5-HT1B Receptor (pKi = 9.4); 5-HT1D Receptor (pKi = 9.3)

颈动脉内注射辣椒素、α-降钙素基因相关肽和乙酰胆碱可剂量依赖性地增加颈动脉的血流量。静脉注射舒马曲坦、PNU-142633、PNU-109291或生理盐水后，这些反应不受影响；相比之下，donitriptan显著减弱了对辣椒素的血管舒张反应，但对α-CGRP或乙酰胆碱的反应没有减弱。只有舒马曲坦和donitriptan剂量依赖性地降低了颈动脉血流量。有趣的是，静脉注射拮抗剂SB224289（5-HT（1B）），但不注射BRL15572（5-羟色胺（1D）），消除了donitriptan的抑制作用。 结论和意义：研究结果表明，donitriptan对辣椒素诱导的颈外动脉血管舒张的抑制主要由5-HT（1B）受体介导，而不是5-HT（1D）受体，可能是通过中枢机制介导的[1]。

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本研究的目的是确定多尼曲坦和舒马曲坦是否降低了颈静脉氧饱和度，增加了静脉血中的二氧化碳分压。然而，之前对这些化合物进行的研究无法区分静脉氧饱和度的降低是否取决于颅血管收缩剂。在本研究中，将赋形剂（n=10）、donitriptan（2.5、10和40微克/千克；n=8）或舒马曲坦（630微克/千克，n=8）注入麻醉大鼠的颈动脉。在存在donitriptan（10微克/千克；n=6）或赋形剂（n=6）的情况下评估区域血流。donitriptan显著降低了颈静脉氧饱和度（从10微克/千克），最大变化为-32.9+/-8.0%。donitriptan可增加颈动脉二氧化碳分压，最大变化为17.7+/-4.6%（与溶媒相比P<0.05）。同样，舒马曲坦显著降低了静脉氧饱和度，增加了颈静脉二氧化碳分压。5-羟色胺（5-HT）（1B/1D）受体拮抗剂GR 127935（N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-[-甲基-4（5-甲基-1,2,4-）-恶二唑-3-基]-（1,1联苯基）-4-甲酰胺二盐酸盐）消除了由donitriptan诱导的这些变化。此外，donitriptan对全身动脉压、心率或局部血流（包括全身动脉-颈静脉吻合口、全身或颅骨）没有显著影响。结果表明，在没有颅血管收缩的情况下，donitriptan通过5-HT（1B/1D）受体激活增加脑耗氧量。[2]

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在戊巴比妥麻醉的猪身上评估了多尼曲坦对全身动脉颈静脉血氧饱和度差异的影响。通过常规血气分析测定全身动脉和颈静脉血中的氧气和二氧化碳分压以及血红蛋白氧饱和度。载体（40%聚乙二醇盐水溶液，n=9）或donitriptan（0.01、0.04、0.16、0.63、2.5、10和40微克/千克，n=7）在15分钟/剂内累积输注。在5-HT（1B/1D）受体拮抗剂GR 127935存在的情况下评估5-羟色胺（1B）（5-HT（1B））受体的参与。Donitriptan显著降低颈静脉血氧饱和度[ED（50）0.5（0.3-1.1）微克/千克]，并呈剂量依赖性，同时颈动脉血管阻力增加[ED（50中）0.9（0.7-1.1）毫克/千克]。由于动脉血氧饱和度和分压保持不变，donitriptan显著增加了动静脉血氧饱和度差，从0.63微克/千克（最大变化：57+/-18%，与赋形剂相比P<0.05）。出乎意料的是，2.5微克/千克的donitriptan诱导静脉血中二氧化碳分压（pVCO（2））显著升高（最大增加18.8+/-5.7%；与赋形剂相比P<0.05）。GR 127935（0.63mg/kg，n=5）预处理消除了静脉氧饱和度的下降和颈动脉血管阻力的增加，并减少了由donitriptan诱导的pVCO（2）的增加。结果表明，donitriptan通过5-HT（1B）受体激活，降低了引流头部的静脉血的氧饱和度，同时伴有颅内血管收缩。由于donitriptan也会增加pVCO（2），因此除了脑血管收缩外，还可能对脑耗氧量和代谢产生影响，这可能与其缓解头痛的作用有关[3]。

实验方案 [1]
\n在动物（n=59）血流动力学稳定至少 60 分钟后，测定平均血压、心率和颈外动脉血流量的基线值。随后，将动物分为四组（n=20、8、20 和 11）。[1]
\n第一组（n=20）又分为五个亚组（每组 n=4），分别接受连续 10 分钟的静脉输注，输注药物分别为：（i）舒马曲坦（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）；（ii）多尼曲坦（0.1、0.3、1、3、10 和 30 μg kg−1）； （iii）PNU-142633（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）；（iv）PNU-109291（0.3、1、3、10、30 和 100 μg kg−1）；以及（v）等体积的生理盐水（10 分钟内以 0.5 ml min−1 的速度输注；重复 6 次）。上述化合物按照累积剂量方案依次以静脉输注方式给药（每次给药的速率为 0.5 ml min−1，持续 10 分钟）。[1]
\n第二组（n=8）连续接受颈内动脉输注（1 ml min−1，持续 1 分钟），输注药物包括辣椒素（10、18、30 和 56 μg min−1）、α-CGRP（0.1、0.3、1 和 3 μg min−1）和乙酰胆碱（0.01、0.03 和 0.1 μg min−1）。然后，该组被分为两个亚组（每组 n=4），分别在整个实验过程中接受颈内动脉持续输注：（i）载体（0.3 ml min−1 生理盐水）； （ii）苯肾上腺素（1.5 μg min−1，以 0.3 ml min−1 的速率给予），产生的颈动脉血管收缩与最高剂量的舒马曲坦（300 μg kg−1，静脉注射）或多尼曲坦（30 μg kg−1，静脉注射）引起的收缩相似（详情见第一组）。在开始输注生理盐水或去氧肾上腺素 20 分钟后，按照上述方法，在颈内动脉持续输注每种化合物期间，再次诱发对上述剂量辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱（按此顺序）的反应。\n[1]
\n第三组（n=20）按照先前描述的方法接受去氧肾上腺素（1.5 μg min−1）的颈内动脉持续输注，20 分钟后，在去氧肾上腺素输注期间，诱发对上述剂量辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱（按此顺序）的反应。然后，将该组细分为五个亚组（每组 n=4），其中前两个亚组停止苯肾上腺素输注（等待约 60 分钟以使基线颈外动脉血流量恢复），而其余三个亚组在整个实验过程中持续输注苯肾上腺素。随后，使用另一个电动注射器插入股静脉，以 0.5 ml min−1 的速率输注 10 分钟（遵循第一组所述的步骤）：（i）前两个亚组（停止苯肾上腺素输注 60 分钟后）依次接受累积 10 分钟的静脉输注，分别输注舒马曲坦（1–300 μg kg−1）和多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1）； (ii) 其余三个亚组（在苯肾上腺素输注期间）依次接受累积的10分钟静脉输注，分别输注PNU-142633（1–300 μg kg−1）、PNU-109291（0.3–100 μg kg−1）和等体积的生理盐水（0.5 ml min−1，持续10分钟；共输注6次）。然后，重新分析上述剂量辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱的反应。值得注意的是，在这些操作中，所有亚组在向颈动脉内持续输注辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱 1 分钟之前，颈动脉血管收缩情况相似。\n[1]
\n最后，第四组（n=11）接受了去氧肾上腺素（1.5 μg min−1）的颈动脉内持续输注，20 分钟后，按照上述去氧肾上腺素输注期间的方法，诱发上述剂量辣椒素的反应。此时，该组被分为三个亚组，分别接受静脉推注 SB224289（300 μg kg−1；n=4）、BRL15572（300 μg kg−1；n=4）和等体积的生理盐水（0.15 ml kg−1；n=3）。 10分钟后，各亚组依次接受累积的10分钟静脉输注多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1），如前所述。值得注意的是，SB224289给药后，多尼曲坦诱导的血管收缩被完全阻断；因此，为了使颈动脉循环维持在与先前使用该拮抗剂时观察到的相似的血管收缩状态，在该亚组的整个实验过程中，苯肾上腺素的输注速率保持恒定（1.5 μg min−1）。相反，由于BRL15572或生理盐水不影响多尼曲坦诱导的颈动脉血管收缩，因此在给予这些化合物之前停止了苯肾上腺素的输注（结果来自初步实验；未显示）。在最后一次静脉注射多尼曲坦（30 μg kg−1）后 10 分钟，再次诱发了上述 1 分钟颈动脉内辣椒素输注的反应。

[1]. Donitriptan, but not sumatriptan, inhibits capsaicin-induced canine external carotid vasodilatation via 5-HT1B rather than 5-HT1D receptors. Br J Pharmacol. 2006 Sep;149(1):82-91.

[2]. Donitriptan decreases jugular venous oxygen saturation in rats in the absence of cranial vasoconstriction: an overlooked mechanism of antimigraine action? J Pharmacol Exp Ther. 2005 Nov;315(2):849-57.

[3]. Donitriptan selectively decreases jugular venous oxygen saturation in the anesthetized pig: further insights into its mechanism of action relevant to headache relief. J Pharmacol Exp Ther . 2003 May;305(2):749-54.

背景与目的：有研究表明，在偏头痛发作期间，辣椒素敏感的三叉神经感觉神经会释放降钙素基因相关肽（CGRP），导致颅内血管扩张和中枢性伤害感受；因此，抑制三叉神经可能阻止这种血管扩张并终止偏头痛。本研究旨在探讨舒马曲坦（5-HT(1B/1D)水溶性激动剂）、多尼曲坦（5-HT(1B/1D)脂溶性激动剂）、PNU-142633（5-HT(1D)水溶性激动剂）和PNU-109291（5-HT(1D)脂溶性激动剂）对犬颈外动脉对辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱血管扩张反应的影响。实验方法：59只迷走神经切除的犬用戊巴比妥钠麻醉。血压和心率通过连接至插入股动脉的套管的压力传感器进行记录。预先校准的流量探头置于颈总动脉周围，结扎颈内动脉和枕动脉分支，并连接至超声流量计。甲状腺动脉插管用于输注激动剂。[1]

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总之，上述结果综合表明，多尼曲坦对辣椒素诱导的颈外动脉血管舒张的抑制作用主要由5-HT1B受体介导，可能通过中枢机制实现。[1]

C24H29N5O5S

499.590

499.18894

C, 57.70; H, 5.85; N, 14.02; O, 16.01; S, 6.42

200615-15-2

170912-52-4;200615-15-2 (mesylate);170911-68-9 (HCl);

6918399

Typically exists as solid at room temperature

161Ų

3

8

6

35

711

0

CS(=O)(=O)O.C1CN(CCN1C2=CC=C(C=C2)C#N)C(=O)COC3=CC4=C(C=C3)NC=C4CCN

YXGLETUJBIBOFT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H25N5O2.CH4O3S/c24-8-7-18-15-26-22-6-5-20(13-21(18)22)30-16-23(29)28-11-9-27(10-12-28)19-3-1-17(14-25)2-4-19;1-5(2,3)4/h1-6,13,15,26H,7-12,16,24H2;1H3,(H,2,3,4)

4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile;methanesulfonic acid

F 12640; F12640; Donitriptan mesylate; 200615-15-2; 4-(4-(2-((3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl)oxy)acetyl)piperazin-1-yl)benzonitrile methanesulfonate; 4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile;methanesulfonic acid; Donitriptan mesilate; F-12640

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。