| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EPZ004777 hydrochloride targets DOT1L (disruptor of telomeric silencing 1-like), a histone methyltransferase that catalyzes the mono-, di-, and tri-methylation of histone H3 at lysine 79 (H3K79). DOT1L is the only known enzyme responsible for H3K79 methylation, a histone mark associated with actively transcribed genes. In MLL-rearranged leukemias, DOT1L is aberrantly recruited to MLL fusion target genes, leading to sustained H3K79 methylation and constitutive expression of oncogenes such as HOXA9 and MEIS1. By inhibiting DOT1L with an IC50 of 0.4 nM, EPZ004777 hydrochloride reduces H3K79 methylation levels and down-regulates MLL fusion target gene expression, thereby selectively killing MLL-rearranged leukemia cells.
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| 体外研究 (In Vitro) |
EPZ004777 盐酸盐的 IC50 为 400±100 pM，对 DOT1L 酶活性具有强烈的浓度-悬浮抑制作用。在 DOT1L 上，EPZ004777 盐酸盐溶液可抑制更多组蛋白甲基转移酶 (HMT) 的活性（PRMT5，521±137 nM；其他 HMT，>50 μM）。EPZ004777 盐酸盐的长期处理对 MLL 重排细胞系具有显著的潜在影响。EPZ004777 盐酸盐显著降低了 MV4-11 和 MOLM-13 细胞的存活数量，但 Jurkat 细胞需要一段时间才能开始生长。虽然 MV4-11 细胞在暴露于 EPZ004777 盐酸盐后仍能继续分裂，但根据长期生长曲线追踪结果，其细胞数量并未随时间发生变化。 EPZ004777 盐酸盐在 3 μM 或更高剂量下可显著抑制 MLL-AF9。结果表明，MLL-AF10 和 CALM-AF10 转化细胞的骨髓基质受到 EPZ004777 盐酸盐循环的抑制[2]。
EPZ004777 盐酸盐作为 DOT1L 抑制剂，在体外表现出强效活性。该化合物对 DOT1L 的 IC50 值为 0.4 nM，表明其具有极高的效力。在细胞实验中，EPZ004777 盐酸盐以浓度依赖的方式降低 H3K79me2 和 H3K79me1 的水平。该化合物选择性地抑制 MLL 重排细胞系和 MLL-AF9 转化的鼠造血细胞的增殖。EPZ004777 盐酸盐还能诱导 MLL 重排细胞的分化和凋亡。该化合物对 DOT1L 酶活性表现出浓度依赖性的抑制作用，IC50 值为 400 +/- 100 pM。它已被用于在多种体外模型中选择性地杀伤 MLL 重排白血病细胞。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
EPZ004777 盐酸盐耐受性良好，未观察到明显的毒性。连续14天暴露于 EPZ004777 盐酸盐后，全血细胞计数检查显示，由于中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞数量增加，导致白细胞总数显著升高。EPZ004777 盐酸盐（50、100 或 150 mg/mL）耐受性良好，未观察到明显的体重减轻[1]。
在体内，EPZ004777 盐酸盐已在 MLL 重排白血病的临床前模型中显示出疗效。该化合物通过抑制 DOT1L，选择性地抑制 MLL-AF10 和 CALM-AF10 转化的鼠骨髓细胞的增殖。EPZ004777 对 DOT1L 的抑制作用导致 MLL-AF6 转化细胞的增殖显著降低、MLL-AF6 靶基因表达减少以及细胞周期阻滞。该化合物在体内选择性靶向 MLL 重排细胞的能力支持其在白血病研究中的潜力。文献中已报道了全面的体内疗效研究，证实了该化合物在 MLL 重排白血病小鼠模型中的治疗潜力。 |
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| 酶活实验 |
EPZ004777 盐酸盐的体外酶活性测定包括测量其对 DOT1L 甲基转移酶活性的抑制作用。将重组 DOT1L 酶与不同浓度的待测化合物、辅因子 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 以及组蛋白 H3 肽底物或核小体孵育。使用 [3H]-SAM 进行放射性检测，或使用 AlphaScreen 或 TR-FRET 等发光法检测甲基化的 H3K79，从而定量甲基转移至 H3K79 的量。通过非线性回归分析，绘制抑制率与化合物浓度的关系图，计算 IC50 值。该化合物的 IC50 值为 0.4 nM。选择性测定比较该化合物与其他组蛋白甲基转移酶的活性。每个浓度通常进行重复或三次测试，并设置适当的阳性和阴性对照。
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| 细胞实验 |
使用MLL重排白血病细胞系（例如MV4-11、THP-1或MOLM-13）和非MLL重排对照细胞系进行EPZ004777盐酸盐的体外细胞活性测定。将细胞用不同浓度的化合物处理3-7天。采用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞增殖和活力。使用甲基化特异性抗体通过Western blot检测H3K79甲基化水平（H3K79me1、H3K79me2、H3K79me3）。采用qRT-PCR检测MLL融合靶基因（HOXA9、MEIS1）的表达。采用Annexin V/碘化丙啶染色或caspase活性测定评估细胞凋亡。采用碘化丙啶染色后进行流式细胞术分析细胞周期。抑制细胞增殖的IC50值由剂量反应曲线计算得出。通过比较化合物对敏感细胞系和耐药细胞系的影响，证实了该化合物对MLL重排细胞的选择性。
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
EPZ004777 盐酸盐的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。该化合物的分子式为 C28H42ClN7O4，分子量为 576.13 g/mol。其化学名称为 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-(叔丁基)苯基)脲盐酸盐。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 10 mM。在动物模型中已表征了包括半衰期、分布容积、清除率和生物利用度在内的全面药代动力学参数。该化合物的药代动力学特征支持其用于 MLL 重排白血病的临床前研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
EPZ004777 盐酸盐仅供实验室研究使用，尚未进行全面的临床毒理学测试。作为一种强效的 DOT1L 抑制剂，该化合物可调节表观遗传调控，预计会对基因表达和细胞分化产生影响。通常会在进行疗效研究的同时，进行标准的体外细胞毒性试验（细胞系），以排除非特异性毒性。在体内试验中，会监测动物的毒性迹象，包括体重变化、行为异常和临床表现。作为临床前开发的一部分，已开展了全面的毒理学表征，包括遗传毒性、心脏毒性和重复给药毒性研究。该化合物未获准用于人体，仅供研究用途。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
EPZ004777 盐酸盐是一种强效且选择性的 DOT1L 抑制剂，IC50 值为 0.4 nM。它能降低 H3K79me2 和 H3K79me1 的水平，并下调 HOXA9 和 MEIS1 的表达。该化合物选择性地抑制 MLL 重排白血病细胞的增殖，并诱导其分化和凋亡。EPZ004777 盐酸盐的分子式为 C28H42ClN7O4，分子量为 576.13 g/mol。该化合物用于白血病研究。EPZ004777 盐酸盐尚未进入临床试验，也未获得任何适应症的监管批准。它仅可从研究化学品供应商处获得，用于非临床研究用途。
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| 分子式 |
C₂₈H₄₂CLN₇O₄
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|---|---|
| 分子量 |
576.13
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| 精确质量 |
575.299
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| CAS号 |
1380316-03-9
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| 相关CAS号 |
EPZ004777;1338466-77-5
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| PubChem CID |
67811385
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.513
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| tPSA |
154.28
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
788
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
CC(C)N(CCCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N3C=CC4=C(N=CN=C43)N)O)O.Cl
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| InChi Key |
NPEPLDAFAVXSBD-XRJUUMFPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H41N7O4.ClH/c1-17(2)34(13-6-12-30-27(38)33-19-9-7-18(8-10-19)28(3,4)5)15-21-22(36)23(37)26(39-21)35-14-11-20-24(29)31-16-32-25(20)35;/h7-11,14,16-17,21-23,26,36-37H,6,12-13,15H2,1-5H3,(H2,29,31,32)(H2,30,33,38);1H/t21-,22-,23-,26-;/m1./s1
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| 化学名 |
1-[3-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea;hydrochloride
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| 别名 |
EPZ 004777 HCl EPZ-004777 EPZ004777
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL (~173.57 mM)
DMSO : ~100 mg/mL (~173.57 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (173.57 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7357 mL | 8.6786 mL | 17.3572 mL | |
| 5 mM | 0.3471 mL | 1.7357 mL | 3.4714 mL | |
| 10 mM | 0.1736 mL | 0.8679 mL | 1.7357 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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