Rapidly activating delayed rectifier K+ current (IKr, encoded by HERG gene) [1][2]

多非利特可阻断非洲爪蟾卵母细胞大斑块中的 HERG 电流。通过 200 毫秒测试脉冲和 IKr 失活尾电流分析测量，多非利特 (1 μM) 将豚鼠心肌细胞中 IKr 的幅度降低至对照电流的 61%。多非利特增加了复极的心尖-基底差异，因为在完整的犬心脏中，心尖部的 ERP 比基部的 ERP 增加更显着。

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在分离的豚鼠、犬和人心室肌细胞中，多非利特（UK 68789）（0.01-1 μM）以浓度依赖方式强效且选择性地阻断IKr。0.1 μM浓度时，IKr抑制率达75%，且不影响其他钾电流（如IKs、IK1）或L型钙电流。治疗浓度下，药物可延长动作电位时程（APD90）40-60%，对最大去极化速率（Vmax）无显著影响[1]
- 在表达HERG的非洲爪蟾卵母细胞和HEK293细胞中，多非利特（UK 68789）（0.001-0.1 μM）剂量依赖性地抑制IKr尾电流。其阻断作用具有电压依赖性，对通道的激活/失活态亲和力高于静息态[1]

多非利特（Dofetilide，3~100 μg/kg；iv）选择性延长激活-复极延迟，同时保持激活时间不变，从而延长复极时间[2]。肾脏排出多种无活性的极性代谢物，这些代谢物是 CYP3A4 代谢多非利特时产生的[1]。

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在起搏诱导心房颤动（AF）的麻醉犬模型中，静脉注射多非利特（UK 68789）（1-10 μg/kg）剂量依赖性地将AF转复为窦性心律。5 μg/kg剂量在30分钟内转复率达70%。心电图分析显示，治疗剂量下QT间期呈剂量依赖性延长（增加15-30%），心率无明显改变[1]
- 在接受心室起搏的清醒兔模型中，口服多非利特（UK 68789）（0.3 mg/kg）可减少起搏诱导的复极异质性。它使QT间期离散度降低45%，并抑制早期后除极（EADs）的发生——EADs是尖端扭转型室速（TdP）的主要触发因素[2]

IKr通道活性检测：将表达HERG的非洲爪蟾卵母细胞或HEK293细胞接种到盖玻片上，培养24-48小时。采用全细胞膜片钳技术记录IKr尾电流，将梯度浓度（0.001-1 μM）的多非利特（UK 68789）加入细胞外液。电压方案设定为：钳制电位-80 mV，去极化至+40 mV（500 ms）以激活IKr，随后复极化至-50 mV记录尾电流，将尾电流峰值幅度与对照组归一化，计算阻断率[1]

心室肌细胞电生理实验：通过酶解法从豚鼠、犬或人中分离心室肌细胞，接种到盖玻片上。向记录槽中加入0.01-1 μM的多非利特（UK 68789），采用全细胞膜片钳技术记录IKr、其他钾电流及L型钙电流；通过细胞内微电极记录动作电位，定量APD90和Vmax[1]

动物/疾病模型：成年比格犬（13-15 kg）[2]
剂量：3~100 μg/kg
给药途径：静脉注射
实验结果：通过选择性延长激活复极间期增加复极时间，激活时间不变。

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起搏诱发房颤犬模型：将成年杂种犬（15-20 kg）麻醉，植入心房起搏电极以诱发持续性房颤（起搏频率400次/分钟，持续2小时）。多非利特（UK 68789）溶于生理盐水，并以1 μg/kg、5 μg/kg或10 μg/kg的剂量静脉注射。通过心电图监测心律 60 分钟，以评估房颤转复率和 QT 间期变化[1]
- 起搏诱导复极异质性兔模型：将清醒的新西兰白兔（2-3 kg）植入心室起搏电极，并以 300 次/分钟的频率起搏 7 天。多非利特（UK 68789）悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液中，并以 0.3 mg/kg 的剂量口服给药。在给药前和给药后 2 小时通过体表心电图测量 QT 间期离散度，并通过心内记录评估早期后去极化（EAD）的发生率[2]

吸收、分布和排泄
>90%
3 L/kg
单次服用多非替利后，约 80% 经尿液排泄，其中约 80% 以原形多非替利排出，其余 20% 为无活性或活性极低的代谢物。肾脏清除包括肾小球滤过和肾小管主动分泌（通过阳离子转运系统，该过程可被西咪替丁、甲氧苄啶、丙氯拉嗪、甲地孕酮和酮康唑抑制）。……
多非替利的口服生物利用度 >90%，空腹状态下约 2-3 小时达到血浆峰浓度。食物或抗酸剂不影响口服生物利用度。Tikosyn 的终末半衰期约为 10 小时；多非替利在2-3天内即可达到稳态血浆浓度，累积指数为1.5至2.0。血浆浓度与剂量成正比。多非替利的血浆蛋白结合率为60-70%，与血浆浓度无关，且不受肾功能损害的影响。分布容积为3 L/kg。
1. 在人、犬、大鼠和小鼠中，分别单次静脉注射和口服多非替利或¹⁴C-多非替利后，研究了多非替利的药代动力学。2. 多非替利在所有动物中均被完全吸收。人体代谢清除率低，口服给药后生物利用度为100%。啮齿动物（以及程度较轻的犬）代谢清除率较高，由于首过代谢，导致生物利用度降低。3. 静脉注射后，所有动物的分布容积均仅有中等程度的波动（2.8-6.3 L/kg）。啮齿动物血浆清除率高，导致半衰期短（小鼠0.32小时，雄性大鼠0.5小时，雌性大鼠1.2小时），而犬和人血浆清除率低，导致末端消除半衰期长（分别为4.6小时和7.6小时）。4. 单次静脉注射(14)C-多非替利后，所有物种尿液中排泄的主要成分均为原药，同时还存在多种代谢物。5. 所有物种尿液中鉴定的代谢物均由多非替利叔氮原子的N-氧化或N-脱烷基化形成。6. 口服和静脉注射(14)C-多非替利后，血浆中唯一可检测到的成分是母体化合物，占血浆放射性的75%。没有单一代谢物占血浆放射性的百分比超过 5%。

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代谢/代谢物
肝脏
多非替利是一种 III 类抗心律失常药物，可通过肾脏和代谢清除。体外代谢特征分析有助于解释物种差异，而鉴定参与代谢的人类酶则有助于评估潜在的药物相互作用。在肝微粒体中，多非替利的氧化代谢速率顺序为：雄性大鼠 > 雌性大鼠 > 犬 > 人，这与体内观察到的代谢清除率相符。体外氧化代谢产物（由 N-去烷基化形成）与体内形成的产物相同，其中 N-去甲基化产物是主要产物。多非替利的这种代谢途径由细胞色素 P450 (CYP) 介导。在人体中，N-去甲基化的 KM 值高达 657 ± 116 μM，表明其与酶活性位点的亲和力较低。在多种人肝微粒体制剂中，该代谢速率与CYP3A4活性呈正相关（r = 0.903）。与其他同工酶活性无相关性。特异性同工酶抑制剂也表明CYP3A4参与其中，酮康唑和曲罗霉素可部分抑制CYP3A4的代谢，而激活剂α-萘黄酮则可增加CYP3A4的周转率。使用其他同工酶的特异性抑制剂或竞争性底物均未观察到抑制作用。体外实验表明，浓度高达100 μM的多非利特对CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4均无显著抑制作用。相反，胺碘酮（IC50，25 μM）和氟卡尼（49 μM）抑制CYP2C9，奎尼丁（0.26 μM）和氟卡尼（0.44 μM）抑制CYP2D6。许多抗心律失常药物具有活性循环代谢物，这使得剂量与临床反应之间的关系变得复杂。体外药理学研究可以评估代谢物对药理学特征的潜在贡献。多非替利及其代谢物的效力已针对III类（K+通道阻滞）和I类（Na+通道阻滞）抗心律失常活性进行了比较。多非替利的三种代谢物显示出III类活性，但其浓度至少比多非替利高20倍。多非替利N-氧化物显示出I类活性，但仅在高浓度下才有。任何代谢物均不影响静息膜电位或动作电位幅度。多非替利缺乏生物学活性，这与血浆多非替利浓度与药理反应之间的密切相关性相符。单次服用多非替利后，约80%经尿液排出，其中约80%以原形多非替利排出，其余20%为无活性或活性极低的代谢物。……体外人肝微粒体研究表明，多非替利可被CYP3A4代谢，但其对该同工酶的亲和力较低。代谢物主要通过N-去烷基化和N-氧化形成。血浆中没有可量化的代谢物，但在尿液中已鉴定出 5 种代谢物。

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生物半衰期
10 小时
静脉注射后，……啮齿动物血浆清除率高，导致半衰期短（小鼠 0.32 小时，雄性大鼠 0.5 小时，雌性大鼠 1.2 小时），而狗和人血浆清除率低，导致末端消除半衰期较长（分别为 4.6 小时和 7.6 小时）。 ...
Tikosyn 的终末半衰期约为 10 小时

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吸收：多非利特 (UK 68789) 在人体内的口服生物利用度约为 90%，吸收迅速（2-3 小时内达到血浆峰浓度）[1]
- 分布：该药物在人体内的分布容积为 3-4 L/kg，广泛分布于心肌组织[1]
- 代谢：肝脏代谢极少；约 80% 的药物以原药形式排出[1]
- 排泄：主要排泄途径是肾脏（70-80% 经尿液排出），少量经粪便排出[1]
- 半衰期：口服给药后，人体内的消除半衰期为 10-15 小时[1]

肝毒性
在临床试验中，多非利特治疗期间血清转氨酶和碱性磷酸酶升高并不比安慰剂治疗更常见。15%的多非利特组患者报告出现不同程度的ALT升高，安慰剂组患者中也有类似比例；其中，1.5%的多非利特组患者ALT升高超过正常值上限3倍，而安慰剂组为2.0%。因此，符合多非利特治疗条件的房颤患者血清ALT升高的背景发生率似乎较高。尽管如此，多非利特尚未与出现临床症状或黄疸的明显肝损伤病例相关。多非利特的产品标签未提及肝毒性，也未明确建议监测肝功能。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。

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蛋白结合率
60% -70%

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药物相互作用
禁止与维拉帕米合用。Tikosyn 与维拉帕米合用导致多非利特血浆峰浓度升高 42%，但多非利特的总体暴露量并未显著增加。在对室上性心律失常和丹麦多非利特心律失常与死亡率研究 (DIAMOND) 患者人群的分析中，维拉帕米与多非利特合用与尖端扭转型室性心动过速的发生率较高相关。
禁止与西咪替丁合用。西咪替丁400毫克，每日两次（常用处方剂量），与替可辛（500微克，每日两次）联合用药7天，可使多非利特血浆浓度升高58%。西咪替丁100毫克，每日两次（非处方剂量）可使多非利特血浆浓度升高13%（单次剂量500微克）。目前尚无西咪替丁中等剂量的研究。如果患者需要服用替可辛并接受抗溃疡治疗，建议使用奥美拉唑、雷尼替丁或抗酸剂（氢氧化铝和氢氧化镁）替代西咪替丁，因为这些药物不会影响替可辛的药代动力学特征。
替可辛与其他延长QT间期的药物联合使用尚未进行研究，因此不建议联合使用。此类药物包括吩噻嗪类、西沙必利、苄普地尔、三环类抗抑郁药、某些口服大环内酯类抗生素和某些氟喹诺酮类抗生素。服用Tikosyn前，应至少停用I类或III类抗心律失常药物三个半衰期。在临床试验中，仅当血清胺碘酮水平低于0.3 mg/L或已停用胺碘酮至少三个月时，才对先前接受过口服胺碘酮治疗的患者使用Tikosyn。
使用排钾利尿剂可能导致低钾血症或低镁血症，从而增加尖端扭转型室性心动过速的风险。在服用替可辛（Tikosyn）之前，血钾水平应在正常范围内，并在服用替可辛期间维持在正常范围内。
有关多非利特（Dofetilide）的更多相互作用（完整）数据（共15项），请访问HSDB记录页面。

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血浆蛋白结合率：多非利特（英国68789）在人体内的血浆蛋白结合率较低（60-70%）[1]
- 心血管毒性：治疗剂量可延长QT间期，增加尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险，尤其是在肾功能不全、低钾血症或低镁血症患者中[1]
- 肾毒性：肾脏排泄是主要途径，因此肌酐清除率降低的患者需要调整剂量[1]
- 药物相互作用：肾脏阳离子转运体抑制剂（例如，西咪替丁、甲氧苄啶）会增加多非利特通过降低肾脏排泄降低血浆浓度，增加尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险[1]
- 其他副作用：常见不良反应包括头痛、头晕和恶心；[1]

[1]. Cardiovascular drugs. Dofetilide. Circulation. 2000;102(21):2665-2670.

[2]. Dofetilide, a new class III antiarrhythmic agent, reduces pacing induced heterogeneity of repolarisation in vivo. Cardiovasc Res. 1992;26(11):1102-1108.

治疗用途
抗心律失常药物，钾通道阻滞剂
Tikosyn适用于将房颤和房扑转复为正常窦性心律。/美国产品标签包含/
Tikosyn适用于维持房颤/房扑持续超过一周且已转复为正常窦性心律患者的正常窦性心律（延缓房颤/房扑复发）。由于Tikosyn可能引起危及生命的心室性心律失常，因此应仅用于房颤/房扑症状明显的患者。 /美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 为最大限度降低诱发心律失常的风险，开始或重新开始使用Tikosyn的患者应在能够进行肌酐清除率计算、持续心电图监测和心脏复苏的机构至少接受3天的观察……。Tikosyn仅供接受过适当的Tikosyn剂量和治疗启动培训的医院和处方医生使用；
Tikosyn（多非利特）可引起严重的室性心律失常，主要是尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是一种与QT间期延长相关的多形性室性心动过速。QT间期延长与多非利特血浆浓度直接相关。肌酐清除率降低或某些多非利特药物相互作用等因素会增加多非利特的血浆浓度。通过根据肌酐清除率调整初始多非利特剂量并监测心电图QT间期是否过度延长，可以控制血浆浓度，从而降低尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险。因此，多非利特治疗必须在能够提供心电图监测的机构中至少停留三天，并由接受过严重室性心律失常管理培训的人员在场的情况下进行。所有患者在首次服用多非利特前都必须计算肌酐清除率。
对于轻度至中度肾功能衰竭患者，需要根据肌酐清除率降低剂量，以最大程度地降低尖端扭转型室性心动过速的风险。本药不应用于晚期肾功能衰竭患者或服用肾脏阳离子转运抑制剂的患者。
在临床试验中，采用严格的排除标准（例如低钾血症）并在住院期间使用持续心电图监测来检测明显的QT间期延长，结果显示1-3%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。自2000年上市以来，该药物在更广泛使用过程中的发生率尚不清楚。上市前临床试验中，其他不良反应的发生率与安慰剂组无显著差异。
有关多非利特（共16条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
多非利特是一种具有III类（延长心肌动作电位时程）特性的抗心律失常药物，适用于维持正常窦性心律。多非利特以可预测的浓度依赖性方式延长单相动作电位时程，这主要是由于复极化延迟所致。在浓度跨越几个数量级时，多非利特仅阻断 IKr，而对其他复极化钾电流（例如 IKs、IK1）没有相关的阻断作用。在临床相关浓度下，多非利特对钠通道（与 I 类效应相关）、肾上腺素能α受体或肾上腺素能β受体均无影响。

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多非利特（英国药品编号：68789）是一种强效、选择性的 III 类抗心律失常药物[1][2]
- 临床适应症包括将房颤/房扑转复为窦性心律，以及维持阵发性或持续性房颤/房扑患者的窦性心律[1]
- 其核心作用机制是选择性阻断 IKr 通道，从而延长心肌复极化（QT 间期）并增加心肌不应期，终止折返性心律失常[1][2]
- 该药获准口服，由于存在 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的风险，因此需要初始住院监测[1]
- 与非选择性药物，如多非利特（英国药品编号：68789），不会阻断其他钾电流或钙通道，从而最大限度地减少对心脏传导速度的影响[1]

C19H27N3O5S2

441.56

441.139

115256-11-6

Dofetilide-d4;1189700-56-8

71329

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

614.1±65.0 °C at 760 mmHg

147-1490C

325.2±34.3 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.614

1.56

121.57

2

8

11

29

672

0

IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H27N3O5S2/c1-22(13-12-16-4-6-17(7-5-16)20-28(2,23)24)14-15-27-19-10-8-18(9-11-19)21-29(3,25)26/h4-11,20-21H,12-15H2,1-3H3

N-(4-(2-(methyl(2-(4-(methylsulfonamido)phenoxy)ethyl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。