| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| 10g |
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| 25g |
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| 100g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MMP-9-related brain hemorrhage
Superoxide anion radical (O2•−) (EC50 = 0.8 μM in cell-free assay) [1] - Hydroxyl radical (•OH) (EC50 = 1.2 μM in cell-free assay) [1] - Peroxynitrite (ONOO−) (EC50 = 1.5 μM in cell-free assay) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
依达拉奉对谷氨酸毒性具有治疗和预防作用。依达拉奉预处理降低了谷氨酸对 SGN 的毒性。依达拉奉可减少谷氨酸引起的坏死和细胞凋亡。通过 500 μM 依达拉奉预处理，这些改变恢复到接近正常水平。 Edaravone 对谷氨酸诱导的 SGN 细胞凋亡的保护作用与 Bcl-2 蛋白家族和 PI3K/Akt 通路相关 [4]。
以浓度依赖性方式清除活性氧（ROS），包括O2•−、•OH和ONOO−，EC50值范围为0.8-1.5 μM[1] - 抑制Fe2+/抗坏血酸诱导的脑组织匀浆脂质过氧化，10 μM 依达拉奉（MCI-186）使丙二醛（MDA）生成减少约65%[1] - 减轻谷氨酸诱导的螺旋神经节神经元（SGNs）毒性：10 μM浓度下，SGNs活力较谷氨酸处理组提高约55%，细胞内ROS积累减少约70%，caspase-3激活受抑约60%[4] - 抑制脂多糖（LPS）刺激的原代星形胶质细胞活化（星形胶质细胞增生），5 μM浓度下使胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达下调约50%[3] - 阻止谷氨酸诱导的SGNs细胞内钙超载，通过抑制NMDA受体介导的钙内流维持钙稳态[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在脑缺血时，依达拉奉可减少神经元损伤并防止内皮损伤，从而发挥神经保护作用。当 eNOS 存在时，可以挽救缺血性中风的有用 NOS 会增加，但当依达拉奉存在时，nNOS 和 iNOS（有毒的 NOS）会减少。依达拉奉预处理可减少溶栓治疗引起的出血事件和再灌注后脑水肿[1]。依达拉奉大大减少了梗死面积；依达拉奉组大鼠的平均梗死面积为227.6 mm3，明显小于对照组大鼠（264.0 mm3）。此外，依达拉奉治疗可减少缺血后出血量（依达拉奉治疗组大鼠为 53.4 mm3，对照组为 53.4 mm3）。 176.4 毫米）。此外，与未治疗的大鼠 (63.2%) 相比，接受依达拉奉治疗的大鼠出血量与梗死体积的比率 (23.5%) 降低 [2]。给予依达拉奉（20 mg/kg）的大鼠的胼胝体、生发基质和大脑皮层显示星形胶质细胞活性（胶质纤维酸性蛋白）和凋亡细胞（caspase-3）降低[3]。
在高血糖诱导的脑缺血大鼠模型中，静脉注射依达拉奉（MCI-186）（3 mg/kg，每日一次，持续7天），与溶媒对照组相比，脑梗死体积减少约40%，出血性梗死面积减少约50%[2] - 在高岭土诱导的脑积水幼鼠模型中，腹腔注射依达拉奉（MCI-186）（5 mg/kg，每日一次，持续21天），减轻脑室周围白质的星形胶质细胞增生（GFAP表达降低约45%）和神经元凋亡（TUNEL阳性细胞减少约55%）[3] - 改善脑缺血大鼠的神经功能：损伤后7天，改良神经功能缺损评分（mNSS）从溶媒组的约8.5分降至给药组的约4.2分[2] - 使脑积水大鼠脑组织中的氧化应激标志物（MDA、8-OHdG）减少约40-50%，抗氧化酶活性（SOD、GSH-Px）提高约30-40%[3] |
| 酶活实验 |
Ho.33342和碘化丙啶（PI）双染色法检测细胞凋亡和坏死[4]
SGNs与谷氨酸和依达拉奉（500 μM）。对照细胞未经任何处理。用PBS洗涤细胞两次，用95%乙醇固定10 分钟，然后用Ho.33342染色（10 mg/mL）和PI（50 mg/mL）在37°C下保持30 min。在绿光（515–560）下通过荧光显微镜检查形态学变化 nm）和紫外线（340–380 nm）。每组在5个随机选择的场中计数至少500个细胞。所有治疗重复三次 分光光度计检测GSH含量、SOD活性和MDA水平[4] SGN与2 mM谷氨酸10 min，预处理或不预处理500 μM依达拉奉2 h在前面。对照细胞未经任何处理。然后用冰冷的PBS洗涤细胞两次，超声处理，并收获用于以下测定。根据制造商的说明，通过商业检测试剂盒测量所有组的细胞内GSH含量、SOD活性和MDA水平。使用分光光度计测量最佳波长下的OD值，并计算与对照细胞相比的相对水平。所有实验重复三次。 ROS清除活性测定：构建无细胞反应体系分别生成O2•−（黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶体系）、•OH（Fe2+/H2O2体系）或ONOO−（亚硝酸钠/过氧化氢体系）。加入不同浓度的依达拉奉（MCI-186），37°C孵育30分钟。使用特异性荧光探针检测剩余自由基水平，根据清除率计算EC50值[1] - 脂质过氧化抑制测定：脑组织匀浆与Fe2+和抗坏血酸混合以诱导脂质过氧化。加入不同浓度的依达拉奉（MCI-186），37°C孵育1小时。通过硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）法检测MDA浓度（脂质过氧化产物），计算抑制率[1] |
| 细胞实验 |
药物治疗[4]
在96孔或24孔板中传代培养的SGNs（1.0×105/mL）用2 mM谷氨酸盐10分钟。然后用正常DMEM代替培养基。将不同浓度的依达拉奉添加到培养基中20 分钟之前或2 h、 6 h、 和12 谷氨酸处理后h。所有的剂量和时间点都是通过初步实验确定的（数据未显示） MTT和台盼蓝染色法评估细胞活力[4] 细胞活力通过MTT法和台盼蓝染色进行定量。MTT（5 mg/mL，20 μL）加入每个孔中并孵育4 如上所述药物处理后，在37°C下放置h。除去培养基并将细胞沉淀溶解在DMSO中。然后，在570测量光密度（OD）值 nm，使用ELISA读取器。所有实验重复三次。根据以下公式计算细胞相对活力： 单间牢房 相对的 生存能力 （%）=ODexperimentODcontrol×100% ODblank被用作零 在台盼蓝染色中，用0.4%台盼蓝将SGNs染色5 分钟。显微镜下拍照，然后计数台盼蓝阳性和阴性细胞。细胞存活率定义为阴性细胞的百分比。 螺旋神经节神经元（SGN）神经毒性保护实验：从新生大鼠中分离SGNs，体外培养3天。用依达拉奉（MCI-186）（0.1-20 μM）预处理细胞1小时，再用谷氨酸（100 μM）处理24小时。MTT法检测细胞活力，DCFH-DA荧光染色检测细胞内ROS，比色法试剂盒测定caspase-3活性[4] - 原代星形胶质细胞活化实验：从新生大鼠脑组织中分离星形胶质细胞，培养至汇合。LPS（1 μg/mL）刺激前1小时，加入依达拉奉（MCI-186）（1-10 μM）处理。24小时后，免疫荧光染色和western blot检测GFAP表达，ELISA定量上清液中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平[3] - 钙内流测定：SGNs加载钙敏感染料（Fura-2 AM），用依达拉奉（MCI-186）（10 μM）预处理30分钟。加入谷氨酸（100 μM）诱导钙内流，荧光显微镜监测细胞内钙浓度变化[4] |
| 动物实验 |
20 mg/kg
小鼠和大鼠 高血糖诱导的脑缺血大鼠模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）经链脲佐菌素注射诱导高血糖。1周后，通过大脑中动脉闭塞（MCAO）90分钟诱导脑缺血。依达拉奉（MCI-186）溶于生理盐水，于再灌注后立即开始，以3 mg/kg的剂量静脉注射，每日一次，连续7天。采用改良的神经功能评分（mNSS）评估神经功能，并收集脑组织，通过TTC染色测量梗死体积[2] -高岭土诱导的幼鼠脑积水模型：出生后第7天的Wistar大鼠脑室内注射高岭土悬液以诱导脑积水。依达拉奉（MCI-186）溶于0.9%生理盐水中，从诱导后第1天开始，每天一次，以5 mg/kg的剂量腹腔注射，连续21天。第28天处死大鼠，收集脑组织进行组织学分析（HE染色、GFAP免疫染色）和TUNEL检测以检测细胞凋亡[3]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
一项研究调查了健康成年人对依达拉奉的吸收情况，受试者分别接受单次口服（105 mg/mL）或静脉注射（60 mg/60 min）剂量。口服给药后，平均血药浓度峰值（Cmax）（变异系数%）和达峰时间（Tmax）分别为 1656 (44.3) ng/mL 和 0.5 小时。由于首过代谢，其绝对口服生物利用度约为 57%。静脉注射给药后，平均血药浓度峰值（Cmax）（变异系数%）和达峰时间（Tmax）分别为 1253 (18.3) ng/mL 和 1 小时。静脉注射时，依达拉奉的血浆峰浓度（Cmax）在输注结束时达到。在 30 至 300 mg 的剂量范围内，依达拉奉的血药浓度峰值和浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加幅度超过剂量比例。每日一次或多次给药均不会在血浆中蓄积依达拉奉。当依达拉奉口服混悬剂与高脂餐同服时，其血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）降低。 在日本和高加索健康志愿者的研究中，依达拉奉主要以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排泄（48小时内占给药剂量的60-80%）。约6-8%的剂量以硫酸盐结合物的形式经尿液排出，不足1%的剂量以原药形式经尿液排出。体外研究表明，依达拉奉的硫酸盐结合物水解回依达拉奉，然后在肾脏中转化为葡萄糖醛酸苷结合物，最终经尿液排泄。 静脉给药后，依达拉奉的平均分布容积为63.1升，表明其在组织中分布广泛。口服依达拉奉后，其表观分布容积为 164 L。依达拉奉易透过血脑屏障。 静脉给药后，依达拉奉的总清除率估计为 35.9 L/h。口服给药后，依达拉奉的表观总清除率估计为 67.9 L/h。 代谢/代谢物 依达拉奉的代谢物尚未完全明确。依达拉奉代谢为硫酸盐结合物和葡萄糖醛酸苷结合物，这两种结合物均无药理活性。依达拉奉的葡萄糖醛酸结合涉及多种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 同工酶（UGT1A1、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B7 和 UGT2B17）。在人血浆中，依达拉奉主要以硫酸盐结合物的形式存在，推测是由磺基转移酶生成的。由于首过代谢，口服依达拉奉后，其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物的暴露量分别比静脉注射依达拉奉高 1.3 倍和 1.7 倍。 生物半衰期 依达拉奉的平均末端消除半衰期约为 4.5 至 9 小时。其代谢物的半衰期为3至6小时。 大鼠静脉给药：给药后5分钟血浆峰浓度（Cmax）为3.2 μg/mL；血浆半衰期（t1/2）= 1.5小时[1] - 由于广泛的首过代谢，口服生物利用度在人体中约为3%；静脉给药后可迅速分布至脑组织，给药后30分钟脑/血浆浓度比约为0.8[1] - 主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化代谢；约70%的剂量在24小时内以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
接受依达拉奉治疗的患者中，少数会出现血清转氨酶升高，但这些升高的发生频率、出现时间、持续时间和严重程度尚未明确。据称，依达拉奉治疗期间肝功能异常的发生率与安慰剂治疗期间相似。大多数升高可自行消退，且无因血清酶升高而停药的报道。上市前试验中未报告依达拉奉引起的临床明显肝损伤，后续临床应用中也未见报道，但接受治疗的患者数量较少。因此，依达拉奉引起的临床明显肝损伤即使发生，也必然十分罕见。 可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。 蛋白结合 依达拉奉与人血清蛋白的结合率为92%，主要与白蛋白结合，在0.1至50 μmol/L的浓度范围内无浓度依赖性。 急性毒性：LD50 = 103 mg/kg（大鼠静脉注射）；LD50 = 2200 mg/kg（大鼠口服）[1] - 亚慢性毒性：大鼠每日静脉注射10 mg/kg，持续4周，未引起肝肾功能、血液学参数或主要器官组织学异常的显著变化[1] - 人体血浆蛋白结合率约为94%[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮为白色至类白色粉末或晶体。(NTP, 1992)
依达拉奉是一种吡唑酮类化合物，其结构为2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮，其2位和5位分别被苯基和甲基取代。它具有清除自由基和抗氧化作用。 依达拉奉是一种具有抗氧化特性的自由基清除剂和神经保护剂。它有三种互变异构体。依达拉奉能够清除活性氧，而活性氧与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和脑缺血等神经系统疾病密切相关。依达拉奉的静脉制剂于2001年在日本首次获批用于治疗急性缺血性卒中。 2015年，依达拉奉在日本和韩国获批用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），随后分别于2017年5月和2018年10月获得美国FDA和加拿大卫生部的批准。依达拉奉的口服混悬剂于2022年5月和2022年11月分别获得美国FDA和加拿大卫生部的批准。2015年6月19日，依达拉奉最初被欧洲药品管理局授予孤儿药资格，并在欧洲接受监管审查。然而，由于人用药品委员会（CHMP）要求开展一项长期研究以证明依达拉奉的长期疗效和安全性，该药物的生产商三菱田边制药于2019年5月24日撤回了依达拉奉在欧洲市场的上市许可申请（MAA）。依达拉奉也曾被用于研究其他疾病，例如阿尔茨海默病、神经性疼痛和缺血性神经损伤。 依达拉奉是一种自由基清除剂和神经保护剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。依达拉奉治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。 已有关于依达拉奉在智人中的应用报道，并有相关数据。 依达拉奉是一种安替比林衍生物，具有自由基清除和神经保护作用。它用于治疗肌萎缩侧索硬化症和中风。 药物适应症 依达拉奉在美国和加拿大获准用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。在日本，它也被用于治疗急性缺血性卒中。 肌萎缩侧索硬化症的治疗 肌萎缩侧索硬化症的治疗 作用机制 氧化应激和活性氧（ROS）的产生与多种神经系统疾病有关，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脑缺血。过量ROS引起的氧化应激会损伤脑血管内皮细胞以及神经元细胞膜，导致神经元死亡。依达拉奉是一种自由基清除剂，可以清除并抑制羟自由基和过氧亚硝酸根自由基的生成。依达拉奉在ALS中的确切作用机制尚未完全阐明；然而，依达拉奉被认为是通过其抗氧化特性发挥治疗作用的。由于氧化应激与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脑缺血的病理生理机制密切相关，抑制脂质过氧化、抑制脂质过氧化物诱导的内皮细胞损伤以及清除自由基可能具有神经保护作用。依达拉奉对超氧化物的产生没有影响。研究表明，依达拉奉可能还具有抗炎特性，因为它在动物模型中抑制了中性粒细胞活化并抑制了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的表达。研究还表明，依达拉奉能够减轻缺血性脑再灌注后活性氧（ROS）诱导的炎症性氧化应激。 药效学 依达拉奉通过限制神经元损伤或死亡的程度，延缓缺血性卒中和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经系统疾病的进展。 依达拉奉（MCI-186）是一种合成的自由基清除剂，对活性氧和活性氮具有高选择性[1, 2, 3, 4]。 - 其神经保护机制包括清除活性氧、抑制脂质过氧化、减少氧化应激诱导的神经元凋亡以及抑制胶质细胞活化[1, 3, 4]。 - 临床上用于治疗急性脑梗死，通过保护缺血性脑组织免受氧化损伤来减少神经功能缺损[1, 2]。 - 在其他与神经系统疾病相关的疾病中也显示出潜在的治疗效果。氧化应激，例如脑积水、感觉神经性听力损失（与螺旋神经节保护有关）和脑血管损伤[3, 4] |
| 分子式 |
C10H10N2O
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|---|---|
| 分子量 |
174.2
|
| 精确质量 |
174.079
|
| 元素分析 |
C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08; O, 9.18
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| CAS号 |
89-25-8
|
| 相关CAS号 |
Edaravone-d5;1228765-67-0
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| PubChem CID |
4021
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
333.0±11.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
126-128 °C(lit.)
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| 闪点 |
155.2±19.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.7 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.606
|
| LogP |
0.44
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| tPSA |
32.67
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
13
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| 分子复杂度/Complexity |
241
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1CC(C)=NN1C1C=CC=CC=1
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| InChi Key |
QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H10N2O/c1-8-7-10(13)12(11-8)9-5-3-2-4-6-9/h2-6H,7H2,1H3
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| 化学名 |
5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one
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| 别名 |
MCI-186; NCI-C03952; MCI 186; NSC 12; MCI186; Radicut; trade name: Radicava; Methylphenylpyrazolone; Norantipyrine; Norphenazone; Phenylmethylpyrazolone; Arone
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 5.7405 mL | 28.7026 mL | 57.4053 mL | |
| 5 mM | 1.1481 mL | 5.7405 mL | 11.4811 mL | |
| 10 mM | 0.5741 mL | 2.8703 mL | 5.7405 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Phase 3, Multi-center, Open-label, Safety Study of Oral Edaravone Administered over 48 Weeks in Subjects with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2020-05-06
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C-telopeptide TFA
MMP-9-IN-12
Berkeleyamide B
ADAM17-IN-1
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