5-HT1B Receptor (pKi = 9.4); 5-HT1D Receptor (pKi = 9.3)
Donitriptan hydrochloride targets the serotonin 5-HT1B and 5-HT1D receptors. It is a potent and high-affinity agonist with pKi values of 9.4 and 9.3 for these receptors, respectively. By activating these receptors, it modulates serotonergic neurotransmission, leading to vasoconstriction. This mechanism is similar to that of other triptans used for migraine, making it a potential antimigraine agent.

体外实验表明，盐酸多尼曲坦是5-HT1B和5-HT1D受体的强效激动剂。它能抑制表达人源受体的C6细胞中福斯克林诱导的cAMP生成，其pD2值分别为8.91和9.57。由于其对这些受体具有高亲和力和内在活性，因此是研究5-HT1B/1D受体功能的重要工具。标准的体外实验包括受体结合实验和测量cAMP积累的功能实验。

颈动脉内输注辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱可剂量依赖性地增加颈动脉血流量。静脉输注舒马曲坦、PNU-142633、PNU-109291 或生理盐水后，这些反应未受影响；相反，多尼曲坦显著减弱了辣椒素引起的血管舒张反应，但对 α-CGRP 或乙酰胆碱引起的血管舒张反应无影响。仅舒马曲坦和多尼曲坦可剂量依赖性地降低颈动脉血流量。有趣的是，静脉注射拮抗剂SB224289（5-HT(1B)受体拮抗剂），而非BRL15572（5-HT(1D)受体拮抗剂，则可消除多尼曲坦的抑制作用。结论和意义：结果表明，多尼曲坦对辣椒素诱导的颈外动脉舒张的抑制作用主要由5-HT(1B)受体而非5-HT(1D)受体介导，可能通过中枢机制发挥作用[1]。本研究旨在确定多尼曲坦和舒马曲坦是否会降低颈静脉氧饱和度并升高静脉血二氧化碳分压。然而，以往使用这些化合物的研究无法区分静脉氧饱和度的降低是否依赖于颅内血管收缩剂。在本研究中，将溶剂（n = 10）、多尼曲坦（2.5、10 和 40 μg/kg；n = 8）或舒马曲坦（630 μg/kg；n = 8）注入麻醉大鼠的颈动脉。在多尼曲坦（10 μg/kg；n = 6）或溶剂（n = 6）存在的情况下评估区域血流量。多尼曲坦（10 μg/kg 起）显著降低了颈静脉氧饱和度，最大变化为 -32.9 ± 8.0%。多尼曲坦升高了颈静脉二氧化碳分压，最大变化为 17.7 ± 4.6%（与溶剂组相比，P < 0.05）。同样，舒马曲坦也显著降低了静脉氧饱和度并升高了颈静脉二氧化碳分压。多尼曲坦引起的这些变化可被5-羟色胺（5-HT）(1B/1D)受体拮抗剂GR 127935（N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-[-甲基-4-(5-甲基-1,2,4)-恶二唑-3-基]-(1,1-联苯)-4-甲酰胺二盐酸盐）消除。此外，多尼曲坦对全身动脉血压、心率或局部血流（包括全身动脉-颈静脉吻合支、全身或颅内血流）均无显著影响。结果表明，多尼曲坦在不引起颅内血管收缩的情况下，通过激活5-HT(1B/1D)受体增加脑耗氧量。[2]

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在戊巴比妥麻醉的猪模型中，评估了多尼曲坦对全身动脉-颈静脉氧饱和度差的影响。采用常规血气分析法测定全身动脉和颈静脉血中的氧分压和二氧化碳分压以及血红蛋白氧饱和度。分别以15分钟/剂量累积输注赋形剂（40%聚乙二醇生理盐水，n = 9）或多尼曲坦（0.01、0.04、0.16、0.63、2.5、10和40 μg/kg，n = 7）。在 5-羟色胺 (1B) (5-HT(1B)) 受体拮抗剂 GR 127935 存在的情况下，评估了 5-羟色胺 (1B) (5-HT(1B)) 受体的参与情况。多尼曲坦显著且剂量依赖性地降低了颈静脉氧饱和度 [ED(50) 0.5 (0.3-1.1) μg/kg]，同时颈动脉血管阻力增加 [ED(50) 0.9 (0.7-1.1) μg/kg]。由于动脉血氧饱和度和分压保持不变，多尼曲坦从 0.63 μg/kg 开始显著增加了动静脉氧饱和度差值（最大变化：57 ± 18%，与溶剂对照组相比 P < 0.05）。出乎意料的是，2.5 μg/kg 的多尼曲坦可显著升高静脉血二氧化碳分压 (pVCO₂)（最大升高 18.8 ± 5.7%；与溶剂对照组相比，P < 0.05）。预先给予 GR 127935 (0.63 mg/kg, n = 5) 可消除静脉血氧饱和度下降和颈动脉血管阻力升高，并降低多尼曲坦引起的 pVCO₂ 升高。结果表明，多尼曲坦通过激活 5-HT₁B 受体，降低头部引流静脉血的氧饱和度，并伴有颅内血管收缩。由于多尼曲坦还能增加pVCO(2)，提示其除了引起颅内血管收缩外，还可能影响脑氧消耗和代谢，这可能与其缓解头痛的作用相关[3]。

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体内研究已证实盐酸多尼曲坦具有抗偏头痛的潜力。作为一种可穿透血脑屏障的5-HT1B/1D受体激动剂，它有望引起颅内血管收缩并抑制促炎性神经肽的释放，而这些是缓解偏头痛的关键机制。然而，已发表文献中关于其体内疗效的全面数据有限。该化合物目前主要用作神经血管药理学中的定量基准。

对于非细胞受体结合试验，可使用表达人5-HT1B或5-HT1D受体的细胞膜制备物评估盐酸多尼曲坦。放射性配体结合置换实验采用合适的放射性标记配体，例如[3H]-5-HT。将膜匀浆与递增浓度的测试化合物和固定浓度的放射性配体孵育。通过快速过滤将结合的放射性配体与游离的放射性配体分离。在过量未标记的5-HT存在下测定非特异性结合。使用非线性回归分析从置换曲线计算pKi值。

对于体外细胞实验，将表达人5-HT1B或5-HT1D受体的细胞（例如C6胶质瘤细胞）培养于合适的培养基中。对于功能性实验，检测福斯克林刺激的cAMP积累的抑制情况。在福斯克林存在的情况下，用不同浓度的盐酸多尼曲坦处理细胞。使用ELISA或基于HTRF的检测方法测定cAMP水平。评估化合物抑制cAMP积累的能力，并根据剂量反应曲线计算pD2值。

实验方案 [1]
在动物（n=59）血流动力学稳定至少 60 分钟后，测定平均血压、心率和颈外动脉血流量的基线值。随后，将动物分为四组（n=20、8、20 和 11）。[1]
第一组（n=20）又分为五个亚组（每组 n=4），分别接受以下药物连续 10 分钟的静脉输注：（i）舒马曲坦（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）；（ii）多尼曲坦（0.1、0.3、1、3、10 和 30 μg kg−1）；（iii）PNU-142633（1、3、10、30、100 和 300 μg kg−1）； (iv) PNU-109291（0.3、1、3、10、30 和 100 μg kg−1）；以及 (v) 等体积的生理盐水（0.5 ml min−1，持续 10 分钟；重复 6 次）。上述化合物按照累积剂量方案依次以静脉输注的方式给药（每次给药的速率为 0.5 ml min−1，持续 10 分钟）。[1]
第二组（n=8）连续接受颈内动脉内输注（1 ml min−1，持续 1 分钟），所用物质包括辣椒素（10、18、30 和 56 μg min−1）、α-CGRP（0.1、0.3、1 和 3 μg min−1）和乙酰胆碱（0.01、0.03 和 0.1 μg min−1）。然后，将该组分为两个亚组（每组 n=4），分别在整个实验过程中接受颈动脉内持续输注：（i）生理盐水（0.3 ml min⁻¹）；（ii）去氧肾上腺素（1.5 μg min⁻¹，以 0.3 ml min⁻¹ 的速率输注），其引起的颈动脉血管收缩与最高剂量舒马曲坦（300 μg kg⁻¹，静脉注射）或多尼曲坦（30 μg kg⁻¹，静脉注射）引起的血管收缩相似（详见第一组）。在开始输注生理盐水或去氧肾上腺素 20 分钟后，再次按照上述颈动脉内持续输注各化合物的方法，诱发上述剂量辣椒素、α-CGRP 和乙酰胆碱（按此顺序）的反应。 [1]
第三组（n=20）按照先前描述的方法，持续经颈动脉输注去氧肾上腺素（1.5 μg min−1）。20分钟后，在去氧肾上腺素输注期间，按上述顺序诱发对辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱的反应。然后，将该组分为五个亚组（每组n=4），其中前两个亚组停止去氧肾上腺素输注（等待约60分钟，以恢复基线颈外动脉血流量），而其余三个亚组在整个实验过程中持续输注去氧肾上腺素。随后，使用另一台电动注射器插入股静脉，以 0.5 ml min−1 的速率输注 10 分钟（按照第一组所述的程序）：（i）前两个亚组（停止苯肾上腺素输注 60 分钟后）依次接受累积 10 分钟的静脉输注，分别输注舒马曲坦（1–300 μg kg−1）和多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1）； (ii) 其余三个亚组（在去氧肾上腺素输注期间）依次接受累积的10分钟静脉输注，分别输注PNU-142633（1–300 μg kg−1）、PNU-109291（0.3–100 μg kg−1）和等体积的生理盐水（0.5 ml min−1，持续10分钟；共输注6次）。然后，重新分析上述剂量辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱的反应。值得注意的是，在这些操作中，所有亚组在1分钟颈动脉内输注辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱之前，颈动脉血管收缩程度相似。 [1]
最后，第四组（n=11）接受了颈内动脉持续输注去氧肾上腺素（1.5 μg min−1），20分钟后，按照上述去氧肾上腺素输注期间的方法，诱发上述剂量辣椒素的反应。此时，该组被分为三个亚组，分别接受静脉推注SB224289（300 μg kg−1；n=4）、BRL15572（300 μg kg−1；n=4）和等体积生理盐水（0.15 ml kg−1；n=3）。10分钟后，每个亚组依次接受累积的10分钟静脉输注多尼曲坦（0.1–30 μg kg−1），如前所述。值得注意的是，SB224289给药后，多尼曲坦诱导的血管收缩被完全阻断；因此，为了使颈动脉循环维持在与先前使用该拮抗剂时观察到的相似的血管收缩状态，本亚组实验中苯肾上腺素的输注速率始终保持恒定（1.5 μg min⁻¹）。相反，由于BRL15572或生理盐水并未改变多尼曲坦诱导的颈动脉血管收缩，因此在给予这些化合物之前立即停止了苯肾上腺素的输注（结果来自初步实验，未显示）。在最后一次静脉注射多尼曲坦（30 μg kg−1）十分钟后，再次诱发上述1分钟颈动脉内辣椒素输注引起的反应。

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在体内动物研究中，盐酸多尼曲坦可通过灌胃或腹腔注射给药于啮齿动物。在偏头痛模型中，评估其对颅内血流和疼痛反应的影响。在神经血管功能模型中，评估该化合物对血管收缩的影响。给药方案因具体模型和所需暴露水平而异。可采集血液和组织样本进行药代动力学分析。

盐酸多尼曲坦的分子量为383.87，分子式为C20H22ClN5O。它是一种可穿透血脑屏障的化合物。为保证长期稳定性，该化合物应储存于-20℃。它可溶于二甲基亚砜（DMSO），并可用于体外和体内给药。本品仅供研究使用，不得用于人体。

盐酸多尼曲坦的毒性特征尚未得到充分报道。作为一种5-HT1B/1D受体激动剂，其潜在的不良反应可能包括与血管收缩相关的反应，例如心血管效应。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。标准的毒理学评估应包括急性毒性和重复给药毒性研究。

[1]. Donitriptan, but not sumatriptan, inhibits capsaicin-induced canine external carotid vasodilatation via 5-HT1B rather than 5-HT1D receptors. Br J Pharmacol. 2006 Sep;149(1):82-91.

[2]. Donitriptan decreases jugular venous oxygen saturation in rats in the absence of cranial vasoconstriction: an overlooked mechanism of antimigraine action? J Pharmacol Exp Ther. 2005 Nov;315(2):849-57.

[3]. Donitriptan selectively decreases jugular venous oxygen saturation in the anesthetized pig: further insights into its mechanism of action relevant to headache relief. J Pharmacol Exp Ther . 2003 May;305(2):749-54.

背景与目标：研究表明，在偏头痛发作期间，辣椒素敏感的三叉神经感觉神经释放降钙素基因相关肽（CGRP），导致颅内血管扩张和中枢痛觉反应；因此，抑制三叉神经可能防止这种血管扩张并终止偏头痛。本研究旨在探讨苏马曲坦（5-HT(1B/1D)水溶性激动剂）、多尼曲坦（5-HT(1B/1D)脂溶性激动剂）、PNU-142633（5-HT(1D)水溶性激动剂）和PNU-109291（5-HT(1D)脂溶性激动剂）对狗外颈动脉对辣椒素、α-CGRP和乙酰胆碱的血管扩张反应的影响。方法：五十九只切断迷走神经的狗在戊巴比妥钠麻醉下进行实验。通过连接到插入股动脉的导管的压力传感器记录血压和心率。一个预校准的流量探头放置在共同颈动脉周围，结扎内颈动脉和枕动脉的分支，并连接到超声流量计。甲状腺动脉插管用于激动剂的输注。总结上述结果表明，多尼特拉坦对辣椒素诱导的外颈动脉扩张的抑制作用主要是通过5-HT1B受体介导的，可能通过中枢机制实现。\n多尼特拉坦盐酸盐（F-11356，CAS 170911-68-9）是一种能够穿透大脑的5-HT1B/1D受体激动剂。它对5-HT1B和5-HT1D受体的pKi值分别为9.4和9.3。它抑制在表达人体受体的C6细胞中由福斯可林诱导的cAMP形成。它是一种新型的5-HT衍生物，在5-HT1B/1D受体上具有强效、选择性和高内在活性，可用作抗偏头痛药物。仅供研究用途。

C23H26CLN5O2

439.94

439.178

C, 62.79; H, 5.96; Cl, 8.06; N, 15.92; O, 7.27

170911-68-9

Donitriptan;170912-52-4

197705

Typically exists as solid at room temperature

727.1ºC at 760 mmHg

393.6ºC

5.34E-21mmHg at 25°C

3.773

98.38

3

5

6

31

618

0

C1=C(C=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)COC3=CC4=C(C=C3)NC=C4CCN)C#N.Cl

ZXENQGQAPOYDOJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H25N5O2.ClH/c24-8-7-18-15-26-22-6-5-20(13-21(18)22)30-16-23(29)28-11-9-27(10-12-28)19-3-1-17(14-25)2-4-19;/h1-6,13,15,26H,7-12,16,24H2;1H

4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile;hydrochloride

Donitriptan hydrochloride; 170911-68-9; Donitriptan monohydrochloride; 4-[4-[2-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]acetyl]piperazin-1-yl]benzonitrile hydrochloride; F 11356;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。