-4-氨基吡啶和3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐，两者均无活性。CYP2E1是负责达福吡啶3-羟基化的酶。
消除途径：几乎所有剂量及其代谢物在24小时后均经肾脏完全排泄。
尿液（96%；90%的总剂量以原形排出）；
粪便（0.5%）
半衰期：速释制剂 = 3.5 小时；
缓释制剂 = 5.47 小时；
生物半衰期
速释制剂 = 3.5 小时；缓释制剂 = 5.47 小时；
达法莫吡啶在大鼠和犬体内的消除情况相似，血浆半衰期为 1-2 小时，但在人体中略有延长。
达法莫吡啶的半衰期为 5.2-6.5 小时。3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐的半衰期为 7.6 小时。/在人体中/
达法莫吡啶口服生物利用度高，吸收迅速。其分子量为 94.1，分子式为 C5H6N2。该化合物的CAS号为504-24-5，UNII代码为BH3B64OKL9。该化合物可溶于水、甲醇、丙酮和其他溶剂。它是一种白色至乳白色结晶性粉末。

毒性概述
4-氨基吡啶阻断钾离子通道，从而增加神经末梢乙酰胆碱（以及可能的去甲肾上腺素）的释放（A316）。在多发性硬化症 (MS) 中，轴突逐渐脱髓鞘，导致钾离子通道暴露。这种钾离子泄漏会引起细胞复极化并降低神经元兴奋性。其总体效应是神经肌肉传递受损，因为触发动作电位变得更加困难。达法吡啶抑制中枢神经系统中的电压门控钾离子通道，以维持跨膜电位并延长动作电位。换句话说，达法吡啶的作用是确保可用电流足够高，以刺激 MS 患者脱髓鞘轴突的传导。此外，它还可以通过解除脱髓鞘轴突中的传导阻滞来促进神经肌肉和突触传递。 肝毒性
达福吡啶治疗期间偶有血清转氨酶升高，但尚无确凿证据表明其与临床显著的肝损伤病例相关。在一项针对1922例多发性硬化症患者的达福吡啶预注册对照试验的安全性分析中，未发现肝损伤或肝毒性的实验室证据。然而，已发表的文献中报道了数例临床显著的肝损伤病例。但所有病例均无法确凿地将肝损伤归因于达福吡啶。概率评分：E（未经证实，但怀疑是罕见的临床显著肝损伤原因）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 由于目前尚无关于哺乳期使用达福吡啶的信息，建议使用替代药物，尤其对于母乳喂养的新生儿或早产儿。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
10 mg 缓释片 = 1-3% 蛋白结合毒性数据
小鼠口服 LD50 = 19 mg/kg
大鼠口服 LD50 = 21 mg/kg
大鼠口服 LD50：20-29 mg/kg (L1090)
犬口服 LD50：3.7 mg/kg (L1090)
兔皮注射 LD50：326 mg/kg (L1090)

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相互作用
吗啡 (0.1-1 μM) 对附着有背根神经节 (DRG) 的小鼠脊髓外植体中感觉诱发的背角网络反应的抑制作用，在加入 4-氨基吡啶后迅速恢复。 （4-AP；0.1 mM），并且在阿片类药物存在的情况下，这些脊髓反应的主要成分能够稳定维持。此外，用 0.1 mM 4-AP 预处理脊髓背根神经节 (DRG) 外植体可阻断 0.1 μM 吗啡对 DRG 诱导的背角反应的抑制作用，并且 1–10 μM 吗啡的作用至少部分被拮抗。升高的 Ca++ 水平 (5 μM) 减弱了 1–10 μM 吗啡对背角反应的抑制作用，并且在 4-AP 存在的情况下，这种作用显著增强——在某些培养物中，在 2 小时的测试期间，浓度高达 100 μM 的吗啡均被强烈拮抗。受体分析表明，0.1 mM 4-AP ± 5 mM Ca++ 对立体特异性阿片受体的结合没有影响，表明这些药物在我们培养物中的拮抗作用并非发生在阿片受体水平。我们对 4-氨基吡啶 (4-AP) 对阿片类药物诱导的脊髓背角感觉网络反应的抑制作用的体外研究，对于分析阿片类镇痛作用具有重要意义。最近的一项研究进一步证实，4-AP 确实可以逆转吗啡在大鼠中的镇痛作用（通过甩尾试验测定）。本研究探讨了维拉帕米中毒对轻度镇静犬的治疗效果。维拉帕米采用推注（0.72 mg/kg）后持续输注（0.11 mg/kg/min）给药，导致心输出量（CO）、心率（HR）、左心室压力变化率（LV dP/dt）、平均主动脉压（AO）和每搏输出量下降。相反，4-氨基吡啶（4-AP）可增加心率、心输出量、LV dP/dt 和平均主动脉压。在给予维拉帕米之前给予 4-氨基吡啶（4-AP）可预防维拉帕米毒性。与单独使用维拉帕米相比，在给予维拉帕米之前给予 4-AP 可显著改善平均主动脉压（P<0.001）、心输出量（P<0.01）和左心室压力变化率（LV dP/dt）（P<0.01）。总之，目前似乎没有针对维拉帕米毒性的单一特效疗法，但现有药物和4-氨基吡啶（4-AP）可以部分纠正这种毒性。由于剂量相关不良反应的风险增加，服用其他氨基吡啶类药物（包括特制制剂）的患者不应使用达帕吡啶；达帕吡啶曾被称为法拉利定（4-氨基吡啶，4-AP）。由于法拉利定和4-氨基吡啶具有相同的活性成分，因此在开始达帕吡啶治疗前，应停用任何含有法拉利定或4-氨基吡啶的产品。

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非人类毒性值
犬口服LD50：3.7 mg/kg
雄性大鼠口服LD50：14 mg/kg
小鼠口服LD50：50 mg/kg
雌性大鼠口服LD50：22 mg/kg
有关4-氨基吡啶（共12种）的更多非人类毒性值（完整数据），请访问HSDB记录页面。
除作为FDA批准的药物的已知用途外，目前尚无关于达法吡啶的详细毒性数据。该化合物用于改善多发性硬化症患者的行走能力。它通常耐受性良好，但现有文献中未提供具体的毒性数据。该化合物用于治疗用途，而非仅用于研究目的。

[1]. Sherratt, R.M., H. Bostock, and T.A. Sears, Effects of 4-aminopyridine on normal and demyelinated mammalian nerve fibres. Nature, 1980. 283(5747): p. 570-2.

[2]. Bouchard, R. and D. Fedida, Closed- and open-state binding of 4-aminopyridine to the cloned human potassium channel Kv1.5. J Pharmacol Exp Ther, 1995. 275(2): p. 864-76.

治疗用途
钾通道阻滞剂

安普瑞（达帕吡啶）是一种钾通道阻滞剂，适用于改善多发性硬化症 (MS) 患者的行走能力。/美国产品标签包含/
达帕吡啶的销售受到限制；该药物仅可通过某些专科药房获得。
药物警告

服用达帕吡啶的患者中曾有罕见的过敏反应报告。如果发生过敏反应或其他严重过敏反应，应立即停用达帕吡啶，且不得再次服用。
达帕吡啶可引起癫痫发作。上市后报告显示，大多数癫痫发作发生在接受推荐剂量达帕吡啶的患者中（通常在开始治疗后数天至数周内），且患者既往无癫痫病史。一些患者服用过其他可能增加癫痫发作风险或降低癫痫发作阈值的药物；此外，与年龄相关的肾功能障碍以及由此导致的血浆达帕吡啶浓度升高也可能增加癫痫发作的风险。使用高剂量达泊西汀（例如，每日两次，每次 15 或 20 mg）会增加癫痫发作的风险。在一项针对多发性硬化症 (MS) 患者的开放标签扩展研究中，每日两次，每次 15 mg 剂量组的癫痫发作发生率是推荐剂量组（每日两次，每次 10 mg）的 4 倍以上。达法吡啶禁用于有癫痫病史的患者。该药物尚未在有癫痫病史或脑电图显示癫痫样活动的患者中进行评估；此类患者已被排除在临床试验之外。脑电图显示癫痫样活动的患者发生癫痫发作的风险尚不明确，可能显著高于临床试验中观察到的风险。服用达泊西汀的患者尿路感染 (UTI) 的发生率 (12%) 高于服用安慰剂的患者 (8%)。如果服用达泊西汀的患者发生尿路感染，应根据临床指征进行评估和治疗。有关 4-氨基吡啶（12/12）药物警告的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
达福吡啶是一种广谱亲脂性钾通道阻滞剂，与中枢神经系统中处于开放状态的钾通道相比，它与钾通道的结合亲和力更强。其药理靶点是多发性硬化症患者暴露的钾通道。它不会延长 QTc 间期。

达法吡啶（4-氨基吡啶，4-AP）是一种广谱钾通道阻滞剂，用于改善多发性硬化症患者的行走能力。
该化合物的分子量为94.1，分子式为C5H6N2。其CAS号为504-24-5，UNII代码为BH3B64OKL9。该化合物以商品名Ampyra上市销售。美国食品药品监督管理局（FDA）已将其指定为孤儿药，用于缓解多发性硬化症（MS）的症状。它是首个获批专门用于改善MS患者行动能力的药物。

C5H6N2

94.11454

94.053

504-24-5

1727

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

192.7±40.0 °C at 760 mmHg

157 °C

70.3±27.3 °C

0.5±0.4 mmHg at 25°C

1.569

-2.24

38.91

1

2

0

7

48

0

NC1=CC=NC=C1

NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C5H6N2/c6-5-1-3-7-4-2-5/h1-4H,(H2,6,7)

pyridin-4-amine

Fampridine; Pyridin-4-amine; 4-aminopyridine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 50 mg/mL (~531.29 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~531.29 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (26.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。