Danthron   中文名称: 1,8-二羟基蒽醌

Topoisomerase II; various cellular targets. Danthron inhibits topoisomerase II activity, leading to DNA damage and apoptosis in cancer cells. The compound also induces oxidative stress through the generation of reactive oxygen species. It may interact with other cellular targets involved in cell cycle regulation and apoptosis.

在HepG2和C2C12细胞中，丹曲林（0.1、1和10 μM）呈剂量依赖性地增加AMPK和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化水平。同时，丹曲林的给药显著降低了脂肪酸合成酶（FAS）和甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）基因的表达，以及总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的水平。此外，丹曲林还能有效提高葡萄糖的消耗。丹曲林激活AMPK信号通路，从而有效降低细胞内脂质含量并促进体外葡萄糖摄取。对于HepG2细胞，10 μM丹曲林/24小时的剂量是安全的。HepG2细胞在达到80%汇合度后，在无血清培养基中用丹曲林（0.1–10 μM）培养8小时。随后提取细胞，准备进行蛋白质印迹实验。结果显示，t-AMPK蛋白水平未发生变化，但使用丹蒽酮后，p-AMPK蛋白水平呈剂量依赖性升高[1]。丹蒽酮的IC50值为0.11 μM，可抑制9-顺式维甲酸（9cRA）诱导的维甲酸X受体α（RXRα）的转录激活。利用等温滴定量热法（ITC）进一步阐明了丹蒽酮与RXRα配体结合域（LBD）的结合化学计量比。ITC实验测得丹蒽酮与RXRα-LBD结合的KD值为7.5 μM[2]。体外实验表明，丹蒽酮可抑制拓扑异构酶II活性，并诱导癌细胞系DNA损伤。此外，丹蒽酮已被证实可诱导前列腺癌细胞和其他类型癌细胞凋亡。该化合物对多种癌细胞系表现出细胞毒活性，IC50 值在微摩尔范围内。其对细胞周期进程和细胞凋亡的影响已被阐明。

丹蒽酮在体内发挥胰岛素增敏剂的作用。丹蒽酮可增强饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的胰岛素敏感性。胰岛素耐量试验结果表明，与对照组相比，接受丹蒽酮（5 mg/kg）治疗的饮食诱导肥胖小鼠在胰岛素刺激后血糖水平更低[2]。体内研究已在动物模型中探讨了丹蒽酮的抗癌活性及其对葡萄糖和脂质代谢的影响。该化合物在某些模型中显示出抑制肿瘤生长的疗效。然而，啮齿动物研究表明，丹蒽酮也具有致癌作用，这限制了其治疗潜力。目前，该化合物尚未获准作为抗癌药物用于临床。

丹蒽酮的体外检测方法包括拓扑异构酶II抑制试验、DNA损伤试验（彗星试验、γ-H2AX染色）以及癌细胞系细胞毒性试验。将细胞用不同浓度的丹蒽酮处理，并检测细胞活力、凋亡和DNA损伤情况。通过流式细胞术评估该化合物对细胞周期进程的影响。

丹蒽酮的细胞活性检测包括培养癌细胞系，例如前列腺癌细胞。细胞用不同浓度的丹蒽酮（通常为 1-100 µM）处理。细胞活力通过 MTT 或其他方法测定。细胞凋亡通过膜联蛋白 V 染色或 caspase 活性检测进行评估。DNA 损伤通过彗星试验或 γ-H2AX 染色进行检测。

丹蒽酮的体内动物研究已在啮齿动物癌症和代谢疾病模型中进行。该化合物通常采用口服或腹腔注射给药。研究测量了肿瘤生长、细胞凋亡生物标志物和代谢参数。此外，还进行了致癌性研究以评估该化合物的安全性。给药方案各不相同。

吸收、分布和排泄
在12名妇女引产后24小时内给予坦辛后，在母体尿液、新生儿尿液和羊水中均检测到了坦辛。大部分药物以葡萄糖醛酸苷的形式存在于母体和婴儿体内。雄性Wistar大鼠分别静脉注射坦辛钠，剂量为4.8、22或58 μmol/kg（1.2、5.3或14 mg/kg）体重，或经胃管给予坦辛钠，剂量为12 μmol/kg（28.8 mg/kg）体重。……静脉给药后，约80%的坦辛结合物在1小时后经胆汁排泄；5小时后检测到的剂量分数分别约占低、中、高剂量组的20%、30%和40%。相应的尿液成分分别为16%、12%和10%，胆汁与尿液的排泄比分别为1.3、2.7和4.0。仅有30%～50%的剂量可由结合物解释。早期研究还表明，口服给药后，仅有30%～40%的坦松总剂量从粪便和尿液中回收，主要在给药后的前24小时内。/坦松钠盐/
与其他蒽醌类化合物一样，坦松可部分被小肠吸收。
大鼠分别通过输注（I）以0.48、2.2和5.8 μmol/100 g体重的剂量，或通过胃管以12 μmol/100 g体重的剂量给予坦松。对胆汁和尿液进行薄层色谱分析，结果显示两种给药途径均存在多种代谢物。这些代谢物包括坦桑酮单硫酸盐 (II) 和坦桑酮葡萄糖醛酸苷 (III)，以及另外两种以相应二结合物形式存在的 II 期代谢物，还有几种以结合物形式存在的 I 期代谢物 (IV)。输注后，约 80% 的坦桑酮结合物在 1 小时后经胆汁排泄；5 小时后，低剂量组、中剂量组和高剂量组的剂量分数分别约为 20%、30% 和 40%。相应的尿液排泄分数分别为 16%、12% 和 10%，胆汁与尿液的排泄比分别为 1.3、2.7 和 4.0。这种排泄模式的变化与代谢物分布的变化相关，表现为 IV 期和 I 期结合物之间的平衡降低，以及 III 期和 II 期结合物之间的比例升高。 IV期药物在胆汁中的浓度高于尿液，且其排泄比坦桑酮结合物更持久。胃内给药后，I期结合物（胆汁+尿液）的累积排泄量在连续三个6小时时间段内（给药后0-6小时、6-12小时和12-18小时）分别仅为给药剂量的6%、8%和5%。胆汁与尿液的排泄比率以及 III:II 比率似乎随时间推移而降低……

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代谢/代谢物
体外实验表明，丹曲林可在鼠空肠和结肠中转化为其单葡萄糖醛酸苷和单硫酸盐，其中单葡萄糖醛酸苷是主要代谢物。
雄性 Wistar 大鼠分别通过静脉注射给予 4.8、22 或 58 μmol/kg（1.2、5.3 或 14 mg/kg）体重的丹曲林钠，或通过胃灌注给予 12 μmol/kg（28.8 mg/kg）体重的丹曲林钠。两种给药途径后，在胆汁和尿液中均检测到了单硫酸盐、β-葡萄糖醛酸苷和其他未鉴定的代谢物。 /丹曲林钠/
在大鼠静脉输注丹曲林后，其代谢和排泄呈现出复杂的剂量依赖性模式。这些代谢物，尤其是极性较强的代谢物，通常主要通过胆汁排泄，少量通过尿液排泄。……本文进一步研究了一组具有高度异质性的胆汁来源代谢物。这些代谢物包含十几种代谢物，它们是四种不同苷元的结合物，其中包括母体丹曲林……
……在大鼠空肠和解剖的结肠囊中，浆膜侧（BL）注射Kh-Heinz溶液（KH），黏膜侧（LU）浸润含有丹曲林（3-4 nmol/mL）或大黄素（10 nmol/mL）的KH溶液。在37°C孵育60分钟后，采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）分析尿液（LU）、胆汁（BL）溶液和肠组织中的母体丹蒽酮及其代谢物。参考代谢物从灌注丹蒽酮或大黄素的大鼠的尿液和胆汁中分离纯化。研究表明：（1）对侧仅存在少量未代谢的药物；（2）在两种组织中，丹蒽酮均转化为其单葡萄糖醛酸苷（G）和单硫酸酯（S）；空肠中G:S的比例为6-8:1，结肠中的比例更高；（3）在空肠中，G和S主要被分泌（LU:BL分布比大于10:1）；（4）然而，在结肠中，G主要被吸收（BL:LU比为3:1），而S似乎有少量净分泌。 (5) 肠道组织中的残留量(%)极低；(6) 大黄素的吸收和代谢较慢，但在其他方面似乎与丹蒽酮相似……
丹蒽酮的药代动力学数据有限。该化合物是一种蒽醌衍生物，分子量为240.21，分子式为C14H8O4。它在胃肠道的吸收率很低，主要在结肠局部发挥泻药作用。该化合物在肝脏代谢，并通过尿液和粪便排泄。详细的ADME参数尚未得到充分记录。

相互作用
本研究探讨了金盏花提取物对1,2-二甲基肼（DMH）诱导的雄性ICR/CD-1小鼠结肠癌和肝癌发展的调控作用。从6周龄开始，将小鼠分为四组。其中两组小鼠每周皮下注射DMH（20 mg/kg体重），持续12周。末次DMH注射一周后，一组小鼠饲喂基础饲料直至研究结束（I组），另一组小鼠饲喂含0.2%金盏花提取物（溶于基础饲料）的饲料直至42周（II组）。其余两组小鼠分别接受生理盐水注射，随后饲喂含0.2%金盏花提取物的饲料直至42周（III组），或饲喂基础饲料直至实验结束（IV组）。II组小鼠结肠肿瘤的发生率和数量均显著高于I组（P < 0.05，P < 0.01）。第二组肝细胞癌的发生率和数量均显著高于第一组（P < 0.002，P < 0.02）。第三组未发现结肠肿瘤，但观察到少量肝脏肿瘤和严重的结肠炎症病变。与未接触金盏花提取物的小鼠相比，接触金盏花提取物的小鼠结肠黏膜中鸟氨酸脱羧酶活性更高。这些结果表明，金盏花提取物的促肿瘤作用可能与靶器官细胞增殖增加有关。二甲基肼（DMH）和金盏花提取物在肝脏肿瘤发生方面也表现出协同作用。当在饲料中添加单宁酸并同时给予小鼠1,2-二甲基肼时，结肠和肝脏腺瘤的发生率和数量显著增加。为了研究蒽醌类泻药单宁的促肿瘤活性，研究人员给三组雄性大鼠皮下注射结肠肿瘤诱导剂1,2-二甲基肼（DMH）。一周后，分别给这些动物喂食含有0、600或2400 ppm单宁的饲料，持续26周。另有两组大鼠参与了这项研究；一组未接受任何处理，另一组仅接受单宁处理。在接受DMH处理的动物中（无论是否同时给予达那酮），观察到9个肿瘤。DMH和达那酮联合治疗组的结肠肿瘤发生率高于DMH单药治疗组（5/60 vs. 0/30），但差异无统计学意义。肾脏和系膜淋巴结肿大，分别呈现黄红色和棕色变色。这些色素大多呈PAS阳性，但经多种染色方法检测，不含脂质。现有证据表明，这些色素来源于该药物。

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非人类毒性值
小鼠口服LD50 < 7 g/kg [默克索引，第14版 (2006)]
小鼠腹腔注射LD50 500 mg/kg
丹蒽酮在啮齿动物研究中显示出致癌作用，引发了人们对其安全性的担忧。不建议长期用作泻药。该化合物可引起胃肠道副作用，包括腹部绞痛和腹泻。肠梗阻或炎症性肠病患者禁用。

[1]. Danthron activates AMP-activated protein kinase and regulates lipid and glucose metabolism in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2013 Aug;34(8):1061-9.

[2]. Danthron functions as a retinoic X receptor antagonist by stabilizing tetramers of the receptor. J Biol Chem. 2011 Jan 21;286(3):1868-75.

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的说法，丹特龙（金盏花；1,8-二羟基蒽醌）是一种可能的致癌物。丹特龙是一种橙色结晶粉末，几乎无味无臭。（NTP，1992）金盏花是一种二羟基蒽醌，其化合物中蒽-9,10-二酮的1位和8位被羟基取代。它是一种细胞凋亡诱导剂和植物代谢产物。由于其遗传毒性，丹特龙于1998年从加拿大、美国和英国的市场上撤回。据报道，丹特龙存在于番泻叶、白花蛇舌草以及其他一些具有相关数据的生物体中。丹特龙是一种红色合成蒽醌衍生物。丹特龙曾被广泛用作泻药，但现在已不再用于治疗便秘。相反，它被用作合成润滑剂中的抗氧化剂、实验性抗肿瘤药物的合成、杀菌剂以及染料生产的中间体。该物质被怀疑具有致突变性，并且基于实验动物的致癌性证据，有理由预期它对人类也具有致癌性。(NCI05)

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作用机制
本研究采用DNA测序技术，利用从人类c-Ha-ras-1原癌基因和p53抑癌基因中获得的32P标记的人类DNA片段，研究了致癌物丹特龙（1,8-二羟基蒽醌）以及蒽醌介导的金属DNA损伤机制。在Cu(II)、细胞色素P450还原酶和NADPH生成系统的存在下，丹曲酮主要造成DNA损伤，损伤位点为5'-GG-3'、5'-GGGG-3'和5'-GGGGG-3'序列中的鸟嘌呤（受损碱基已加下划线）。过氧化氢酶和巴托芬抑制了这种DNA损伤，表明H₂O₂和Cu(I)参与其中。随着丹曲酮浓度的增加，8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷的生成也随之增加。另一方面，致癌物蒽醌诱导的氧化性DNA损伤小于丹曲酮。电子自旋共振研究表明，P450还原酶和NADPH介导的丹曲酮还原反应生成半醌自由基，而蒽醌几乎没有产生信号。这些结果表明，丹特龙更容易被P450还原酶还原，并通过氧化还原循环产生活性氧，导致比蒽醌更广泛的Cu(II)介导的DNA损伤。对于蒽醌而言，其羟基化代谢物与丹特龙具有相似的反应活性，可能参与体内DNA损伤。总之，丹特龙和蒽醌诱导的氧化性DNA损伤似乎与其致癌性表达相关。所有三种测试的蒽醌化合物——大黄素、芦荟大黄素和丹参素——均能抑制苯并咪唑染料Hoechst 33342与分离的DNA和鼠淋巴瘤L5178Y细胞的非共价结合，其效果与拓扑异构酶II抑制剂和嵌入剂间安吖啶相当。在无细胞螺旋化实验中，大黄素对拓扑异构酶II活性的抑制作用强于间位安吖啶，丹参素的抑制作用与之相似，而芦荟大黄素的抑制作用弱于间位安吖啶。在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞中分析了这些蒽醌类化合物诱导的DNA损伤的染色体范围。蒽醌诱导的突变细胞克隆与拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷和间位安吖啶的染色体损伤程度相似，但与DNA烷基化剂甲磺酸乙酯诱导的突变体不同。这些数据支持以下观点：拓扑异构酶II催化活性的抑制是蒽醌类化合物诱导遗传毒性和致突变性的原因之一。
治疗用途
达那曲酮自本世纪初以来一直被广泛用作泻药。 1987年，美国食品药品监督管理局（FDA）下令将该药物撤出市场，禁止其用作泻药。美国制造商也自愿停止生产所有含有该化合物的人用药品。/美国既往使用情况/
治疗适应症：晚期疾病患者的便秘。
药物警告
禁忌症：与其他胃肠道泻药一样，当出现急性或疼痛性腹部症状，或怀疑便秘是由肠梗阻引起时，不应服用复方丹那隆胶囊。对本品任何成分过敏者禁用。对花生或大豆过敏者禁用。
丹那隆可能导致尿液和肛周皮肤暂时性、无害的粉红色或红色变色。
长期服用高剂量可能导致结肠黏膜变色。
复方丹蒽酮胶囊禁用于孕妇和哺乳期妇女。
一名妇女服用大剂量含丹蒽酮的泻药后出现严重的皮肤变色。其他研究也观察到类似的变色，主要见于老年人，主要集中在臀部和大腿，并伴有轻微炎症。皮肤接触含有该药物的粪便或尿液似乎是导致变色的必要条件。炎症可能是由于母体化合物在结肠内还原为二醇衍生物所致，该衍生物会刺激肠道和皮肤，而母体化合物则不会。
有关1,8-二羟基蒽醌（6/6）药物警告的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
在体内，丹蒽酮是一种刺激性泻药，其抗癌和代谢作用也已被研究。它能抑制拓扑异构酶II并诱导癌细胞凋亡。然而，由于其致癌性，该化合物的临床应用受到限制。目前该化合物主要用于研究领域，在许多国家尚未获准用于临床。

C14H8O4

240.2109

240.042

117-10-2

2950

Brown to breen solid powder

1.5±0.1 g/cm3

452.7±35.0 °C at 760 mmHg

191-193 °C(lit.)

241.7±22.4 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.733

4.57

74.6

2

4

0

18

346

0

QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H8O4/c15-9-5-1-3-7-11(9)14(18)12-8(13(7)17)4-2-6-10(12)16/h1-6,15-16H

1,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~5 mg/mL (~20.82 mM)

配方 1 中的溶解度: 10 mg/mL (41.63 mM) in 50% PEG300 +50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶 (<60°C).
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。