Edotreotide   中文名称: 依多曲肽

SSTR2

目的：转移性类癌是一种无法治愈的恶性肿瘤，其症状，如腹泻和潮红，可能会使人衰弱，有时甚至危及生命。尽管奥曲肽可以缓解症状，但该疾病最终对奥曲肽变得难治，没有经过验证的治疗选择。本研究旨在评估使用（90）Y-Edotreotide治疗有症状的类癌患者的临床效果。 患者和方法：入选患者有转移性类癌，至少有一个对奥曲肽无效的体征/症状，以及至少一个可测量的病变。研究治疗包括三个周期，每个周期4.4 GBq（120 mCi）（90）Y-edotreotide，每6周一次。 结果：本研究纳入了90名患者。根据西南肿瘤学组的肿瘤反应标准，90名患者中有67名（74.%）（95%CI，65.4%至83.4%）客观稳定或有反应。在所有评估的12种症状中，均显示出统计学上显著的线性改善趋势。38名腹泻持续改善的患者的中位无进展生存期明显高于18名没有改善的患者（分别为18.2个月和7.9个月）（P=0.03）。96.7%（90名患者中有87名）报告了不良事件（AE）。这些不良事件主要包括可逆的胃肠道事件（76/90），部分原因可能是同时服用氨基酸溶液以减少对肾脏的辐射暴露。3级少尿和4级肾功能衰竭各1例，各持续6天。 结论：（90）Y-Edotreotide治疗改善了无其他治疗选择的受试者与恶性类癌相关的症状。治疗耐受性良好，预期不良事件可接受。 [1]

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背景：我们回顾性地评估了原发性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者手术前通过[68Ga]Ga-EdotreotidePET/CT（[68Ga]Ga-SSTR PET/CT）获得的生长抑素受体（SSTR）标准化摄取值（SUVmaxsstr）、SSTR代表性肿瘤体积（RTVsstr）和总病变SSTR表达（TLsstr）的预后意义。 材料和方法：我们分析了2020年2月至2022年4月在手术前3-6周接受[68Ga]Ga SSTR PET/CT的患者。记录平均SUVmaxsstr值、RTVsstr（cm3；42%阈值）和TLsstr（g）。此后，患者随访10.3个月（范围3-27）。PET/CT结果与无事件生存期（EFS）进行了比较。 结果：42名患者（61±13岁）被纳入研究。在多变量分析中，只有RTVsstr值具有预测性。RTVsstr的Kaplan-Meier生存分析显示，与具有较大值的患者相比，具有较低值的患者的EFS明显更好（P=0.003，log-rank检验）。SUVmaxsstr不适合预测EFS，TLsstr则较为温和。 结论：RTVsstr是一个有价值的体积参数，能够预测接受手术的GEP-NET患者的预后。SSTR代表性肿瘤负荷的大小在决定GEP-NET患者手术前对治疗的反应方面具有主导价值，而不是单个体素的最大SSTR表示。 关键词：胃胰肿瘤；神经内分泌肿瘤；正电子发射断层扫描/计算机断层扫描；定量评价；生存；体积参数。[2]

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背景：依维莫司是治疗肺和胸腺晚期神经内分泌肿瘤（NET）患者的唯一获批疗法，迫切需要新的治疗方案。生长抑素受体2（SSTR2）的表达经常出现在肺NETs的功能成像中，这为用放射配体疗法（RLT）治疗SSTR2阳性患者提供了机会。回顾性数据表明，RLT对肺NET患者SSTR2具有潜在的有意义益处。 方法：LEVEL试验是一项随机、开放标签、III期国际试验，涉及177Lu-Edotreotide与依维莫司在肺（典型/非典型）或胸腺来源的进行性、局部晚期或转移性、高/中度分化NETs患者中的比较。患者可能是治疗幼稚的，或者在生长抑素类似物或≤2次额外的全身治疗后出现进展（PD）。之前不允许使用RLT或mTOR抑制剂。符合条件的患者被随机分配3:2至6个周期的177Lu-edotreotide（总给药活性7.5±0.7 GBq/周期）或口服依维莫司10 mg每日一次，直至PD或不可接受的毒性。仅纳入生长抑素受体成像阳性的患者。每12周进行一次CT或MRI扫描，直至PD。在基线、第一次肿瘤评估和PD时分析血液样本的药效终点。将对档案中的肿瘤组织样本进行分析，以进行辅助研究。根据RECIST v1.1，主要终点是基于当地研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、总反应率、安全性和生活质量（EORTC QLQ-C30）。预期样本量为120名患者，以证明使用总体5%双侧α误差和80%功率的实验治疗，PFS的风险显著降低了46.4%（HR=0.536）。使用具有O'Brian-Fleming-like边界的Lan-DeMets进行了中期PFS分析。 讨论：LEVEL试验将调查177Lu依多肽是否有可能作为肺部和胸腺NETs患者的标准治疗选择[3]。

药物[1]
\n90Y-依多曲肽经静脉输注，输注时间为10至15分钟。患者在门诊接受治疗，需分三次给药，每次4.4 GBq (120 mCi)，间隔6至9周，总累积剂量为13.3 GBq (360 mCi)。在每次90Y-依多曲肽输注前30分钟，将2升氨基酸溶液（Aminosyn II；或等效产品）以500 mL/h的速度静脉输注，持续4小时。该氨基酸溶液含有约28克赖氨酸和精氨酸，稀释至低于800 mOsmol/L。患者在上次给药后至少6周（最多9周）不得再次接受治疗。患者在每个后续治疗周期中必须满足以下再治疗标准：血清肌酐≤基线值加30%，或测得的肌酐清除率≥40 mL/min；绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm3且血小板计数≥75,000/mm3；肝功能检查（总胆红素、氨基转移酶）低于3级。此外，所有3级至4级不良事件必须已消退至≤2级。\n\n安全性评估和疗效指标[1]
\n安全性评估包括不良事件、严重不良事件、实验室检查（血液学、临床化学、尿液分析）、生命体征、心电图和体格检查。\n\n本研究的主要目的是评估90Y-依多曲肽在缓解恶性类癌患者症状方面的疗效。患者在基线、每个周期的第1天、第3周期的第6周和第10周（或提前终止治疗时）以及之后每6个月报告一次这些症状，直至5年或死亡。这12种症状包括腹泻、潮热、腹痛、恶心/呕吐、疲倦、乏力、烧心、食欲不振、睡眠困难、肌肉或关节疼痛、呼吸急促和发热。患者报告过去2周内是否存在这些症状，如果存在，则使用7级李克特量表（0，完全不受症状困扰；6，症状极其困扰）评估症状的影响。\n

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\n\n患者[2]
\n我们回顾性分析了206例经活检确诊为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者的数据。 2020年2月至2022年4月期间，所有患者均接受了基线[68Ga]Ga-edotreotide PET/CT扫描。入组患者需符合以下纳入标准：入组时年龄大于18岁，原发性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET），G1或G2级，且仅有局部区域性疾病，扫描在术前进行。排除标准包括：既往接受过GEP-NET手术的患者、存在转移性疾病的患者、既往接受过放射性配体治疗、化疗或生长抑素类似物治疗的患者。此外，3级神经内分泌癌（NEC）、多发性内分泌肿瘤以及PET/CT扫描后随访时间不足6个月的患者（早期肿瘤进展的患者除外）也被排除在外。患者筛选流程图见图1。诊断依据世界卫生组织（WHO）第五版指南进行确认。 （2019）分类。\n

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\n\n影像技术[2]
\n所有患者均接受了[68Ga]Ga-依多曲肽PET/CT检查。患者静脉注射[68Ga]Ga-依多曲肽（中位剂量：181 MBq；范围：148-259 MBq；基于体重）。示踪剂注射后60分钟，使用PET/CT扫描仪（GE Discovery VCT扫描仪；美国威斯康星州沃基沙）进行PET和调制低剂量CT扫描。该扫描仪结合了PET扫描仪和Light Speed VCT 64排MDCT系统。MDCT扫描（螺距1.5；120 mAs；120 kVp）未注射对比剂。随后进行PET扫描，每个床位采集3分钟，每位患者采集6至8个床位，具体采集时间取决于患者身高，扫描范围覆盖整个骨骼。原始CT数据重建为层厚为3.75 mm的横断面图像。矢状面和冠状面CT图像由横断面数据重建生成。原始PET数据分别在有无衰减校正的情况下重建为横断面、矢状面和冠状面图像。衰减校正基于CT衰减系数，该系数通过迭代重建确定。\n

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\n\n设计[3]
\nLEVEL试验是一项随机、前瞻性、国际性、开放标签的III期研究，旨在比较依维莫司和177Lu-依多曲肽在晚期SSTR2阳性肺神经内分泌肿瘤（Lung-NETs）和甲状腺癌（ThC）中的疗效。该研究的主要目的是评估177Lu-依多曲肽在无进展生存期（PFS）方面的疗效及其安全性。次要终点包括形态学和功能性肿瘤反应的参数，例如客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）以及总生存期（OS）。此外，目前的试验还包括生活质量和转化研究。该研究计划在西班牙、法国、比利时和意大利招募患者。\n

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\n\n研究治疗[3]
\n随机分配至试验组的患者将接受6个疗程的7.5 ± 0.7 GBq 177Lu-依多曲肽治疗。规定的给药方案如下：第1个疗程和第2个疗程之间间隔6 (± 2)周，之后所有剩余疗程（第3-6个疗程）尽可能在前一个疗程后8 (± 1)周进行，或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或死亡，以先发生者为准（图2）。选择的剂量基于COMPOSE研究和剂量学数据，这些数据表明，7.5 ± 0.7 GBq的给药活性不会超过平均累积肾脏吸收剂量23 Gy。剂量选择也基于进行性肺部疾病预后较差这一因素，因此COMPOSE试验比COMPETE和NETTER试验多用了两个疗程。LEVEL试验未进行剂量测定。

安全性结果[1]
如表2所示，90例患者中有87例（96.7%）出现一种或多种不良事件，其中大多数（76例；84.4%）为胃肠道事件，最常见的不良事件为恶心、呕吐和腹泻。90例患者中有54例（60.0%）出现3至4级不良事件，最常见的不良事件为淋巴细胞减少、恶心和呕吐。90例患者中有3例（3.3%）出现3至4级肾脏或泌尿系统毒性。其中1例患者出现3级少尿，1例出现3级排尿困难，1例出现4级肾功能衰竭；后1例患者仅接受了4.3 GBq（115 mCi）的90Y-依多曲肽。这些肾脏事件分别持续了6天、42天和6天。 1 年时的血清肌酐水平（平均值 1.08 mg/dL）与基线水平（平均值 1.14 mg/dL；P = .07；n = 55）相似。
90 例患者中有 12 例（13.3%）出现不良事件，需要调整剂量或中断研究药物治疗。90 例患者中有 9 例（10.0%）因不良事件而停止治疗，其中 5 例因胃肠道事件而停止治疗。大多数患者（90 例中的 78 例；86.7%）出现需要额外显著治疗的不良事件，主要表现为恶心、呕吐和腹痛。90 例患者中有 32 例（35.6%）出现严重不良事件，主要表现为胃肠道疾病（12 例；13.3%）。恶心、呕吐和腹痛通常与同时进行的氨基酸输注有关。这些症状几乎总是在停止氨基酸输注后消退。
90名研究患者中有8名（8.9%）死亡。死因包括动脉粥样硬化、类癌危象、昏迷、其他恶性肿瘤（2例）、疾病进展（2例）和败血症。怀疑其中2例死亡与研究药物有关（类癌危象和昏迷）。

[1]. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1652-9.
[2]. Ga-68-Edotreotide Positron Emission Tomography/Computed Tomography Somatostatin Receptors Tumor Volume Predicts Outcome in Patients With Primary Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Cancer Control. 2023 Jan-Dec;30:10732748231152328.
[3]. A Randomized clinical trial evaluating the impact on survival and quality of life of 177Lutetium[Lu]-edotreotide versus everolimus in patients with neuroendocrine tumors of the lung and thymus: the LEVEL study (GETNE T-2217). BMC Cancer. 2025 Apr 4;25(1):613.

依多曲肽是一种螯合的奥曲肽衍生物，具有生长抑素活性。依多曲肽是通过将奥曲肽3位上的苯丙氨酸替换为酪氨酸，并用十二烷四乙酸 (DOTA) 螯合而制得的。与奥曲肽类似，依多曲肽可与生长抑素受体 (SSTR) 结合，尤其是存在于多种神经内分泌肿瘤细胞膜上的SSTR 2型。当用核素标记时，依多曲肽缀合物可能导致组织特异性细胞毒性。

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药物适应症
本药品仅供诊断使用。
用氯化镓 (68Ga) 溶液进行放射性标记后，得到的镓 (68Ga) 依多曲肽溶液适用于对确诊或疑似分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 成年患者进行正电子发射断层扫描 (PET) 成像，以检测生长抑素受体过度表达，从而定位原发肿瘤及其转移灶。

C65H92N14O18S2

1421.65

1420.62

C, 54.92; H, 6.52; N, 13.79; O, 20.26; S, 4.51

204318-14-9

459831-08-4 (G68);204318-14-9;

158782

White to off-white solid powder

1.46g/cm3

1723.7ºC at 760 mmHg

996.2ºC

0mmHg at 25°C

1.684

-7.2

530.99

17

25

26

99

2620

10

NCCCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CO)[C@@H](C)O)=O)CSSC[C@H](NC([C@H](NC(CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)=O)CC2=CC=CC=C2)=O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(O)C=C2)C(=O)N[C@H](CC)C(=O)N1

RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N

InChI=1S/C65H92N14O18S2/c1-39(81)51(36-80)72-64(96)53-38-99-98-37-52(73-60(92)48(28-41-10-4-3-5-11-41)68-54(84)32-76-20-22-77(33-55(85)86)24-26-79(35-57(89)90)27-25-78(23-21-76)34-56(87)88)63(95)70-49(29-42-15-17-44(83)18-16-42)61(93)71-50(30-43-31-67-46-13-7-6-12-45(43)46)62(94)69-47(14-8-9-19-66)59(91)75-58(40(2)82)65(97)74-53/h3-7,10-13,15-18,31,39-40,47-53,58,67,80-83H,8-9,14,19-30,32-38,66H2,1-2H3,(H,68,84)(H,69,94)(H,70,95)(H,71,93)(H,72,96)(H,73,92)(H,74,97)(H,75,91)(H,85,86)(H,87,88)(H,89,90)/t39-,40-,47+,48-,49+,50-,51-,52+,53+,58+/m1/s1

2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid

SMT 487; Edotreotide; DOTATOC; 204318-14-9; Edotreotide [USAN]; Edotreotida; Edotreotide [USAN:INN]; SMT-487; Edotreotide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~70.34 mM)
H2O : ~5 mg/mL (~3.52 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (1.76 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。