Danthron   中文名称: 1,8-二羟基蒽醌

在 HepG2 和 C2C12 细胞中，丹曲林（0.1、1 和 10 μM）剂量依赖性地增加 AMPK 和乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 磷酸化。同时，使用 Danthron 会导致脂肪酸合酶 (FAS) 和甾醇调节元件结合蛋白 1c (SREBP1c) 基因的表达以及总胆固醇 (TC) 和甘油三酯 (TG) 的水平显着降低。 ）。此外，使用 Danthron 可有效提高葡萄糖消耗。 Danthron 激活 AMPK 信号系统，有效降低细胞内脂质含量，促进体外葡萄糖摄入。对于 HepG2 细胞，10 μM Danthron/24 小时是安全的。 HepG2 细胞达到 80% 汇合后，用 Danthron (0.1–10 μM) 在不含 FBS 的培养基中培养 8 小时。然后提取细胞以准备蛋白质印迹测试。虽然 t-AMPK 蛋白没有变化，但使用丹蒽醌时 p-AMPK 蛋白出现剂量依赖性升高 [1]。 danthron 抑制 9-cis 视黄酸 (9cRA) 产生的视黄酸 X 受体 α (RXRα) 的反式激活，IC50 为 0.11 μM。使用等温滴定量热法 (ITC) 测定，进一步阐明了 Danthron 与 RXRα-配体结合域 (LBD) 结合的化学计量。 ITC 实验得出 Danthron 与 RXRα-LBD 结合的 KD 值为 7.5 μM [2]。

丹蒽醌在体内起到胰岛素增敏剂的作用。 Danthron 可增强饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠的胰岛素敏感性。胰岛素耐受性测试结果表明，与对照组相比，用 Danthron (5 mg/kg) 治疗的饮食诱导的肥胖小鼠在胰岛素激发后表现出较低的血糖水平 [2]。

吸收、分布和排泄
在12名妇女引产后24小时内给予丹通后，在母体尿液、新生儿尿液和羊水中均检测到了丹通。大部分药物在母体和婴儿体内均以葡萄糖醛酸苷的形式存在。
雄性Wistar大鼠分别静脉注射4.8、22或58 μmol/kg（1.2、5.3或14 mg/kg）体重的丹通钠盐，或通过胃管给予12 μmol/kg（28.8 mg/kg）体重的丹通钠盐。……静脉给药后，约80%的丹通结合物在1小时后从胆汁中排出；5小时后检测到的剂量分数分别占低剂量、中剂量和高剂量水平的约20%、30%和40%。尿液中相应的组分分别为16%、12%和10%，胆汁与尿液的排泄比分别为1.3、2.7和4.0。仅有30-50%的剂量可由结合物解释。早期研究也表明，口服丹酮后，仅有30-40%的总剂量可从粪便和尿液中回收，且主要发生在最初的24小时内。/丹酮钠盐/
与其他蒽醌类化合物一样，丹酮可部分从小肠吸收。
大鼠分别以0.48、2.2和5.8 μmol/100 g体重的剂量输注丹酮(I)，或通过胃管给予12 μmol/100 g体重。胆汁和尿液的薄层色谱分析显示，两种给药途径均存在多种代谢物。这些代谢物包括丹蒽酮单硫酸盐 (II) 和丹蒽酮葡糖醛酸苷 (III)，以及另外两种以相应二结合物形式存在的 II 期代谢物，还有几种以结合物形式存在的 I 期代谢物 (IV)。……输注后，约 80% 的丹蒽酮结合物在 1 小时后从胆汁中排出；5 小时后，低、中、高剂量组的剂量分数分别约为 20%、30% 和 40%。尿液中的相应分数分别为 16%、12% 和 10%，胆汁与尿液的排泄比分别为 1.3、2.7 和 4.0。这种排泄模式的变化与代谢物分布的变化相关，表现为 IV 与 I 期结合物的平衡降低，以及 III 与 II 期结合物的比值升高。 IV 在胆汁中的含量比在尿液中的含量更高，并且其排泄比丹蒽酮结合物更持久。经胃内给药后，在连续三个 6 小时时间段（给药后 0-6 小时、6-12 小时和 12-18 小时）内，I 结合物的累积排泄量（胆汁 + 尿液）分别仅为给药剂量的 6%、8% 和 5%。胆汁与尿液的排泄比率似乎随时间推移而降低，III:II 比率也随之降低……

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代谢/代谢物
体外实验表明，大鼠空肠和结肠可将丹蒽酮转化为其单葡萄糖醛酸苷和单硫酸盐，其中单葡萄糖醛酸苷是主要代谢物。
雄性Wistar大鼠分别经静脉注射4.8、22或58 μmol/kg（1.2、5.3或14 mg/kg）体重的丹蒽酮钠盐，或经胃管灌注12 μmol/kg（28.8 mg/kg）体重的丹蒽酮钠盐。两种给药途径后，在胆汁和尿液中均检测到单硫酸盐、β-葡萄糖醛酸苷和其他未鉴定的代谢物。/丹蒽酮钠盐/
大鼠静脉输注丹蒽酮后，其代谢和排泄表现出复杂的剂量依赖性模式。这些代谢物，尤其是极性较强的代谢物，通常主要通过胆汁排泄，少量通过尿液排泄。……本文描述了对一组胆汁来源代谢物进行的进一步研究，该组代谢物表现出高度异质性。它包含十几种代谢物，这些代谢物是四种不同苷元的结合物，其中包括母体丹蒽酮……
……将大鼠空肠和剥离结肠的翻转囊袋在浆膜侧（BL）注入克氏-亨氏溶液（KH），在黏膜侧（LU）浸润含有丹蒽酮（3-4 nmol/mL）或大黄素（10 nmol/mL）的KH溶液。在37℃孵育60分钟后，采用反相高效液相色谱法分析LU和BL溶液以及肠道组织中的母体二酚及其代谢物。从灌注丹蒽酮或大黄素的大鼠的尿液和胆汁中分离纯化了参考代谢物。研究表明：(1) 对侧仅存在少量未代谢的药物；(2) 在两种组织中，丹蒽酮均转化为其单葡萄糖醛酸苷 (G) 和单硫酸盐 (S)；空肠中 G:S 的比例为 6-8:1，结肠中的比例更高；(3) 在空肠中，G 和 S 主要被分泌（LU:BL 分布比大于 10:1）；(4) 然而，在结肠中，主要 G 部分被吸收（BL:LU 比为 3:1），而 S 似乎有少量净分泌；(5) 肠道组织中的残留量 (%) 很小；(6) 大黄素的吸收和代谢速度较慢，但在其他方面似乎与丹蒽酮相似……

相互作用
本研究在雄性ICR/CD-1小鼠中探讨了金盏花素对1,2-二甲基肼（DMH）诱导的结肠癌和肝癌发生的调节作用。从6周龄开始，将小鼠分为四组，其中两组每周皮下注射一次DMH（20 mg/kg体重），持续12周。在最后一次DMH注射后一周，一组小鼠在整个研究期间饲喂基础饲料（I组），另一组小鼠饲喂含0.2%金盏花素（溶于基础饲料中）的饲料，持续42周（II组）。其余两组小鼠分别注射生理盐水并饲喂含0.2%金盏花素的饲料42周（III组），或在整个实验期间饲喂基础饲料（IV组）。第二组结肠肿瘤的发生率和肿瘤数量均显著高于第一组（P < 0.05，P < 0.01）。第二组肝细胞肿瘤的发生率和肿瘤数量也高于第一组（P < 0.002，P < 0.02）。第三组未发现结肠肿瘤，但观察到少量肝脏肿瘤和严重的结肠炎症病变。暴露于金盏花素的小鼠结肠黏膜鸟氨酸脱羧酶活性高于未暴露于金盏花素的小鼠。结果表明，金盏花素的促肿瘤作用可能与靶器官细胞增殖增加有关。在肝脏肿瘤发生过程中，DMH 与金雀花素也表现出协同作用。
当在饲料中添加丹蒽酮并同时给予小鼠 1,2-二甲基肼时，结肠和肝脏腺瘤的发生率和数量显著增加。
为了研究蒽醌类泻药丹蒽酮的促肿瘤活性，研究人员给 3 组雄性大鼠单次皮下注射结肠肿瘤诱导剂 1,2-二甲基肼 (DMH)。1 周后，分别给动物喂食含有 0、600 或 2400 ppm 丹蒽酮的饲料，持续 26 周。另有两组大鼠参与研究；一组未接受任何处理，另一组仅给予丹蒽酮。在接受 DMA（无论是否同时给予丹蒽酮）的动物中，共观察到 9 个肿瘤。接受DMH和丹蒽酮治疗的动物结肠肿瘤发生率高于仅接受DMH治疗的动物（5/60 vs. 0/30），但差异无统计学意义。肾脏和系膜淋巴结肿大，分别呈黄红色和棕色变色。色素大多呈PAS阳性反应，但经多种染色方法检测，不含脂质。现有证据表明该色素来源于药物。

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非人类毒性值
小鼠口服LD50 < 7 g/kg[默克索引，第十四版 (2006)
小鼠腹腔注射LD50 500 mg/kg

[1]. Danthron activates AMP-activated protein kinase and regulates lipid and glucose metabolism in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2013 Aug;34(8):1061-9.

[2]. Danthron functions as a retinoic X receptor antagonist by stabilizing tetramers of the receptor. J Biol Chem. 2011 Jan 21;286(3):1868-75.

根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 的数据，丹蒽酮（金盏花素；1,8-二羟基蒽醌）可能致癌。
丹蒽酮是一种橙色结晶粉末，几乎无味无臭。(NTP, 1992)
金盏花素是一种二羟基蒽醌，是蒽-9,10-二酮在1位和8位被羟基取代的化合物。它是一种细胞凋亡诱导剂和植物代谢产物。
由于其遗传毒性，丹蒽酮于1998年从加拿大、美国和英国市场撤出。
据报道，丹蒽酮存在于番泻叶、白花蛇舌草和其他一些有相关数据的生物体中。
丹蒽酮是一种红色的合成蒽醌衍生物。丹蒽酮曾广泛用作泻药，但目前已不再用于治疗便秘，而是用作合成润滑剂中的抗氧化剂、实验性抗肿瘤药物的合成、杀菌剂以及染料的中间体。该物质被怀疑具有诱变性，并且基于实验动物的致癌性证据，有理由预期其对人类具有致癌性。(NCI05)

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作用机制
本研究采用DNA测序技术，利用从人类c-Ha-ras-1原癌基因和p53抑癌基因中获得的32P标记的人类DNA片段，研究了致癌物丹蒽酮（1,8-二羟基蒽醌）和蒽醌介导的金属DNA损伤机制。在Cu(II)、细胞色素P450还原酶和NADPH生成系统的存在下，丹蒽酮主要导致5'-GG-3'、5'-GGGG-3'和5'-GGGGG-3'序列中鸟嘌呤的DNA损伤（受损碱基已加下划线）。过氧化氢酶和巴托菲罗林可抑制这种DNA损伤，提示H₂O₂和Cu(I)参与其中。随着丹蒽酮浓度的增加，8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷的生成量也随之增加。另一方面，致癌物蒽醌引起的氧化性DNA损伤比丹蒽酮要少。电子自旋共振研究表明，P450还原酶和NADPH介导的丹蒽酮还原反应可产生半醌自由基，而蒽醌则几乎没有产生信号。这些结果表明，丹蒽酮更容易被P450还原酶还原，并通过氧化还原循环产生活性氧，从而导致比蒽醌更广泛的Cu(II)介导的DNA损伤。对于蒽醌，其羟基化代谢物与丹蒽酮具有相似的反应活性，可能参与体内DNA损伤。结论是，丹蒽酮和蒽醌引起的氧化性DNA损伤似乎与其致癌性的表达相关。
……所有三种受试的蒽醌类化合物，即大黄素、芦荟大黄素和丹蒽酮，均表现出抑制双苯并咪唑类染料Hoechst 33342与分离的DNA以及小鼠淋巴瘤L5178Y细胞非共价结合的能力，其效果与拓扑异构酶II抑制剂和嵌入剂m-amsacrine相当。在无细胞解链试验中，大黄素对拓扑异构酶II活性的抑制作用强于间位安吖啶，丹蒽酮的抑制作用与之相似，而芦荟大黄素的抑制作用则弱于间位安吖啶。在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞中分析了这些蒽醌类化合物诱导的DNA损伤的染色体范围。与拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷和间位安吖啶相比，蒽醌诱导的突变细胞克隆显示出相似的染色体损伤，但与DNA烷基化剂甲磺酸乙酯诱导的突变体不同。这些数据支持了拓扑异构酶II催化活性的抑制是蒽醌类化合物诱导的遗传毒性和致突变性的原因之一的观点。

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治疗用途
丹蒽酮自本世纪初以来一直被广泛用作泻药。 1987年，美国食品药品监督管理局（FDA）下令将该药物从市场上撤回，禁止其用作泻药。美国制造商也自愿停止生产所有含有该化合物的人用药品。/美国既往用途/
治疗适应症：晚期病人的便秘。

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药物警告
禁忌症：与其他胃肠道排泄剂一样，当出现急性或疼痛性腹部症状，或便秘原因疑似为肠梗阻时，不应服用复方丹曲林胶囊。对本产品任何成分过敏者禁用。花生或大豆过敏者禁用。
丹曲林可能导致尿液和肛周皮肤暂时性、无害的粉红色或红色。长期服用高剂量可能导致大肠黏膜变色。
孕妇和哺乳期妇女禁用复方丹蒽酮胶囊。
一名女性服用大量含丹蒽酮的泻药后出现皮肤严重变色。其他研究也发现了类似的变色现象，主要见于老年人，且主要集中在臀部和大腿，伴有轻微炎症症状。皮肤接触含有该药物的粪便或尿液似乎是导致变色的必要条件。炎症的发生可能是由于母体化合物在结肠内还原为二醇衍生物所致，该衍生物会刺激肠道和皮肤，而母体化合物则不会。
有关1,8-二羟基蒽醌（共6条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C14H8O4

240.2109

240.042

117-10-2

2950

Brown to breen solid powder

1.5±0.1 g/cm3

452.7±35.0 °C at 760 mmHg

191-193 °C(lit.)

241.7±22.4 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.733

4.57

74.6

2

4

0

18

346

0

QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H8O4/c15-9-5-1-3-7-11(9)14(18)12-8(13(7)17)4-2-6-10(12)16/h1-6,15-16H

1,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~5 mg/mL (~20.82 mM)

配方 1 中的溶解度: 10 mg/mL (41.63 mM) in 50% PEG300 +50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶 (<60°C).
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。