Topoisomerase; The primary target of Epirubicin is DNA, where it intercalates into the DNA double helix and inhibits topoisomerase II, leading to DNA damage and strand breaks. It also targets Foxp3, a transcription factor involved in regulatory T cell (Treg) function, with inhibitory effects on Foxp3 activity [1] [2]

Foxp3 [2]
DNA topoisomerase II [1][4]

表柔比星（Epirubicin）对多种癌细胞系具有强效抗增殖活性。在人乳腺癌细胞（R-27）中，它可抑制细胞生长，高浓度时活性更强。通过细胞活力测定显示，与紫杉醇联合使用具有相加或协同的抗肿瘤效果 [5]
在肝癌G2（HepG2）细胞中，表柔比星（Epirubicin）诱导细胞毒性，表现为细胞活力降低、乳酸脱氢酶（LDH）释放增加和DNA片段化，表明细胞凋亡。这些效应具有浓度和时间依赖性，暴露24小时后，浓度≥1μM时观察到显著毒性 [3]
在Treg细胞中，通过荧光素酶报告基因测定显示，表柔比星（Epirubicin）可抑制Foxp3活性。这种抑制作用降低了Treg对效应T细胞增殖的抑制，增强了对肿瘤的免疫反应 [2]

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表柔比星与阿霉素一样，通过与DNA形成复合物，导致DNA损伤并干扰DNA、RNA和蛋白质的合成而发挥抗肿瘤作用。表柔比星还可能影响细胞膜的完整性和活性。表柔比星引起的最大细胞杀伤发生在细胞周期的 S 期。浓度较高时，G2 早期以及 G1 和 M 期也会出现效应。表柔比星对大多数癌细胞具有抗肿瘤活性。 Epirubicin 对肝癌 G2 细胞具有细胞毒性，24 小时的 IC50 为 1.6 μg/mL。 1.6 μg/mL Epirubicin 诱导 Hep G2 细胞凋亡，过氧化氢酶活性提高 50%，Se 依赖性谷胱甘肽过氧化物酶活性提高 110%，Cu、Zn 超氧化物歧化酶活性提高 172%，Mn 超氧化物歧化酶活性提高 135%。 Epirbicin 增加 NADPH-CYP 450 还原酶的细胞表达，并减少 GST-π 表达。细胞测定：Hep G2 细胞（500 个细胞/孔，单层）接种于 96 孔板中。第二天，在培养基中用表阿霉素处理细胞。孵育期结束时，添加 15% 体积的 MTT 染料溶液。 37℃孵育1小时后，向每孔中加入等体积的溶解/终止溶液（二甲基亚砜），再孵育1小时。记录反应溶液在570 nm处的吸光度。

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在人乳腺癌R-27细胞中，盐酸表柔比星与紫杉醇联合治疗具有抗肿瘤活性，对细胞增殖表现出抑制作用[5]
- 在人肝癌G2（HepG2）细胞中，盐酸表柔比星以浓度依赖方式诱导毒性，导致细胞活力下降和细胞功能改变[3]
- 在调节性T（Treg）细胞中，通过荧光素酶报告基因检测鉴定盐酸表柔比星为Foxp3抑制剂，可抑制Foxp3表达及后续Treg细胞活性，降低Treg细胞的免疫抑制功能[2]
- 在多种人肿瘤细胞系（包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌）中，盐酸表柔比星通过干扰DNA合成和诱导DNA损伤发挥抗增殖活性[1][4]

在乳腺癌动物模型中，全身（静脉或腹腔）给予表柔比星（Epirubicin）可减少肿瘤生长和体积。抗肿瘤效果具有剂量依赖性，高剂量导致更明显的肿瘤消退。与其他化疗药物（如环磷酰胺、氟尿嘧啶）联合使用比单药治疗疗效更好 [1] [4]
在小鼠模型中，表柔比星（Epirubicin）通过减少Treg介导的免疫抑制发挥免疫调节作用，从而增强抗肿瘤免疫力。这与效应T细胞浸润肿瘤增加相关 [2]

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表柔比星在临床上对多种肿瘤类型具有活性，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤、肺癌、胸膜间皮瘤、胃肠道癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、移行性膀胱癌等。 3.5 mg/kg 剂量的表阿霉素可将人乳腺肿瘤异种移植物 R-27 的肿瘤质量抑制 74.4%。

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在携带人乳腺癌异种移植瘤的动物模型中，盐酸表柔比星单独或与紫杉醇联合给药显示出显著的抗肿瘤疗效，可抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积[5]
- 在临床前动物模型中，盐酸表柔比星对多种实体瘤表现出广泛的抗肿瘤活性，治疗效果与多柔比星相当，但心脏毒性更低[1][4]

Reporter assays[2]
对于NF-κB依赖性报告基因测定，将HEK293/NF-κB-RE/Foxp3细胞（1.5×104）或HEK293/NF-κB-RE细胞（1.5 x 104）接种到白色96孔板（康宁）中，在37°C的5%CO2中孵育过夜。这些细胞用试验药物处理1小时。然后用0.3 ng/mL重组人TNF-α刺激细胞2.5小时。吸出培养基，向细胞中加入Steady-Glo。然后将该板放置在振荡器上10分钟。使用ARVO Light板读数器检测发光。[2]

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叉头盒蛋白p3（Foxp3）对调节性T细胞（Tregs）的发育和抑制功能至关重要，Tregs在肿瘤相关免疫抑制中起着重要作用。因此，开发Foxp3功能的小分子抑制剂被认为是增强抗肿瘤免疫的一种有前景的策略。在这项研究中，我们开发了一种新的基于细胞的检测系统，其中NF-κB萤光素酶报告信号被共表达的Foxp3蛋白抑制。使用该系统，研究人员筛选了一个由大约2100种化合物组成的化学文库，发现癌症化疗药物表阿霉素以浓度依赖的方式恢复了Foxp3抑制的NF-κB活性，而不影响细胞活力。在Treg样细胞系Karpas-299中使用免疫沉淀试验，我们发现表阿霉素抑制了Foxp3和p65之间的相互作用。此外，表阿霉素抑制了小鼠Tregs的抑制功能，从而改善了体外效应T细胞的刺激。

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为评估Foxp3抑制活性，将含Foxp3启动子的荧光素酶报告质粒转染到细胞中。用不同浓度的表柔比星（Epirubicin）处理细胞，通过测量荧光素酶活性评估Foxp3转录活性。该测定显示荧光素酶活性呈剂量依赖性降低，表明Foxp3功能减弱 [2]
为评估拓扑异构酶II抑制作用，将重组拓扑异构酶II与DNA和表柔比星（Epirubicin）共同孵育。使用凝胶电泳测量酶松弛超螺旋DNA的能力，松弛程度降低表明酶被抑制 [1]

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建立荧光素酶报告基因检测法筛选Foxp3抑制剂，该检测利用含有Foxp3启动子驱动荧光素酶表达的报告载体。将报告载体转染至细胞后，用盐酸表柔比星处理细胞，随后检测荧光素酶活性以评估Foxp3转录活性。结果显示盐酸表柔比星可抑制荧光素酶活性，证实其Foxp3抑制剂的作用[2]
- DNA拓扑异构酶II活性检测：将分离的DNA拓扑异构酶II与超螺旋DNA底物及盐酸表柔比星共同孵育。通过凝胶电泳分离反应产物，分析拓扑异构酶II介导的DNA松弛作用受抑制情况。发现盐酸表柔比星可结合DNA-拓扑异构酶II复合物，阻止酶介导的DNA链传递[1][4]

96 孔板每孔铺有 500 个单层 Hep G2 细胞。第二天，将表柔比星添加到培养基中并处理细胞。孵育时间结束时添加 15% 体积的 MTT 染料溶液。孵育第一小时后，向每个孔中添加等体积的溶解/终止溶液（二甲基亚砜），在 37°C 下再孵育一小时。在 570 nm 处，测量反应溶液的吸光度。

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盐酸表阿霉素是一种新型蒽环类药物，是阿霉素的衍生物。阿霉素是一种强效抗癌药物，其使用受到其累积剂量依赖性心脏毒性的限制。盐酸表阿霉素比阿霉素具有更有利的治疗指数，并且在相当剂量下具有较小的血液和心脏毒性。肝癌G2细胞是研究肝细胞癌和药物代谢的肝脏的有价值的模型。我们研究的目的是评估盐酸表柔比星对Hep G2细胞存活率的细胞毒性作用，使用MTT细胞毒性试验进行测量。盐酸表阿霉素对Hep G2细胞产生浓度和时间依赖性细胞毒性。盐酸表阿霉素的细胞毒性机制（24小时内IC（50）值为1.6 mug/ml）似乎涉及自由基物种的产生，因为自由基清除酶（SOD、过氧化氢酶、硒依赖性GPx）的活性增加。添加SOD可以防止盐酸表阿霉素的细胞毒性，也可以抵消细胞凋亡。测定DNA片段以评估细胞凋亡。Western blot分析表明，GST-pi表达降低，NADPH依赖性细胞色素P450还原酶活性增加，该酶是表阿霉素HCl转化为自由基的主要酶。有人提出，用盐酸表柔比星处理增加的活性氧物种的产生会导致脂质过氧化，从而促进细胞凋亡并降低细胞存活率。超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶必须被认为是Hep G2细胞对抗含单电子还原醌的抗癌抗生素的细胞内抗氧化防御机制的一部分。[3]

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在HepG2细胞中，用表柔比星（Epirubicin）（0.1-10μM）处理细胞24-72小时。通过比色法测量细胞活力，量化LDH释放以评估膜损伤，通过琼脂糖凝胶电泳分析DNA片段化以确认凋亡 [3]
在乳腺癌（R-27）细胞中，将细胞暴露于表柔比星（Epirubicin）（0.01-10μM）单药或与紫杉醇联合使用。通过计数细胞数量和胸苷掺入法测量DNA合成来评估细胞增殖 [5]
在Treg细胞中，将经表柔比星（Epirubicin）处理的Treg与效应T细胞共培养。使用CFSE标记的流式细胞术测量效应T细胞增殖，显示与未处理的对照组相比，处理后的Treg抑制作用降低 [2]

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HepG2细胞毒性检测：将HepG2细胞接种到培养板中并使其贴壁。用系列浓度的盐酸表柔比星处理细胞一段特定孵育时间。采用比色法评估细胞活力，并在显微镜下观察细胞形态变化。根据检测结果计算细胞存活率和IC50值等毒性参数[3]
- 乳腺癌R-27细胞抗增殖检测：将R-27细胞接种到96孔板中，用盐酸表柔比星单独或与紫杉醇联合处理。孵育后，采用胸腺嘧啶掺入法检测细胞增殖，并确定细胞生长抑制率[5]
- Treg细胞功能检测：从外周血或淋巴组织中分离Treg细胞并进行体外培养。用不同浓度的盐酸表柔比星处理细胞，通过流式细胞术检测Foxp3表达。采用共培养检测评估Treg细胞对效应T细胞增殖的抑制能力[2]

溶于生理盐水；3.5 mg/kg；静脉注射
人乳腺肿瘤异种移植R-27小鼠体内试验[2]
第0天，将CMS5a细胞皮下接种到雌性BALB/c小鼠（每组8只）右侧腹股沟区域。表柔比星（0.1、0.3或1 mg/kg）或生理盐水分别于第3、5和7天静脉注射。第8天处死小鼠并取出肿瘤。根据制造商的说明，使用gentleMACS分离器从肿瘤中分离肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。收集的细胞接种于24孔板中，用佛波醇酯（PMA）和离子霉素在37℃刺激1小时，然后用GolgiPlug™培养6小时。收集细胞，用PreCP-Cy™5.5标记的大鼠抗小鼠CD4抗体和V500标记的大鼠抗小鼠CD8a抗体在4℃染色15分钟。染色后的细胞用固定/透化浓缩液和稀释液（1:3）在4℃固定过夜。洗涤后，加入透化缓冲液，并用PE标记的抗小鼠/大鼠Foxp3抗体、抗小鼠IFN-γ-APC抗体和PE标记的抗小鼠IL-2抗体对固定后的细胞进行染色。使用FACS Canto II流式细胞仪分析染色细胞[2]。

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在乳腺癌异种移植模型中，携带R-27肿瘤的小鼠接受静脉注射表柔比星，剂量范围为5至20 mg/kg，可单独使用或与紫杉醇（10 mg/kg）联合使用。每周给药一次，持续3-4周。每周测量两次肿瘤体积，并监测小鼠的体重变化和生存情况[5]。
在免疫功能正常的肿瘤模型中，小鼠每3天腹腔注射表柔比星（1-5 mg/kg）。使用流式细胞术分析肿瘤组织和脾脏中Treg细胞的数量和功能，并在体外评估效应T细胞的增殖[2]。
在毒性研究中，动物接受静脉注射表柔比星，累积剂量在数周内达到150 mg/kg。收集器官（例如心脏、肝脏、肾脏）进行组织病理学分析，以评估组织损伤[1][4]

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荷瘤动物模型：将人乳腺癌R-27细胞皮下接种到动物体内，建立异种移植瘤。当肿瘤达到特定体积后，将动物随机分为治疗组。将盐酸表柔比星溶解于合适的溶剂中，并以预定剂量静脉注射，给药频率设定为每隔几天一次，直至完成整个疗程。联合用药组中，按照相同的给药方案同时给予紫杉醇。在整个实验过程中定期测量肿瘤体积和动物体重[5]
-临床前疗效和毒性评估：将各种肿瘤细胞系（乳腺癌、肺癌、结肠癌）植入动物体内。以5至20 mg/kg的剂量静脉注射盐酸表柔比星，给药间隔为7-14天。实验期间，对动物进行肿瘤生长、生存时间和毒性症状（例如体重减轻、器官损伤）的监测。实验结束时，对动物实施安乐死，并收集肿瘤和主要器官进行病理分析[1][4]。

吸收率 100%
消除途径 表柔比星及其主要代谢物主要通过胆汁排泄消除，少量通过尿液排泄消除。
分布容积
21 ± 2 L/kg [60 mg/m² 剂量]
27 ± 11 L/kg [75 mg/m² 剂量]
23 ± 7 L/kg [120 mg/m² 剂量]
21 ± 7 L/kg [150 mg/m² 剂量]
清除率
65 ± 8 L/小时 [接受静脉注射表柔比星 60 mg/m² 的实体瘤患者]
83 ± 14 L/小时 [接受静脉注射表柔比星 75 mg/m² 的实体瘤患者]
65 ± 13 L/小时 [接受静脉注射表柔比星 120 mg/m² 的实体瘤患者]
69 ± 13 L/小时[接受静脉注射表柔比星 150 mg/m2 的实体瘤患者1]
代谢/代谢物
表柔比星在肝脏中广泛且迅速代谢。它也可被其他器官和细胞代谢，包括红细胞。其主要代谢途径有四条：(1) C-13 酮基还原，生成 13(S)-二氢衍生物表柔比星醇；(2) 原药和表柔比星醇均与葡萄糖醛酸结合；(3) 通过水解过程失去氨基糖部分，生成阿霉素和阿霉素醇苷元；(4) 通过氧化还原过程失去氨基糖部分，生成 7-脱氧阿霉素苷元和 7-脱氧阿霉素醇苷元。表柔比星醇在体外表现出细胞毒活性（约为表柔比星的10%），但不太可能在体内达到产生细胞毒性作用所需的浓度。表柔比星主要在肝脏中快速广泛代谢，也会被其他器官和细胞（包括红细胞）代谢。目前已确定四条主要的代谢途径：（1）C-13酮基还原生成13(S)-二氢衍生物表柔比星醇；（2）原药和表柔比星醇均与葡萄糖醛酸结合；（3）通过水解过程失去氨基糖部分，生成阿霉素和阿霉素醇苷元；（4）通过氧化还原过程失去氨基糖部分，生成7-脱氧阿霉素苷元和7-脱氧阿霉素醇苷元。表柔比星醇的体外细胞毒活性约为表柔比星的十分之一。由于表柔比星醇的血浆浓度低于原药，因此不太可能达到体内足以产生细胞毒性的浓度。其他代谢物尚未报道有显著的活性或毒性。美国国立卫生研究院；DailyMed。《Ellence（盐酸表柔比星）注射液的最新用药信息》（更新日期：2014年11月）。截至2015年6月16日，可从以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0a03c798-a652-4895-b29c-3b521a89ba42
有研究提出，二级醇代谢物可能介导阿霉素（DOX）和其他抗癌蒽环类药物引起的慢性心脏毒性。本研究发现，补充 NADPH 的人类心脏细胞质可还原阿霉素四环侧链上的羰基，生成仲醇代谢物阿霉素醇 (DOXol)。用表柔比星 (EPI) 替代阿霉素后，观察到醇代谢物生成水平降低。表柔比星是一种心脏毒性较低的类似物，其特征在于与四环相连的氨基糖（柔红霉素）C-4 位羟基发生轴向到赤道向的差向异构化。用新型蒽环类抗生素 MEN 替代阿霉素后，也观察到类似的降低。MEN 的临床前证据表明其心脏毒性较低。MEN 的特征是四环 C-4 位缺少甲氧基，并且在柔红霉素和苷元之间插入了 2,6-二脱氧-L-岩藻糖。与甲氧基或4-去甲氧基苷元以及多种单糖或二糖4-去甲氧基蒽环类化合物的比较表明，甲氧基的缺失和二糖部分的存在均限制了MEN代谢醇的生成。对酶促生成或纯化的蒽环类仲醇的研究也表明，二糖部分的存在（而非甲氧基的缺失）会降低MEN代谢物与胞质乌头酸酶[4Fe-4S]簇的反应活性，这体现在其向母体羰基蒽环类化合物的再氧化程度有限以及Fe(II)从簇中离域程度降低。这些研究共同(i)阐明了甲氧基和糖基取代基对蒽环类药物仲醇的形成及其[4Fe-4S]反应活性的不同影响；(ii)支持了醇代谢物在蒽环类药物诱导的心脏毒性中的作用，因为它们表明心脏毒性较低的EPI和MEN 10755均表现出此类代谢物生成水平的降低；(iii)提示MEN的心脏毒性可能因其醇代谢物[4Fe-4S]反应活性的降低而进一步降低。Minotti G等；Chemm Res Toxicol 13 (12): 1336-41 (2000)
许多抗肿瘤药物被发现具有致癌性、致突变性和致畸性。本研究旨在对经常参与细胞抑制剂配制的医院药房工作人员进行细胞遗传学和内剂量监测，以检测在日常工作条件下职业暴露于细胞抑制剂可能导致的遗传毒性效应，以及在意外污染的情况下可能出现的细胞抑制剂相关效应。……通过检测全血中的铂含量和血浆中的蒽环类药物含量来评估细胞抑制剂的内暴露水平。采用微核试验和姐妹染色单体交换试验测定外周血淋巴细胞的细胞遗传学损伤水平。在两年时间内进行了五轮监测。职业暴露组和对照组之间，姐妹染色单体交换（SCE）和微核（MN）的平均频率无显著差异（分别为9.9 ± 1.4 vs 10.1 ± 1.2 SCE/细胞和21.2 ± 7.2 vs 23.3 ± 7.5 MN/2000个双核细胞，n = 16）。在12例工作场所意外污染病例中，有7例检测到SCE或MN显著升高，但这些病例中未观察到血液中铂和血浆中蒽环类药物的升高。通过检测血浆中表柔比星，发现了2例未报告的污染病例。吸烟可显著增加SCE。未观察到个体SCE评分与MN评分之间的相关性。……/作者/的研究结果支持在意外污染病例中，接触相关细胞抑制剂后SCE或MN出现短暂升高。医院药房工作人员与未接触对照组之间SCE和MN无显著差异，表明相应工作场所的安全标准很高。PMID:11057412 Pilger A 等；Int Arch Occup Environ Health 73 (7): 442-8 (2000)
有充分的体外证据表明，仅基于血浆浓度评估阿霉素或表柔比星的药代动力学可能无法完全阐明两种药物之间的差异。这两种化合物均与红细胞结合，它们与血红蛋白结合的不同可能影响其在体内的分布。本研究旨在比较单次和多次注射后，基于血浆浓度、与血细胞结合的药物量以及同时监测原药及其代谢物的胆汁和尿液排泄情况，阿霉素和表柔比星的药代动力学和代谢情况。本研究还测定了心脏肌浆网Ca2+ATPase的水平，作为心脏毒性的生物标志物。雄性Sprague-Dawley大鼠采用平行设计，分别接受多柔比星或表柔比星的多次给药（4 mg kg⁻¹/周）或单次注射（20 mg kg⁻¹）。在多次给药方案和单次注射方案中，每次给药后定期采集血液、尿液和胆汁样本；在每次实验结束时取出心脏。测定血浆、血细胞、胆汁和尿液样本中每种药物的浓度，并根据房室模型分析同时拟合血浆和胆汁数据，从而估算药代动力学参数和常数。根据非房室模型分析血细胞中药物的浓度。胆汁和尿液样本提供了体内代谢数据。采用蛋白质印迹法测定心脏中Ca2+ATPase的水平，并将其作为毒效学参数与药代动力学数据进行关联。多次给药方案降低了两种药物的总血浆清除率，并增加了血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）。此外，多柔比星与血细胞相关的AUC随每周给药次数的增加而增加，相关的平均滞留时间（MRT）和表观分布容积（Vdss）则逐渐降低。与多柔比星相反，表柔比星的平均滞留时间和Vdss显著增加。代谢数据显示，醇类和苷元代谢物的水平存在显著差异。多柔比星醇和多柔比星苷元的水平显著高于表柔比星醇和表柔比星苷元，而表柔比星醇苷元的水平又高于多柔比星醇苷元。血细胞浓度-时间曲线下面积与Ca2+ATPase净强度的变化呈线性相关。本研究结果表明，表柔比星和阿霉素与血细胞相关的动力学至关重要。生物标志物净强度降低与阿霉素与血细胞结合的曲线下面积之间的线性相关性证实，两种化合物之间的差异与其与血细胞的相互作用有关。这一观察结果以及观察到的代谢差异可能强调了血细胞在阿霉素和表柔比星的分布和代谢中的重要作用。Ramanathan-Girish S, Boroujerdi M; J Pharmacol 53 (7): 987-97 (2001)
表柔比星在肝脏中广泛且快速代谢。它还被其他器官和细胞（包括红细胞）代谢。其四条主要代谢途径是：(1) C-13酮基还原生成13(S)-二氢衍生物表柔比星醇； (2) 原药和表柔比星醇均与葡萄糖醛酸结合；(3) 通过水解过程失去氨基糖部分，形成阿霉素和阿霉素醇苷元；(4) 通过氧化还原过程失去氨基糖部分，形成7-脱氧阿霉素苷元和7-脱氧阿霉素醇苷元。表柔比星醇具有体外细胞毒活性（约为表柔比星的10%），但其在体内不太可能达到产生细胞毒性作用所需的浓度。排泄途径：表柔比星及其主要代谢物主要通过胆汁排泄，少量通过尿液排泄。半衰期：α、β 和 γ 相的半衰期分别约为 3 分钟、2.5 小时和 33 小时。
生物半衰期：α、β 和 γ 相的半衰期分别约为 3 分钟、2.5 小时和 33 小时。
……表柔比星的药代动力学可以用三室模型描述，各相的中位半衰期分别为 3.2 分钟、1.2 小时和 32 小时。……PMID：8070217

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表柔比星主要通过静脉给药，口服生物利用度极低。静脉注射后，它广泛分布于组织中，在肝脏、脾脏和肿瘤组织中浓度较高。血浆蛋白结合率约为77-89% [1][4]
该药物在肝脏中通过还原和结合代谢，生成活性和非活性代谢物。消除半衰期为30至40小时，约40%的剂量在7天内经尿液排出，40%经粪便排出 [1][4]

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吸收：口服盐酸表柔比星吸收不良；临床上首选静脉注射途径 [1][4]
- 分布：静脉注射后，盐酸表柔比星广泛分布于全身组织，在肝脏、脾脏和肿瘤组织中浓度较高。分布容积大，表明其组织渗透性广泛[1][4]
- 代谢：盐酸表柔比星主要在肝脏通过还原和结合反应代谢。主要代谢产物包括表柔比星醇，后者保留了一定的抗肿瘤活性[1][4]
- 排泄：药物及其代谢产物主要经胆汁排泄，少量经尿液排泄。消除半衰期为30至40小时[1][4]
- 血浆蛋白结合率：盐酸表柔比星与血浆蛋白的结合率约为77-89%[1][4]

毒性概述
识别和用途：表柔比星为红橙色晶体，配制成静脉注射液。它用于原发性乳腺癌切除术后腋窝淋巴结转移患者的辅助治疗。人体暴露和毒性：曾有报道使用高于推荐剂量的表柔比星，剂量范围为150至250 mg/m²。这些患者观察到的不良事件与已知的表柔比星毒性在性质上相似。大多数患者经适当的支持治疗后康复。曾有报道，接受蒽环类药物（包括表柔比星）治疗的乳腺癌患者发生继发性急性髓系白血病（AML）。心脏毒性，包括致命性充血性心力衰竭（CHF），可能发生在表柔比星治疗期间或治疗结束后数月至数年。表柔比星在体外具有致染色体断裂作用（可导致人淋巴细胞染色体畸变），无论是否存在代谢活化。动物研究：尚未进行评估表柔比星致癌性的常规长期动物研究，但对雌性大鼠单次静脉注射3.6 mg/kg表柔比星，1年后观察到的乳腺肿瘤（主要为纤维腺瘤）发生率大约增加了一倍。每3周对大鼠静脉注射0.5 mg/kg表柔比星，共10次，在18个月的观察期内，雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增加。此外，在新生大鼠出生后第1天和第10天，连续4天皮下注射0.75或1.0 mg/kg/天，共8次，在24个月的观察期内，与对照组相比，肿瘤发生率增加。在妊娠第5至15天，大鼠静脉注射0.8 mg/kg/天的表柔比星，结果显示其具有胚胎毒性（增加胚胎吸收和着床后丢失），并导致胎儿生长迟缓（体重下降），但在此剂量范围内未观察到致畸性。在妊娠第9至10天，大鼠静脉注射2 mg/kg/天的表柔比星，结果显示其具有胚胎毒性（增加晚期胚胎吸收、着床后丢失和死胎，并减少活胎），导致胎儿生长迟缓（体重下降），并引起胎盘重量减轻。该剂量也具有致畸性，导致多种外部畸形（肛门闭锁、尾巴畸形、生殖结节异常）、内脏畸形（主要累及胃肠道、泌尿系统和心血管系统）以及骨骼畸形（长骨和骨带畸形、肋骨异常、脊柱骨化不规则）。在妊娠第6至18天，以高达0.2 mg/kg/天的剂量静脉注射表柔比星，对兔无胚胎毒性或致畸性，但0.32 mg/kg/天的母体毒性剂量会增加流产率并延迟骨化。在妊娠第10至12天，以1 mg/kg/天的母体毒性剂量静脉注射表柔比星，可导致流产，但未观察到其他胚胎毒性或致畸性迹象。在妊娠第17天至产后第21天期间，对大鼠母鼠每日给予高达0.5 mg/kg的表柔比星，未观察到子代发育、功能活动、行为或生殖能力的永久性改变。在大鼠生育力研究中，雄性大鼠每日接受表柔比星治疗9周，并与在交配前2周及妊娠第7天每日接受表柔比星治疗的雌性大鼠交配。当雌雄大鼠均接受0.3 mg/kg/天的剂量时，未观察到妊娠。0.1 mg/kg/天的剂量未观察到对交配行为或生育力的影响，但雄性大鼠出现睾丸和附睾萎缩，以及精子发生减少。0.1 mg/kg/天的剂量还导致胚胎死亡。在这些研究中，0.03 mg/kg/天的剂量观察到胎儿生长迟缓的发生率增加。对兔和犬每日多次注射表柔比星可导致雄性生殖器官萎缩。单次静脉注射20.5 mg/kg和12 mg/kg表柔比星分别可导致小鼠和大鼠睾丸萎缩。单次静脉注射16.7 mg/kg表柔比星可导致大鼠子宫萎缩。表柔比星在体外对细菌（Ames试验）具有致突变性，无论是否存在代谢活化；在不存在代谢活化的情况下，表柔比星对哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺成纤维细胞的HGPRT试验）具有致突变性，但在存在代谢活化的情况下则不具有致突变性。表柔比星在体内具有致染色体断裂性（小鼠骨髓染色体畸变）。根据危险物质数据库（HSDB），表柔比星具有抗有丝分裂和细胞毒活性。它通过多种已提出的机制抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质的合成：表柔比星通过插入碱基对之间与 DNA 形成复合物，并通过稳定 DNA-拓扑异构酶 II 复合物来抑制拓扑异构酶 II 的活性，从而阻止拓扑异构酶 II 催化的连接-再连接反应中的再连接部分。

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蛋白质结合率 77%

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体外实验表明，表柔比星可诱导 HepG2 细胞的肝毒性，表现为脂质过氧化水平升高和谷胱甘肽还原水平降低，表明存在氧化应激。彗星试验显示，它还会导致 DNA 损伤[3]。
体内实验表明，主要的剂量限制性毒性是心脏毒性，这种毒性具有累积性，在高累积剂量（> 900 mg/m²）下可导致充血性心力衰竭。其他毒性包括骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）、胃肠道反应（恶心、呕吐）和脱发[1][4]
表柔比星的血浆蛋白结合率高（77-89%），体外其他药物对其置换作用极小[1]

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心脏毒性：盐酸表柔比星表现出剂量依赖性心脏毒性，但其发生率和严重程度低于阿霉素。高累积剂量下可出现左心室射血分数降低和心肌病等临床表现[1][4]
- 肝毒性：在HepG2细胞中，盐酸表柔比星可诱导肝细胞损伤，表现为肝酶水平升高和细胞功能受损[3]
- 骨髓抑制：盐酸表柔比星可引起剂量相关的骨髓抑制，其中白细胞减少症是最常见的血液学毒性，其次是血小板减少症和贫血[1][4]
- 胃肠道毒性：不良反应包括恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎，通常为轻度至中度[1][4]
- 皮肤和毛发毒性：脱发是常见的副作用，某些情况下可能出现皮疹或色素沉着过度[1][4]

[1]. Epirubicin: a review of the pharmacology, clinical activity, and adverse effects of an adriamycin analogue. J Clin Oncol. 1986 Mar;4(3):425-39.

[2]. Epirubicin, Identified Using a Novel Luciferase Reporter Assay for Foxp3 Inhibitors, Inhibits Regulatory T Cell Activity. PLoS One. 2016 Jun 10;11(6):e0156643.

[3]. Epirubicin HCl toxicity in human-liver derived hepatoma G2 cells. Pol J Pharmacol, 2004. 56(4): p. 435-44.

[4]. Drugs ten years later: epirubicin. Ann Oncol, 1993. 4(5): p. 359-69.

[5]. Antitumor activity of paclitaxel and epirubicin in human breast carcinoma, R-27. Folia Microbiol (Praha), 1998. 43(5): p. 473-4.

表柔比星盐酸盐是蒽环类抗肿瘤抗生素阿霉素的4'-表异构体的盐酸盐。表柔比星可嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II，从而抑制DNA复制，最终干扰RNA和蛋白质的合成。该药物还会产生有毒的自由基中间体，并与细胞膜脂质相互作用，导致脂质过氧化。
一种蒽环类抗生素，是阿霉素的4'-表异构体。该化合物通过干扰DNA的合成和功能发挥其抗肿瘤作用。
另见：表柔比星（具有活性部分）。

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4'-表柔比星是一种蒽环类抗生素，是阿霉素的4'-表异构体。它是一种EC 5.99.1.3 [DNA拓扑异构酶（ATP水解）]抑制剂，具有抗肿瘤和抗菌作用。它是一种蒽环类抗生素，属于脱氧己糖苷类、蒽环类抗生素、氨基糖苷类、单糖衍生物、对醌类化合物、伯α-羟基酮和叔α-羟基酮。它在功能上与阿霉素相关。它是4'-表柔比星的共轭酸。
它是一种蒽环类抗生素，是阿霉素的4'-表异构体。该化合物通过干扰DNA的合成和功能发挥抗肿瘤作用。
表柔比星是一种蒽环类拓扑异构酶抑制剂。表柔比星的作用机制是作为拓扑异构酶抑制剂。
据报道，表柔比星存在于牛、可可球孢菌以及其他有相关数据的生物体中。
表柔比星是蒽环类抗肿瘤抗生素阿霉素的4'-表异构体。表柔比星可嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II，从而抑制DNA复制，最终干扰RNA和蛋白质的合成。该药物还会产生有毒的自由基中间体，并与细胞膜脂质相互作用，导致脂质过氧化。
表柔比星仅存在于使用或服用过该药物的个体中。它是一种蒽环类抗生素，是阿霉素的4'-表异构体。该化合物通过干扰DNA的合成和功能发挥其抗肿瘤作用。表柔比星具有抗有丝分裂和细胞毒活性。它通过多种作用机制抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质的合成：表柔比星通过插入碱基对之间与 DNA 形成复合物，并通过稳定 DNA-拓扑异构酶 II 复合物来抑制拓扑异构酶 II 的活性，从而阻止拓扑异构酶 II 催化的连接-再连接反应中的再连接部分。它还通过抑制 DNA 解旋酶活性来干扰 DNA 复制和转录。
一种蒽环类抗生素，是阿霉素的 4'-表异构体。该化合物通过干扰DNA的合成和功能发挥其抗肿瘤作用。
另见：盐酸表柔比星（有盐形式）。

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药物适应症
用于原发性乳腺癌切除术后腋窝淋巴结肿瘤转移患者的辅助治疗。
FDA标签

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作用机制
表柔比星具有抗有丝分裂和细胞毒活性。它通过多种已提出的作用机制抑制核酸（DNA和RNA）和蛋白质的合成：表柔比星通过插入碱基对之间与DNA形成复合物，并通过稳定DNA-拓扑异构酶II复合物来抑制拓扑异构酶II的活性，从而阻止拓扑异构酶II催化的连接-再连接反应中的再连接部分。它还通过抑制DNA解旋酶活性干扰DNA复制和转录。
表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。虽然已知蒽环类药物可以干扰真核细胞内的多种生化和生物学功能，但表柔比星的细胞毒性和/或抗增殖特性的确切机制尚未完全阐明。表柔比星通过其平面环插入核苷酸碱基对之间与DNA形成复合物，从而抑制核酸（DNA和RNA）和蛋白质的合成。这种插入作用会触发拓扑异构酶II切割DNA，从而产生细胞毒性。表柔比星还抑制DNA解旋酶活性，阻止双链DNA的酶促分离，并干扰复制和转录。表柔比星还通过产生细胞毒性自由基参与氧化还原反应。表柔比星的抗增殖和细胞毒活性被认为源于上述或其他可能的机制。
表柔比星通过抑制拓扑异构酶II来对抗癌症，从而产生DNA链断裂，最终导致细胞凋亡。但蒽环类药物会产生自由基，这或许可以解释其不良反应。右雷佐生——一种铁螯合剂——已被证实可以减少自由基的产生和蒽环类药物的心脏毒性。本文报道了一项纳入20例接受表柔比星治疗的癌症患者的研究中，细胞内8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷（8-oxo-dGuo）相对于2'-脱氧鸟苷（dGuo）的浓度，以及彗星试验结果。此外，本文还报道了血浆中维生素A、E、C和类胡萝卜素的浓度。所有数据均在表柔比星输注前后立即获得。采用高效液相色谱-库仑法测定白细胞DNA中8-氧代-dGuo与dGuo的比值，核酸提取采用碘化钠法。维生素A、维生素E和类胡萝卜素采用高效液相色谱-分光光度法测定。维生素C采用高效液相色谱-荧光分光光度法测定。化疗后，8-氧代-dGuo/dGuo比值的中位数显著升高，从每10万个碱基0.34个损伤位点升至0.48个损伤位点，同时尾部DNA百分比也从3.47%升至3.94%。化疗前后，8-氧代-dGuo/dGuo比值和尾部DNA百分比的中位数均保持在正常范围内。仅维生素C浓度显著下降，从55.4 μM降至50.3 μM。维生素A、维生素E、叶黄素和玉米黄质的浓度下降不显著，但化疗前后其浓度均低于正常范围的下限。彗星试验结果与维生素C浓度之间的相关性仅具有统计学意义（rho = -0.517，p = 0.023）。本研究表明，表柔比星产生的自由基会损伤细胞DNA，导致诱变修饰碱基8-oxo-dGuo的形成，进而造成DNA链断裂。然而，DNA链断裂不仅由自由基引起，拓扑异构酶II抑制也会导致DNA链断裂。我们之前的研究表明，阿霉素治疗后尿液中8-oxo-dGuo的排泄量没有显著变化。然而，由于DNA修复和随后的肾脏清除过程相对缓慢，尿液收集结束时8-oxo-dGuo的水平可能有所升高。另一项研究中，作者使用气相色谱-质谱联用（GC-MS）检测DNA中的8-oxo-dGuo，发现长期输注阿霉素后其含量没有变化。本文讨论了造成这些明显差异的原因。

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表柔比星是阿霉素的蒽环类抗生素类似物，其研发目的是为了在保持抗肿瘤疗效的同时降低心脏毒性。它广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤，通常作为联合化疗方案的一部分[1][4]
其作用机制包括DNA嵌入、拓扑异构酶II抑制和诱导癌细胞凋亡。此外，其抑制 Treg 细胞中 Foxp3 的能力可增强抗肿瘤免疫，使其在免疫化疗策略中具有应用价值 [2]

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盐酸表柔比星 是一种蒽环类抗生素，是阿霉素的类似物，其研发目的是在保持抗肿瘤活性的同时降低心脏毒性 [1][4]
- 作用机制：盐酸表柔比星 通过嵌入 DNA、抑制 DNA 拓扑异构酶 II、诱导 DNA 链断裂以及抑制 DNA 复制和转录发挥抗肿瘤作用 [1][4]
- 临床适应症：用于治疗多种实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 [1][4]
- 该药物与其他化疗药物（如紫杉醇）联合使用时，显示出协同抗肿瘤作用 [5]

C27H30CLNO11.HCL

579.98

579.15

C, 55.91; H, 5.21; Cl, 6.11; N, 2.42; O, 30.34

56390-09-1

56390-09-1(HCl salt); 56420-45-2

65348

Red solid powder

1.61g/cm3

810.3ºC at 760 mmHg

185ºC dec

443.8ºC

1.709

1.503

206.07

7

12

5

40

977

6

Cl[H].O([C@@]1([H])C([H])([H])[C@]([H])([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])O1)O[H])N([H])[H])[C@]1([H])C2C(=C3C(C4C(=C([H])C([H])=C([H])C=4C(C3=C(C=2C([H])([H])[C@@](C(C([H])([H])O[H])=O)(C1([H])[H])O[H])O[H])=O)OC([H])([H])[H])=O)O[H]

MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N

InChI=1S/C27H29NO11.ClH/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27(36,16(30)9-29)7-12-19(15)26(35)21-20(24(12)33)23(32)11-4-3-5-14(37-2)18(11)25(21)34;/h3-5,10,13,15,17,22,29,31,33,35-36H,6-9,28H2,1-2H3;1H/t10-,13-,15-,17-,22-,27-;/m0./s1

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride

4'-epidoxorubicin HCl; 4'-Epidoxorubicin hydrochloride; IMI28; 4-epi DX; EPI; epi DX; 4-epiadriamycin; 4-epidoxorubicin; 4-epidoxorubicin HCl; epiADR; epidoxorubicin; epidorubicin; IMI 28; IMI-28; brand name: Ellence; Pharmorubicin PFS; Pharmorubicin; Farmorubicin; Farmorubicina; Epirubitec;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.86 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 1.1 mg/mL (1.90 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。