Difenoconazole   中文名称: 苯醚甲环唑

苯醚甲环唑对禾谷镰刀菌有抑制作用，EC50为1.69～19.6 mg/L[2]。苯醚甲环唑的 EC50 值分别为 0.131 和 0.131，可抑制立斑病、黄腐病、灰葡萄孢和立枯丝核菌的发育。 0.297、0.252 和 0.069 毫克/升[2]。

苯醚甲环唑（0.25-2 mg/L；暴露 96 小时）可诱导斑马鱼细胞生长表现出一系列症状，包括生长抑制、心脏减慢、生长衰退和形态发生 [1]。

动物/疾病模型：斑马鱼[1]
剂量：0.25、0.5、1、1.5 和 2 mg/L
给药途径：暴露 96 小时
实验结果：在 0.5 mg/L 浓度下，24 小时内斑马鱼幼鱼的体色发生显著变化，变为黑色，心率下降。在 0.25 mg/L 浓度下暴露 14 天后，成年斑马鱼的生长体重受到抑制。

吸收、分布和排泄
雄性和雌性大鼠单次口服0.5 mg/kg体重的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑后，均能迅速且几乎完全吸收。单次口服300 mg/kg体重的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑后，吸收程度较低，胆管插管的雄性和雌性大鼠分别从粪便中排出17%和22%的剂量。低剂量组在2小时内达到血药浓度峰值，随后迅速下降；高剂量组在约4小时后达到血药浓度峰值，并在24小时内缓慢下降，之后下降速度与低剂量组相似。雌性大鼠低剂量组和高剂量组的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）差异与剂量差值相符，而雄性大鼠的AUC差异为400倍。全身给药剂量主要经胆汁排出，雄性大鼠胆汁排泄量占给药剂量（0.5 mg/kg 体重）的 73%，雌性大鼠为 76%。胆管插管大鼠的尿液排泄量占给药剂量的 14%，雌性大鼠为 9%，粪便排泄量不足 4%，证实了低剂量下药物几乎完全吸收。当将雄性大鼠的胆汁（0.5 mg/kg 体重）经十二指肠内给药给其他胆管插管大鼠时，80% 的剂量经胆汁再次排出，仅有 4% 经尿液排出，表明存在肠肝循环。在300 mg/kg体重剂量下，胆汁也是主要的排泄途径，雄性大鼠的胆汁排泄量占给药剂量的56%，雌性大鼠占39%，而尿液排泄量仅占1%。在未插管的雄性和雌性大鼠中，单次口服0.5 mg/kg体重的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑或[(14)C-三唑]苯醚甲环唑后，13-22%的给药剂量经尿液排出，81-87%经粪便排出。在未插管的雄性和雌性大鼠中，单次口服300 mg/kg体重的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑或[(14)C-三唑]苯醚甲环唑后，8-15%的给药剂量经尿液排出，85-95%经粪便排出。在任何剂量下，雌雄大鼠或两种放射性标记形式的排泄曲线均无显著差异。当给予预先连续14天口服0.5 mg/kg体重未标记苯醚甲环唑的大鼠相似剂量的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑或[(14)C-三唑]苯醚甲环唑时，未观察到性别差异，且排泄曲线与未预处理的大鼠相比也无显著差异。0.5 mg/kg体重剂量组大鼠的排泄数据显示，虽然存在肠肝循环，但胆汁代谢物主要经粪便排出。在较低剂量下，药物的排泄半衰期约为20小时。在 300 mg/kg 体重剂量下，未插管大鼠尿液中排出的给药剂量多于胆管插管大鼠，这显然是由于部分胆汁代谢物被重吸收和进一步代谢所致；然而，与低剂量组观察到的情况一样，胆汁放射性物质的主要排泄途径仍然是粪便。在高剂量组，排泄半衰期约为 33-48 小时。因此，在两个剂量下，消除动力学均与性别和放射性标记位置无关。
雄性大鼠口服 0.5 mg/kg 体重剂量后，血液中放射性标记物的浓度在 2 小时达到峰值浓度 (Cmax)，之后迅速下降。给药后 168 小时内的 AUC 为 6.19 μg 当量/小时/毫升。雌性大鼠的 Tmax 短于雄性大鼠，雌性大鼠的 Cmax 和 AUC 值仅为雄性大鼠相应值的约 50%。雌性大鼠体内放射性物质的消失速度略快于雄性大鼠。组织清除结果显示，在给予0.5 mg/kg体重的[(14)C-苯基]苯醚甲环唑后2小时和24小时，仅肝脏和肾脏中的放射性浓度在雌雄大鼠中均持续高于血浆浓度。在给予相同剂量的雄性大鼠的全身放射自显影切片中也观察到了类似的结果，因为在给药后2小时和24小时，大部分放射性物质存在于胃肠道内容物和胆汁中，肝脏和肾脏中的浓度较低。其他最初放射性浓度高于血浆的组织包括雌雄大鼠的肾上腺以及雌性大鼠的哈氏腺和脂肪组织；然而，这些组织中的放射性浓度迅速下降。 168 小时后，组织中 [(14)C-苯基]苯醚甲环唑的残留量极低，仅脂肪组织中的浓度与血浆中的浓度相当，而 [(14)C-三唑]苯醚甲环唑在所有组织中的残留量均低于检测限或定量限。对于两种放射性标记的苯醚甲环唑，雌性动物组织中的残留量也往往略低于雄性动物，且未标记的测试物质预处理对组织分布没有影响。组织清除结果显示，在以 300 mg/kg 体重剂量给予 [(14)C-苯基]苯醚甲环唑 4 小时后，两性动物大多数组织中的浓度均与血浆中的浓度相似或更高。两性动物脂肪组织中的浓度最高，肝脏、哈氏腺、肾上腺、肾脏和胰腺中的浓度依次降低。在其他所有组织中，初始浓度高于血浆浓度的药物浓度在给药后48小时内迅速下降，到168小时，所有组织中[(14)C-苯基]苯醚甲环唑的残留量均显著下降，仅脂肪组织中的残留量高于血浆浓度。[(14)C-三唑]苯醚甲环唑的组织残留量显著低于[(14)C-苯基]苯醚甲环唑的残留量，到168小时仅在肝脏中可检测到。胃肠道内容物的测量结果与观察到的吸收和消除曲线一致。
连续14天以0.5 mg/kg体重/天的剂量给予[4-氯苯氧基-U-(14)C]苯醚甲环唑后，吸收的放射性标记物迅速且几乎完全排出体外，主要通过粪便排出。末次给药后24小时内，超过90%的放射性标记物被排出体外，7天内回收了98.5%的放射性标记物。此时，组织和胴体中残留的放射性标记物不足0.5%。尽管单次和多次口服给药后观察到一些定量差异，但各时间点尿液和粪便中的代谢物谱在定性上相似。7天后，大多数组织中的放射性残留物浓度达到平台期。在肝脏、肾脏、脂肪和胰腺中，随着持续给药，残留物浓度增加，且在给药期间未达到平台期；然而，据估计，残留物浓度将在3周内达到平台期。组织中放射性残留物的清除速度中等偏快。假设放射性标记物从组织中的清除遵循一级动力学和单相消耗动力学，其半衰期通常为4-6天。肝脏、肾脏和胰腺中的清除速度较快，半衰期为1-3天；脂肪组织中的清除速度较慢，半衰期为9天。使用位置特异性放射性标记化合物进行的实验表明，三唑标记物在肝脏中的组织浓度最高，而苯基标记物在脂肪和血浆中的组织浓度最高。三唑标记化合物的残留量显著低于苯基标记化合物。女性体内的组织残留量略低于男性。多次使用未标记的苯醚甲环唑进行预处理对组织分布无影响。
本研究采用非放射性标记的苯醚甲环唑（纯度99.3%）和[三唑-U-(14)C]苯醚甲环唑，对大鼠皮肤给药后的体内皮肤渗透情况以及大鼠和人皮肤的体外研究进行了探讨。在雄性HanBrlWIST (SPF)大鼠中，单次皮肤给药(14)C标记的苯醚甲环唑与未标记的苯醚甲环唑混合（配制成SCORE 250 EC）后，研究了放射性物质的吸收、分布和排泄情况。最高剂量组的比活度为54 kBq/mg (1.5 μCi/mg)。最高剂量组的苯醚甲环唑溶解于空白制剂中，浓度为250 g/L，代表未稀释的产品。对于中等剂量和最低剂量，将配制好的材料分别以 1:200 (w/v) 和 1:5000 (w/v) 的比例与水混合。施用的标称剂量分别为 0.5、13 和 2600 μg/cm²，并停留 6 小时。在另一项实验中重复测定了最高剂量下的皮肤吸收情况，施用剂量为 2400 μg/cm²。……在最低、中等和最高剂量下，6 小时内的系统吸收率分别为 15.3%、7.5% 和 7.1%，渗透率分别为 0.013、0.162 和 30.4 μg/cm²/小时。这些渗透率的比值（即 1:12:2400）与施用浓度（即 1:26:5100）成正比。然而，数据存在显著差异，这归因于制剂载体 SCORE 250 EC 的刺激性；这导致皮肤吸收率的个体值范围很广，最高可达给药剂量的 45%。在体内大鼠研究中，最坏情况下，最低剂量、中间剂量和最高剂量下的平均皮肤吸收率分别为 37.6%、14.6% 和 10.6%。尽管如此，血液中残留药物的浓度通常非常低：给药后 6-8 小时，中间剂量和最高剂量下的最高浓度（以苯醚甲环唑当量计）分别为 0.01 μg/mL 和 0.26 μg/mL。在体外，将大鼠和人表皮膜剥离角质层后，测定了非放射性标记的苯醚甲环唑（纯度 99.3%）和 [三唑-U-14C] 苯醚甲环唑在浓度分别为 0.05、1.28 或 250 mg/mL 的苯醚甲环唑溶液中暴露 24 小时后，对分离的表皮膜的渗透情况。苯醚甲环唑的给药剂量分别为 0.5、12 或 2345 μg/cm²。……24 小时内，在最低、中等和最高浓度下，放射性标记物穿透表皮膜的比例分别为：大鼠皮肤表皮膜 71%、64% 和 23%；人皮肤表皮膜 7.6%、7.0% 和 0.7%。尽管体外人体皮肤研究表明，最低浓度下皮肤吸收率约为 8% (7.6%)，但如果将皮肤中残留的物质视为潜在可吸收物质，则吸收率可提高至 15%。然而，体外大鼠和人体皮肤对比研究的主要目的是评估实际吸收百分比的差异，从而估算合适的物种比例。在最低、中等和最高浓度下，大鼠皮肤的通量（即稳态条件下的渗透速率）分别为 0.020、0.455 和 26.0 μg/cm²/hr，人体皮肤的通量分别为 0.002、0.037 和 0.82 μg/cm²/hr。因此，在最低、中等和最高浓度下，大鼠与人体的通量比分别约为 1:10、1:12 和 1:32。比较不同剂量（浓度比为 1:25:5000）下的渗透率，发现大鼠表皮膜的渗透率增加至 1:23:1300，而人表皮膜的渗透率仅显示为 1:24:500。

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代谢/代谢物
从雄性和雌性大鼠的尿液和粪便中分离出代谢物。这些大鼠分别单次口服 0.5 或 300 mg/kg 体重的 [(14)C-苯基]苯醚甲环唑或 [(14)C-三唑]苯醚甲环唑，或在预先每日口服 0.5 mg/kg 体重的未标记苯醚甲环唑 14 次后，再口服 0.5 mg/kg 体重的苯醚甲环唑。苯基和三唑环标记物的平衡数据显示，所有病例中超过97%的放射性标记物均被排出体外，其中超过78%的放射性标记物经粪便排出。从粪便中分离出三种主要代谢物A、B和C，它们合计占给药剂量的平均68%。代谢物B（羟基-CGA 169374）在苯环外侧发生羟基化，光谱分析表明其包含两种异构体，其中一种异构体外侧苯环上的氯原子发生重排，这归因于类似于NIH位移的机制。代谢物C（CGA 205375）是苯醚甲环唑分子中二氧戊环裂解的羟基产物，仅存在于接受较高剂量给药的大鼠粪便中。代谢物A（羟基-CGA 205375）是代谢物C的外苯环羟基化产物，包含两种非对映异构体，与代谢物B的情况类似。尿液代谢物的谱图更为复杂，两种放射性标记形式之间的差异也更大。在男性尿液中检测到游离的1,2,4-三唑，其含量低于给药剂量的10%，代表环系间烷基桥的断裂。其他尿液代谢物包括代谢物C及其硫酸盐结合物、环羟基化代谢物C及其硫酸盐结合物，以及氯苯氧基-氯苯基部分的羟基乙酸代谢物，所有这些代谢物含量均较低，每种均低于给药剂量的3%。此外，还从肝脏中分离出一种代谢物CGA 189138（氯苯氧基-氯苯甲酸）。因此，二苯醚甲环唑分子被广泛代谢，尽管三唑环和二氧戊环的裂解有限。观察到的广泛胆汁排泄与主要代谢物具有相对较高的分子量相一致。
推断地芬诺康唑在大鼠体内代谢的主要步骤包括地芬诺康唑中缩酮的水解，生成 CGA 205375 (1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1,2,4-三唑)-1-基乙醇)，其中酮 CGA 205374 (1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(1,2,4-三唑)-1-基乙酮) 被认为是推测但未鉴定的中间体，以及母体化合物 (羟基-CGA 169374) 和 CGA 205375 (羟基-CGA 205375) 的外苯环上的羟基化。作为一种次要过程，三唑环与内苯环之间的烷基链发生断裂，生成羟基乙酸（NOA 448731）或 CGA 189138（2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯甲酸）以及游离三唑。CGA 205375 和羟基-CGA 205375 的硫酸盐结合物已被鉴定。
研究了杀菌剂苯醚甲环唑（3-氯-4-[(2RS,4RS;2RS,4SR)-4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-2-基]苯基 4-氯苯基醚）在用于生产婴儿食品的苹果上施用后的消散情况。为了防治引起真菌病害的病原体，对三种苹果（品种：Jonagold Decosta、Gala 和 Idared）喷洒了该制剂，这些病原体包括白粉病菌（Podosphaera leucotricha ELL et Ev./Salm.）和苹果黑星病菌（Venturia inaequalis Cooke/Aderh.）。采用经验证的基于气相色谱-电子捕获检测器（GC-ECD）和氮磷检测器（NPD）的方法进行残留分析。该方法的分析性能非常令人满意，扩展不确定度为 19%（覆盖因子 k = 2，置信水平为 95%）。采用拟一级动力学模型研究了苯醚甲环唑的消散（决定系数 R² 介于 0.880 和 0.977 之间）。在三种苹果品种上进行的实验中，苯醚甲环唑的半衰期为 12-21 天。在这些实验中，初始残留水平逐渐下降，并在 50-79 天内达到 0.01 mg/kg 的水平。为使残留水平保持在 0.01 mg/kg 以下（婴儿食品的最大可接受浓度），必须在收获前约 3 个月施用苯醚甲环唑，剂量为 0.2 L/ha（每公顷 50 克活性成分）。

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生物半衰期
以 0.5 mg/kg 体重/天的剂量施用 [4-氯苯氧基-U-(14)C]苯醚甲环唑 14 天后，……组织中放射性残留物的清除速度中等。假设放射性标记物从组织中的清除遵循一级动力学和单相清除动力学，则半衰期通常为 4-6 天。肝脏、肾脏和胰腺中的清除速度更快，半衰期为 1-3 天，而脂肪中的清除速度较慢，半衰期为 9 天。

毒性概述
鉴别与用途：苯醚甲环唑为白色结晶固体。可用作杀菌剂、杀虫剂和种子处理剂/保护剂。人体暴露与毒性：吸入或经皮肤吸收有害。可引起中度眼刺激。未引起人类淋巴细胞染色体畸变。曾报告一例对制剂产品过敏反应的病例。动物研究：苯醚甲环唑对兔眼有中度短暂刺激作用。对兔皮肤有轻微短暂刺激作用。在完整兔皮肤上局部封闭涂抹苯醚甲环唑时，被认为基本无毒。在大鼠皮肤上经皮给药28天后，雄性和雌性大鼠在1000 mg/kg体重剂量下出现轻微中央小叶肝细胞肥大的发生率增加。
在甲状腺中，1000 mg/kg 体重剂量组的大鼠滤泡上皮肥大程度（轻度至中度）的发生率略有增加。肝脏似乎是毒性的靶器官。未发现大鼠致癌性或致瘤性的证据。在兔中，剂量高达 75 mg/kg 体重/天时，未发现胚胎毒性、胎儿毒性或致畸性。在大鼠中，剂量高达 200 mg/kg 体重时，未发现胚胎毒性或致畸性。对大鼠中枢和周围神经系统的显微镜检查显示，在饲料中苯醚甲环唑浓度高达 1500 ppm 的情况下，雄性或雌性大鼠均未受到影响。苯醚甲环唑未诱导细菌细胞或培养的哺乳动物细胞发生基因突变。生态毒性研究：在斑马鱼实验中，不同剂量的苯醚甲环唑可诱导胚胎发育出现一系列症状，包括孵化抑制、异常自发运动、心率减慢、生长倒退和形态畸形。苯醚甲环唑暴露可改变斑马鱼幼体甲状腺激素水平和基因转录，表明其具有内分泌干扰作用。苯醚甲环唑可上调斑马鱼胚胎中与孵化、视黄酸代谢和脂质稳态相关的基因表达。苯醚甲环唑暴露还可改变海洋青鳉（Oryzias melastigma）的脂质代谢和脂质谱。苯醚甲环唑抑制了熊蜂飞行肌线粒体的呼吸作用。

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非人类毒性值
鸭经口LD50 >2150 mg/kg
兔经皮LD50 >2010 mg/kg
大鼠吸入LC50 >45 mg/cu m/4 hr
大鼠经口LD50 1453 mg/kg
有关苯醚甲环唑（共7项）的更多非人类毒性值（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

[1]. Evaluation of acute and developmental effects of difenoconazole via multiple stage zebrafish assays. Environ Pollut. 2013 Apr;175:147-57.

[2]. Chiral triazole fungicide difenoconazole: absolute stereochemistry, stereoselective bioactivity, aquatic toxicity, and environmental behavior in vegetables and soil. Environ Sci Technol. 2013 Apr 2;47(7):3386-94.

二苯醚甲环唑属于二氧戊环类化合物，其结构为1,3-二氧戊环，2位被2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基和1,2,4-三唑-1-基甲基取代。它是一种广谱杀菌剂，具有新型的广谱活性，可用作喷洒或种子处理剂。它对人类、哺乳动物、鸟类和大多数水生生物具有中等毒性。它是一种环境污染物、外源性物质、EC 1.14.13.70（甾醇14α-脱甲基酶）抑制剂和抗真菌农药。它是一种芳香醚、二氧戊环、三唑类化合物、环状缩酮、唑类杀菌剂和三唑类杀菌剂。
苯醚甲环唑是一种广谱杀菌剂，可防治多种真菌，包括无孢菌纲、担子菌纲和半知菌纲的成员。它可用作种子处理剂、叶面喷施剂和内吸性杀菌剂。它通过受感染植物的表面吸收，并输送到植物的各个部位。它具有治疗和预防作用。苯醚甲环唑可用于冬小麦、油菜、抱子甘蓝、卷心菜、西兰花/卡拉布雷斯西兰花和花椰菜。它可防治多种真菌，包括小麦颖枯病、褐锈病、淡叶斑病、叶斑病、荚斑病、环斑病和茎腐病。它还可以预防冬小麦穗部变色。苯醚甲环唑的作用机制是抑制甾醇脱甲基化，从而阻止真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，进而抑制真菌的生长发育。

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作用机制
苯醚甲环唑可通过叶面喷施或种子处理施用，其作用机制是通过抑制甾醇的14α-脱甲基化，干扰靶标真菌中麦角甾醇的合成，从而导致真菌细胞膜的形态和功能发生改变。

C19H17CL2N3O3

406.26

405.064

119446-68-3

86173

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

547.0±60.0 °C at 760 mmHg

76°C

284.6±32.9 °C

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.642

4.92

58.4

0

5

5

27

495

0

BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H17Cl2N3O3/c1-13-9-25-19(27-13,10-24-12-22-11-23-24)17-7-6-16(8-18(17)21)26-15-4-2-14(20)3-5-15/h2-8,11-13H,9-10H2,1H3

1-((2-(2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl)-4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole

Plover ScoreBardos Neu CGA-169374 CGA169374CGA 169374 DragonDifenoconazole

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~246.15 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。