5-HT1B Receptor (pKi = 9.4); 5-HT1D Receptor (pKi = 9.3)

颈动脉内注射辣椒素、α-降钙素基因相关肽和乙酰胆碱可剂量依赖性地增加颈动脉的血流量。静脉注射舒马曲坦、PNU-142633、PNU-109291或生理盐水后，这些反应不受影响；相比之下，donitriptan显著减弱了对辣椒素的血管舒张反应，但对α-CGRP或乙酰胆碱的反应没有减弱。只有舒马曲坦和donitriptan剂量依赖性地降低了颈动脉血流量。有趣的是，静脉注射拮抗剂SB224289（5-HT（1B）），但不注射BRL15572（5-羟色胺（1D）），消除了donitriptan的抑制作用。 结论和意义：研究结果表明，donitriptan对辣椒素诱导的颈外动脉血管舒张的抑制主要由5-HT（1B）受体介导，而不是5-HT（1D）受体，可能是通过中枢机制介导的[1]。

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本研究的目的是确定多尼曲坦和舒马曲坦是否降低了颈静脉氧饱和度，增加了静脉血中的二氧化碳分压。然而，之前对这些化合物进行的研究无法区分静脉氧饱和度的降低是否取决于颅血管收缩剂。在本研究中，将赋形剂（n=10）、donitriptan（2.5、10和40微克/千克；n=8）或舒马曲坦（630微克/千克，n=8）注入麻醉大鼠的颈动脉。在存在donitriptan（10微克/千克；n=6）或赋形剂（n=6）的情况下评估区域血流。donitriptan显著降低了颈静脉氧饱和度（从10微克/千克），最大变化为-32.9+/-8.0%。donitriptan可增加颈动脉二氧化碳分压，最大变化为17.7+/-4.6%（与溶媒相比P<0.05）。同样，舒马曲坦显著降低了静脉氧饱和度，增加了颈静脉二氧化碳分压。5-羟色胺（5-HT）（1B/1D）受体拮抗剂GR 127935（N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-[-甲基-4（5-甲基-1,2,4-）-恶二唑-3-基]-（1,1联苯基）-4-甲酰胺二盐酸盐）消除了由donitriptan诱导的这些变化。此外，donitriptan对全身动脉压、心率或局部血流（包括全身动脉-颈静脉吻合口、全身或颅骨）没有显著影响。结果表明，在没有颅血管收缩的情况下，donitriptan通过5-HT（1B/1D）受体激活增加脑耗氧量。[2]

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在戊巴比妥麻醉的猪身上评估了多尼曲坦对全身动脉颈静脉血氧饱和度差异的影响。通过常规血气分析测定全身动脉和颈静脉血中的氧气和二氧化碳分压以及血红蛋白氧饱和度。载体（40%聚乙二醇盐水溶液，n=9）或donitriptan（0.01、0.04、0.16、0.63、2.5、10和40微克/千克，n=7）在15分钟/剂内累积输注。在5-HT（1B/1D）受体拮抗剂GR 127935存在的情况下评估5-羟色胺（1B）（5-HT（1B））受体的参与。Donitriptan显著降低颈静脉血氧饱和度[ED（50）0.5（0.3-1.1）微克/千克]，并呈剂量依赖性，同时颈动脉血管阻力增加[ED（50中）0.9（0.7-1.1）毫克/千克]。由于动脉血氧饱和度和分压保持不变，donitriptan显著增加了动静脉血氧饱和度差，从0.63微克/千克（最大变化：57+/-18%，与赋形剂相比P<0.05）。出乎意料的是，2.5微克/千克的donitriptan诱导静脉血中二氧化碳分压（pVCO（2））显著升高（最大增加18.8+/-5.7%；与赋形剂相比P<0.05）。GR 127935（0.63mg/kg，n=5）预处理消除了静脉氧饱和度的下降和颈动脉血管阻力的增加，并减少了由donitriptan诱导的pVCO（2）的增加。结果表明，donitriptan通过5-HT（1B）受体激活，降低了引流头部的静脉血的氧饱和度，同时伴有颅内血管收缩。由于donitriptan也会增加pVCO（2），因此除了脑血管收缩外，还可能对脑耗氧量和代谢产生影响，这可能与其缓解头痛的作用有关[3]。

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在麻醉大鼠中，颈动脉内输注 多尼曲坦 (Donitriptan)（剂量为10和40 µg/kg）可显著降低颈静脉血氧饱和度 (VOS)，最大降幅为-32.9 ± 8.0%，并显著增加颈静脉二氧化碳分压 (PvCO2)，最大增幅为17.7 ± 4.6%。
这些效应从10 µg/kg开始呈剂量依赖性，并可被预先给予5-HT1B/1D受体拮抗剂GR 127935 (0.63 mg/kg 静脉推注) 完全阻断，证实了其受体介导的作用。
多尼曲坦 (Donitriptan) (10 µg/kg) 对平均动脉压、心率、颈动脉血流或流向各种颅脑组织（包括硬脑膜、脑干、小脑、下丘脑和大脑半球）的区域血流（通过荧光微球技术测量）均无显著影响。
多尼曲坦 (Donitriptan) 也未影响体动脉-颈静脉吻合支 (AVA) 的血流。
舒马曲坦 (630 µg/kg) 也观察到了对VOS和PvCO2的类似影响。 [2]

实验方案 [1]
\\n在动物（n=59）血流动力学稳定至少 60 分钟后，测定平均血压、心率和颈外动脉血流量的基线值。随后，将动物分为四组（n=20、8、20 和 11）。\\n[1]
\\n第一组（n=20）又分为五个亚组（每组 n=4），分别接受以下药物连续 10 分钟的静脉输注：（i）舒马曲坦（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）；（ii）多尼曲坦（0.1、0.3、1、3、10 和 30 μg kg−1）； （iii）PNU-142633（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）；（iv）PNU-109291（0.3、1、3、10、30 和 100 μg kg−1）；以及（v）等体积的生理盐水（10 分钟内以 0.5 ml min−1 的速度输注；重复 6 次）。上述化合物按照累积剂量方案依次以静脉输注的方式给药（每次给药的速率为 0.5 ml min−1，持续 10 分钟）。[1]
第二组（n=8）连续接受颈内动脉输注（1 ml min−1，持续 1 分钟），输注的物质包括辣椒素（10、18、30 和 56 μg min−1）、α-CGRP（0.1、0.3、1 和 3 μg min−1）和乙酰胆碱（0.01、0.03 和 0.1 μg min−1）。然后，该组被分为两个亚组（每组 n=4），分别在整个实验过程中接受颈内动脉持续输注：（i）载体（0.3 ml min−1 的生理盐水）； （ii）苯肾上腺素（1.5 μg min−1，以 0.3 ml min−1 的速率给予），产生的颈动脉血管收缩与最高剂量的舒马曲坦（300 μg kg−1，静脉注射）或多尼曲坦（30 μg kg−1，静脉注射）引起的收缩相似（详情见第一组）。在开始输注生理盐水或去氧肾上腺素 20 分钟后，按照上述方法，在颈内动脉持续输注每种化合物期间，再次诱发对上述剂量辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱（按此顺序）的反应。\n[1]
\n第三组（n=20）按照先前描述的方法接受去氧肾上腺素（1.5 μg min−1）的颈内动脉持续输注，20 分钟后，在去氧肾上腺素输注期间，诱发对上述剂量辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱（按此顺序）的反应。然后，将该组细分为五个亚组（每组 n=4），其中前两个亚组停止苯肾上腺素输注（等待约 60 分钟以使基线颈外动脉血流量恢复），而其余三个亚组在整个实验过程中持续输注苯肾上腺素。随后，使用另一个电动注射器插入股静脉，以 0.5 ml min−1 的速率输注 10 分钟（遵循第一组所述的步骤）：（i）前两个亚组（停止苯肾上腺素输注 60 分钟后）依次接受累积 10 分钟的静脉输注，分别输注舒马曲坦（1–300 μg kg−1）和多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1）； (ii) 其余三个亚组（在苯肾上腺素输注期间）依次接受累积的10分钟静脉输注，分别输注PNU-142633（1–300 μg kg−1）、PNU-109291（0.3–100 μg kg−1）和等体积的生理盐水（0.5 ml min−1，持续10分钟；共输注6次）。然后，重新分析上述剂量辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱的反应。值得注意的是，在这些操作中，所有亚组在向颈动脉内输注辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱 1 分钟之前，颈动脉血管收缩情况相似。\n[1]
\n最后，第四组（n=11）接受了去氧肾上腺素（1.5 μg min−1）的颈动脉持续输注，20 分钟后，按照上述去氧肾上腺素输注期间的方法，诱发上述剂量辣椒素的反应。此时，该组被分为三个亚组，分别接受静脉推注 SB224289（300 μg kg−1；n=4）、BRL15572（300 μg kg−1；n=4）和等体积的生理盐水（0.15 ml kg−1；n=3）。 10分钟后，各亚组依次接受累积的10分钟静脉输注多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1），如前所述。值得注意的是，SB224289给药后，多尼曲坦诱导的血管收缩被完全阻断；因此，为了使颈动脉循环维持在与先前使用该拮抗剂时观察到的相似的血管收缩状态，在该亚组的整个实验过程中，苯肾上腺素的输注速率保持恒定（1.5 μg min−1）。相反，由于BRL15572或生理盐水不影响多尼曲坦诱导的颈动脉血管收缩，因此在给予这些化合物之前停止了苯肾上腺素的输注（结果来自初步实验；未显示）。在最后一次静脉注射多尼曲坦（30 μg kg−1）十分钟后，再次诱发上述1分钟颈动脉内辣椒素输注的反应。

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\n本研究在麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠（280-300 g）中进行。采用戊巴比妥钠（50 mg/kg，腹腔注射）诱导麻醉。大鼠进行气管切开术并进行机械通气。分别将导管插入右侧颈动脉用于药物/赋形剂给药，经股动脉插入腹主动脉用于连续动脉血压测量和动脉血气采样，以及插入右侧颈静脉用于静脉血气采样。
\n多尼曲坦溶解于赋形剂中，赋形剂由40%聚乙二醇300的0.9%无菌生理盐水配制而成。
\n药物或赋形剂经颈动脉内输注，输注时间为10分钟。
\n研究设置了三个剂量组：多尼曲坦剂量分别为2.5、10和40 µg/kg（每剂量组n=8）。对照组接受赋形剂输注（n=10）。另一组大鼠经相同途径接受舒马曲坦（630 µg/kg，n=8）作为对照。
\n在拮抗剂研究中，另一组大鼠接受静脉注射溶于生理盐水的GR 127935（0.63 mg/kg），10分钟后经颈动脉输注多尼曲坦（10 µg/kg），持续10分钟（n=5）。
\n在基线和给药后测量血流动力学参数（血压、心率、颈动脉血流量）和血气参数（动脉和静脉）。
\n为了评估区域血流量，另一组大鼠经颈动脉输注给予赋形剂（n=6）或多尼曲坦（10 µg/kg，n=6）。采用荧光微球技术测量区域血流量。在基线水平和输注后 20 分钟，将荧光微球注入左心室。死后采集组织（肾脏、肺、肌肉、脑区等）进行荧光定量分析，以计算血流量。[2]

[1]. Donitriptan, but not sumatriptan, inhibits capsaicin-induced canine external carotid vasodilatation via 5-HT1B rather than 5-HT1D receptors. Br J Pharmacol. 2006 Sep;149(1):82-91.

[2]. Donitriptan decreases jugular venous oxygen saturation in rats in the absence of cranial vasoconstriction: an overlooked mechanism of antimigraine action? J Pharmacol Exp Ther. 2005 Nov;315(2):849-57.

[3]. Donitriptan selectively decreases jugular venous oxygen saturation in the anesthetized pig: further insights into its mechanism of action relevant to headache relief. J Pharmacol Exp Ther . 2003 May;305(2):749-54.

背景与目的：有研究表明，在偏头痛发作期间，辣椒素敏感的三叉神经感觉神经会释放降钙素基因相关肽（CGRP），导致颅内血管扩张和中枢性伤害感受；因此，抑制三叉神经可能阻止这种血管扩张并终止偏头痛。本研究旨在探讨舒马曲坦（5-HT(1B/1D)水溶性激动剂）、多尼曲坦（5-HT(1B/1D)脂溶性激动剂）、PNU-142633（5-HT(1D)水溶性激动剂）和PNU-109291（5-HT(1D)脂溶性激动剂）对犬颈外动脉对辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱血管扩张反应的影响。实验方法：59只迷走神经切除的犬用戊巴比妥钠麻醉。血压和心率通过连接至插入股动脉的套管的压力传感器进行记录。预先校准的流量探头置于颈总动脉周围，结扎颈内动脉和枕动脉分支，并连接至超声流量计。甲状腺动脉插管用于输注激动剂。 [1]

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综上所述，上述结果表明，多尼曲坦对辣椒素诱导的颈外动脉血管舒张的抑制作用主要由5-HT1B受体介导，可能通过中枢机制发挥作用。[1]

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多尼曲坦是一种用于治疗偏头痛急性发作的曲安类药物，目前正在进行II期临床试验。
该研究提出了曲安类药物可能存在的一种额外或被忽视的作用机制：通过激活5-HT1B/1D受体增加脑氧消耗和组织代谢，且该作用独立于颅内血管收缩。
作者认为，这种机制可能与曲安类药物的急性头痛缓解作用相关。他们推测，激活脑微血管内皮细胞上的 5-HT1B 受体可能增强氧气提取和代谢。
该研究采用大鼠模型，已知该模型中三叉神经痛缺乏显著的颅内血管收缩作用，从而可以将代谢效应与血管效应区分开来。[2]

C23H25N5O2

403.4769

403.201

C, 68.47; H, 6.25; N, 17.36; O, 7.93

170912-52-4

Donitriptan hydrochloride;170911-68-9; 170912-52-4; 200615-15-2 (mesylate)

197706

White to off-white solid powder

1.32g/cm3

727.1ºC at 760mmHg

393.6ºC

5.34E-21mmHg at 25°C

1.688

2.971

98.38

2

5

6

30

618

0

SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H25N5O2/c24-8-7-18-15-26-22-6-5-20(13-21(18)22)30-16-23(29)28-11-9-27(10-12-28)19-3-1-17(14-25)2-4-19/h1-6,13,15,26H,7-12,16,24H2

4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile

Donitriptan; 170912-52-4; Donitriptan [INN]; UNII-70968BVH2J; 4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile; 70968BVH2J; DONITRIPTAN [WHO-DD]; DTXSID20168974;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~619.61 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。