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| 1mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-lipoxygenase (5-LO)
The primary target of Docebenone is the enzyme 5-lipoxygenase (5-LO). 5-LO is a non-heme iron-containing dioxygenase that catalyzes the first two steps in the leukotriene synthesis pathway: the oxidation of arachidonic acid to 5-HPETE and its subsequent dehydration to leukotriene A4 (LTA4). LTA4 is a critical intermediate that is further metabolized to LTB4 by LTA4 hydrolase or to the cysteinyl leukotrienes by LTC4 synthase. By selectively inhibiting 5-LO, Docebenone effectively shuts down the entire leukotriene cascade. This target is distinct from the cyclooxygenase (COX) enzymes targeted by NSAIDs, providing a different mechanism for modulating inflammation. The selectivity of Docebenone for 5-LO over other lipoxygenases and COX enzymes is a key feature of its activity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
当用 5-脂氧合酶抑制剂多西苯醌处理阴道毛滴虫时，其分泌 LTB4 的能力与用培养基处理相比显著降低。多西苯醌显著降低了 TvSP 对 IL-8 产生的刺激作用 [1]。在 10-200 μM 多西苯醌浓度下，观察到细胞内 [Ca2+]i 浓度呈依赖性升高 [2]。
多西苯醌作为一种选择性 5-脂氧合酶抑制剂，在体外表现出强效活性。在酶活性测定中，它抑制花生四烯酸生成白三烯。其抑制作用已在多种细胞类型中得到证实，包括中性粒细胞和肥大细胞。例如，用多西苯醌处理阴道毛滴虫可显著降低其分泌 LTB4 的能力。它还能强烈抑制 TvSP 对中性粒细胞 IL-8 产生的刺激作用。此外，研究表明，在10-200 μM的浓度范围内，多塞苯醌可诱导细胞内钙离子浓度[Ca²⁺]i呈浓度依赖性升高。这些体外研究证实了其在酶和细胞水平上的有效性，使其成为研究5-脂氧合酶介导过程的可靠工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
暴露于实验性急性坏死性胰腺炎的大鼠可能受益于多西苯酮的保护作用[3]。浓度为10⁻⁸至10⁻⁵ M的多西苯酮对猴子体内SRS-A的释放表现出剂量依赖性的抑制作用，抑制率达55%至97%。浓度为10⁻⁸至10⁻⁵ M的多西苯酮以剂量依赖的方式降低了抗原诱导的SRS-A片段的释放，抑制率达25%至93%[4]。多西苯酮具有口服活性，并在多种体内模型中显示出保护和抗炎作用。在急性坏死性胰腺炎动物模型中，多西苯酮也显示出保护作用。该化合物还被证实能以剂量依赖的方式抑制猴子体内慢反应性过敏物质（SRS-A）的释放，在10⁻⁸至10⁻⁵ M的浓度范围内，抑制率达55-97%。此外，它还能以剂量依赖的方式降低抗原诱导的组织碎片中SRS-A的释放，降低幅度为25-93%。这些结果凸显了该化合物阻断5-脂氧合酶（5-LO）通路并降低活体生物体内白三烯介导的炎症反应的能力。
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| 酶活实验 |
每1 × 10⁷个阴道毛滴虫可产生超过714 pg/ml的LTB₄。用5-脂氧合酶抑制剂AA861处理阴道毛滴虫可抑制其分泌LTB₄的能力，而环氧合酶I抑制剂FR122047则无此作用。当用从1 × 10⁷个阴道毛滴虫中提取的TvSP孵育中性粒细胞时，与仅用培养基孵育的细胞相比，IL-8蛋白的分泌显著增加。用脂肪酶预处理TvSP可强烈抑制其对IL-8产生的刺激作用，而用加热或蛋白酶K预处理则几乎没有抑制作用。此外，当用AA861预处理滴虫或用BLT1或BLT2拮抗剂预处理中性粒细胞时，TvSP诱导的IL-8产生被有效抑制。结论：我们的结果表明，LTB(4)受体BLT1和BLT2参与了阴道毛滴虫诱导的中性粒细胞IL-8的产生[1]。
多塞苯醌的体外酶活性测定通常涉及使用无细胞系统测量5-脂氧合酶的活性。将纯化的5-LO酶与花生四烯酸在不同浓度的多塞苯醌存在下孵育。加入底物启动反应，并在设定的孵育时间后终止反应。然后使用酶联免疫吸附试验(ELISA)或高效液相色谱法(HPLC)定量产生的白三烯（如LTB4或LTC4）的量。通过比较存在抑制剂时白三烯水平与不存在抑制剂的对照组的白三烯水平，可以确定IC₅₀值。该方法是表征5-脂氧合酶抑制剂的标准生化方法。 |
| 细胞实验 |
本研究采用荧光法，以fura-2为Ca²⁺指示剂，考察了5-脂氧合酶抑制剂2,3,5-三甲基-6-(12-羟基-5,10-十二碳二炔基)-1,4-苯醌（AA-861）对Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞中Ca²⁺动员的影响。结果表明，浓度为10-200 μM的AA-861可浓度依赖性地增加细胞内Ca²⁺浓度。该信号包含一个初始上升阶段和一个持续上升阶段。去除Ca²⁺可抑制Ca²⁺信号，表现为初始上升阶段和持续上升阶段的降低。在无钙培养基中，用 50 μM AA-861 预处理可消除内质网钙泵抑制剂毒胡萝卜素 (1 μM) 和线粒体解偶联剂羰基氰化物间氯苯腙 (CCCP; 2 μM) 诱导的钙释放。分别用 CCCP、毒胡萝卜素和甘氨酸-苯丙氨酸-β-萘酰胺预处理以耗竭线粒体、内质网和溶酶体中的钙储存，仅部分抑制了 AA-861 诱导的钙释放。这表明 AA-861 从多个细胞内钙库释放钙。在无钙培养基中，用 50 μM AA-861 预处理后，加入 3 mM Ca²⁺ 可诱导细胞内钙离子浓度 [Ca²⁺]ᵢ 升高。AA-861 (50 μM) 诱导的细胞内钙释放不受磷脂酶 C 抑制剂 U73122 (2 μM) 的影响，但可被磷脂酶 A₂ 抑制剂马兜铃酸 (40 μM) 抑制 40%。综上所述，我们发现 AA-861 通过从多个细胞内钙库释放 Ca²⁺ 来增加 MDCK 细胞的 [Ca²⁺]ᵢ，该过程不依赖于肌醇-1,4,5-三磷酸的生成，随后 Ca²⁺ 从细胞外进入细胞[2]。体外细胞实验评估了多塞苯醌在活细胞中的活性。通常使用表达5-脂氧合酶（5-LO）的细胞，例如中性粒细胞、肥大细胞或巨噬细胞。首先用十二烷基苯甲酮（Docebenone）处理这些细胞，然后用钙离子载体（如A23187）刺激，以激活5-LO通路并触发白三烯合成。孵育一段时间后，收集细胞培养上清液，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定白三烯（例如LTB4）的浓度。化合物存在下白三烯生成量的减少可作为其细胞活性的指标。该实验证实，该化合物能够在生理相关的细胞环境中有效抑制5-LO。
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| 动物实验 |
本研究采用实验模型，探讨了5-脂氧合酶抑制剂AA-861对急性坏死性胰腺炎的影响。通过逆行注射0.4 mL/kg体重的6%牛磺胆酸溶液至胰管，诱导大鼠发生胰腺炎。将动物分为三组：对照组；单次给予30 mg/kg AA-861组；以及单次给予60 mg/kg AA-861组。检测指标包括血清淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、血糖和存活率。同时，对胰腺组织进行了组织学检查。结果显示，在胰腺炎诱导早期，第2组和第3组的血清淀粉酶和脂肪酶活性均低于第1组。AA-861并未抑制血清胰蛋白酶水平的升高。与第1组相比，第2组和第3组的血糖控制更为有效。第2组和第3组的生存率均高于第1组，但三组之间无显著差异。组织学上，第1组可见大量组织坏死伴出血、水肿和炎性细胞浸润，而第2组和第3组的这些改变则明显减少。结果表明，AA-861可能对急性胰腺炎的治疗有效。[3]
本研究探讨了选择性5-脂氧合酶抑制剂2,3,5-三甲基-6-(12-羟基-5,10-十二碳二炔基)-1,4-苯醌（AA-861）对过敏性慢反应物质（SRS-A）和组胺的免疫或非免疫释放的影响，以及其对实验性哮喘的影响。 AA-861 表现出剂量依赖性的 SRS-A 释放抑制作用，但对被动致敏的豚鼠、猴（M. irus）和人肺组织碎片中的组胺释放无影响。采用高效液相色谱-放射免疫分析联用技术分析人肺组织碎片中的过敏性弥散液，结果表明 AA-861 显著抑制白三烯的生物合成。然而，该药物抑制过敏性猴（M. mulatta）肺组织碎片和钙离子载体刺激的大鼠腹腔中组胺和 SRS-A 的释放。AA-861 抑制了经吡拉敏和西咪替丁处理的豚鼠的过敏性气道阻力。这些结果表明，AA-861可能通过调节5-脂氧合酶通路，在临床上有效治疗过敏性哮喘，并且AA-861可能在某些物种中存在抑制组胺释放的机制。[4] 体内动物模型被用于评估多塞苯酮的治疗潜力。一种常用的模型是啮齿动物角叉菜胶诱导的爪水肿模型，该模型用于研究急性炎症。在该模型中，通过向大鼠或小鼠的爪中注射角叉菜胶来诱导炎症。多塞苯酮在注射前或注射后口服给药。爪体积随时间的变化被测量，以此作为炎症的指标。与对照组相比，治疗组爪肿胀的减少表明其具有抗炎作用。其他模型，例如白三烯发挥关键作用的哮喘模型，也可用于评估该化合物的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
多塞苯醌的分子量为326.43，是一种口服生物活性化合物。由于其苯醌结构带有长疏水侧链，因此具有亲脂性。这种亲脂性可能有助于其良好的口服吸收和生物利用度。公开文献中鲜有关于其详细药代动力学参数（如半衰期(t½)、最大血浆浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)）的报道。然而，口服给药后在多种体内模型中的疗效证实，多塞苯醌在血液和作用部位均能达到足够的浓度，从而发挥其药理作用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
多塞苯醌的全面毒性数据有限。作为一种5-脂氧合酶抑制剂，它预计与非选择性环氧合酶抑制剂相比，具有不同的毒性特征，因为它不影响前列腺素的合成，而前列腺素对胃黏膜保护和肾功能至关重要。然而，白三烯参与宿主防御，因此存在增加感染易感性的潜在风险。该化合物属于苯醌类，某些醌类化合物在高浓度下可引起氧化应激。它被归类为研究用化合物，不适用于人体。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
多塞苯醌属于苯醌类化合物。其结构为对苯醌，其中氢原子被三个甲基和一个12-羟基十二碳-5,10-二炔-1-基取代。它是一种EC 1.13.11.34（花生四烯酸5-脂氧合酶）抑制剂和铁死亡抑制剂。它是一种伯醇、炔烃化合物，也是一种1,4-苯醌化合物。
多塞苯醌（AA-861）是研究5-脂氧合酶/白三烯通路的一种成熟且有价值的研究工具。它已被广泛用于炎症研究，尤其是在哮喘、过敏性疾病和其他炎症性疾病的研究中。其抗氧化特性也使其可用于研究氧化应激。该化合物尚未进入临床试验阶段，也未获得FDA批准用于任何适应症。 |
| 分子式 |
C21H26O3
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|---|---|
| 分子量 |
326.44
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| 精确质量 |
326.188
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| 元素分析 |
C, 77.27; H, 8.03; O, 14.70
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| CAS号 |
80809-81-0
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| PubChem CID |
1967
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3.52
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| tPSA |
54.37
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
692
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
WDEABJKSGGRCQA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H26O3/c1-16-17(2)21(24)19(18(3)20(16)23)14-12-10-8-6-4-5-7-9-11-13-15-22/h22H,5,7-10,12,14-15H2,1-3H3
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| 化学名 |
2-(12-hydroxydodeca-5,10-diynyl)-3,5,6-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
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| 别名 |
A-61589; A61589; aa-861; 80809-81-0; Docebenonum; Docebenona; AA861; 2-(12-hydroxydodeca-5,10-diyn-1-yl)-3,5,6-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; 2-(12-Hydroxy-5,10-dodecadiynyl)-3,5,6-trimethyl-p-benzoquinone; Docebenone
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~765.86 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (19.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50μL Tween-80+，混匀；然后加入450μL生理盐水定容至1mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0634 mL | 15.3168 mL | 30.6335 mL | |
| 5 mM | 0.6127 mL | 3.0634 mL | 6.1267 mL | |
| 10 mM | 0.3063 mL | 1.5317 mL | 3.0634 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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