| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Fadraciclib (CYC065) is a second-generation, orally available ATP-competitive inhibitor of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and cyclin-dependent kinase 9 (CDK9). It targets the CDK2/cyclin E1 complex, which is critical for G1-S phase transition, and CDK9, which is involved in transcriptional regulation. The study does not provide specific IC₅₀ values for these targets [1].
Fadraciclib targets cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and cyclin-dependent kinase 9 (CDK9). It acts as an ATP-competitive inhibitor, binding to the ATP-binding site of these kinases and preventing their activity. CDK2 is involved in cell cycle progression, while CDK9 is involved in transcriptional regulation. By inhibiting these kinases, Fadraciclib stops cells in the G1 phase. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Fadraciclib 可使细胞周期停滞于 G1 期，并抑制细胞发育，尤其是在过表达细胞周期蛋白 E1 (CCNE1) 的子宫浆液性癌 (USC) 中。与 CCNE1 低表达的细胞系相比，CCNE1 mRNA 和蛋白水平高表达的 USC 细胞系对体外 Fadraciclib 治疗更为敏感（CCNE1 过表达 USC 细胞系的 IC50 平均值 ± 标准差为 124.1 ± 57.8 nM，而 CCNE1 低表达细胞系的 IC50 平均值 ± 标准差为 117.5 nM；P=0.0003）。重要的是，低剂量的 Fadraciclib（例如 100 nM）仅在 CCNE1 过表达的 USC 细胞系（例如 USC-ARK-2、USC-ARK-7）中引起细胞周期 G1 期阻滞 [1]。
在原发性子宫浆液性癌（USC）细胞系中，Fadraciclib表现出强大的抗增殖活性。与未扩增的细胞系相比，CCNE1扩增的USC细胞系（USC-ARK-1、USC-ARK-2、USC-ARK-7）对Fadraciclib的敏感性显著更高，平均IC₅₀值分别为124.1 ± 57.8 nM和415 ± 117.5 nM（P = 0.0003）[1]。 细胞周期分析显示，用100 nM的Fadraciclib处理48小时可特异性地诱导CCNE1扩增的USC细胞系（USC-ARK-2、USC-ARK-7）发生G1期阻滞，但在未扩增的细胞系中则无此作用[1]。 在高浓度下观察到细胞凋亡的诱导：用500 nM和1000 nM的Fadraciclib处理USC-ARK-7细胞。 Fadraciclib作用6小时可分别使Annexin V/PI双阳性细胞的百分比增加1.78 ± 0.3倍和2.25 ± 0.7倍[1]。 在USC-ARK-2细胞中使用siRNA敲低CCNE1可使Fadraciclib的IC₅₀值较对照细胞增加9.29倍（P = 0.021），证实了其靶向特异性。单独敲低CCNE1也可抑制细胞生长49.5 ± 14.4%（P = 0.027），表明USC细胞的增殖依赖于CCNE1[1]。 与PIK3CA抑制剂Taselisib联合用药研究显示具有协同效应。在 USC-ARK-1（CCNE1 扩增，PIK3CA 突变）和 USC-ARK-2（CCNE1 扩增，PIK3CA 野生型）细胞中，Fadraciclib 与 Taselisib 联合用药比单独使用任何一种药物都能更有效地抑制细胞生长。采用 Chou-Talalay 法计算的联合指数 (CI) 值表明，在两种细胞系中，在多个效应水平 (Fa = 0.5 至 0.95) 下均存在协同作用 (CI < 1) [1]。Western blot 分析显示，Fadraciclib (200 nM，6 小时) 处理可抑制 Rb 磷酸化，而与 Taselisib (10 nM) 联合用药则能有效抑制 USC-ARK-1 和 USC-ARK-2 细胞中的 pRb 和 pS6（PI3K 通路的下游效应分子）。使用法德拉西利（Fadraciclib）治疗后，CCNE1 的表达增加[1]。 法德拉西利是 CDK2 和 CDK9 的强效抑制剂，IC50 值分别为 5 nM 和 26 nM。它是一种 ATP 竞争性抑制剂。通过抑制 CDK2 和 CDK9，它使细胞停滞在 G1 期。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
为了评估该药物作为单一疗法的治疗潜力，研究人员使用Fadraciclib（22.5 mg/kg）每日治疗USC-ARK-2来源的异种移植瘤，持续三周。每周两次记录肿瘤生长情况和小鼠体重。与载体对照组相比，每日给予Fadraciclib显著减缓了肿瘤生长（从治疗第9天开始，P=0.012）。在整个用药过程中，未观察到明显的体重减轻[1]。在SCID小鼠的USC-ARK-2来源异种移植瘤模型中，口服Fadraciclib（22.5 mg/kg，每日一次，持续3周）与载体对照组相比，显著抑制了肿瘤生长（从第9天开始，P=0.012）。治疗期间未观察到明显的体重减轻[1]。在源自 USC-ARK-1 的异种移植瘤（CCNE1 扩增，PIK3CA 突变）中，Fadraciclib（22.5 mg/kg，每日一次，持续 3 周）与 Taselisib（10 mg/kg，每周 5 天，持续 3 周）联合用药显示出比任何单一药物都更显著的肿瘤生长抑制作用。第 21 天，平均肿瘤体积分别为：1.04 ± 0.5 cm³（单独使用 CYC065）、0.72 ± 0.29 cm³（单独使用 Taselisib）和 0.37 ± 0.11 cm³（联合用药；P < 0.03）。联合用药组在第 19 天后出现轻微但无统计学意义的体重下降[1]。Fadraciclib 已被证明可在体内阻滞细胞于 G1 期。它是一种口服有效的化合物，表明其具有良好的生物利用度。它被用于精准肿瘤学研究。
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| 酶活实验 |
Fadraciclib 在无细胞激酶活性测定中采用纯化的 CDK2 和 CDK9 酶进行评估。将该化合物与激酶、ATP 和底物孵育，并测定激酶活性的抑制情况。通过测定 IC50 值来量化 CDK2 和 CDK9 的抑制效力。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测：将 USC 原代细胞系接种于六孔板中，并用不同浓度的 Fadraciclib（100 至 500 nM）处理 72 小时。收集细胞，洗涤，用碘化丙啶 (5 μg/mL) 染色，并通过流式细胞仪计数。活细胞百分比以载体处理的对照组进行标准化，IC₅₀ 值使用 GraphPad Prism 中的非线性回归计算 [1]。
细胞周期分析：细胞用 100 nM Fadraciclib 处理 48 小时，用冰冷的 70% 乙醇透化，4°C 固定 30 分钟，用 RNase (100 μg/mL) 处理，用碘化丙啶 (50 μg/mL) 染色，并使用 FACSCalibur 和 FlowJo 软件进行流式细胞术分析 [1]。 细胞凋亡检测：细胞用 Fadraciclib (500 或 1000 nM) 处理 6 小时，然后用 Annexin V/PI 染色，并通过流式细胞术进行分析 [1]。 siRNA 敲低：USC-ARK-2 细胞转染 CCNE1 特异性 siRNA。使用 Lipofectamine RNAiMAX 转染 siRNA (10 nM) 或 MOCK siRNA。24 小时后，用不同剂量的 Fadraciclib 处理细胞 72 小时，然后收集细胞进行活力检测或 RNA 提取 [1]。 Western blotting：用 Fadraciclib (200 nM)、Taselisib (10 nM) 或二者联合处理细胞 6 小时。用含蛋白酶抑制剂的 RIPA 缓冲液制备细胞裂解液，经 SDS-PAGE 电泳分离后转移至膜上，并用针对 HER2/neu、pHER2/neu、Rb、pRb、CCNE1、S6、pS6 和 GAPDH 的抗体进行检测。使用 HRP 标记的二抗和化学发光法进行检测 [1]。 Fadraciclib 已在基于癌细胞系的细胞实验中得到评估。用Fadraciclib处理细胞，并通过评估G1期细胞的百分比来测量细胞周期进程。评估该化合物在细胞环境中抑制CDK2和CDK9活性的能力。 |
| 动物实验 |
在单药疗效研究中，将 USC-ARK-2 细胞皮下注射到 5-7 周龄的 SCID 小鼠体内。植入一周后，当肿瘤体积达到 0.125-0.150 cm³ 时，将小鼠随机分为两组（每组至少 n=5）。治疗组每日灌胃给予 Fadraciclib（22.5 mg/kg），持续 3 周；对照组给予赋形剂。每周记录两次肿瘤大小和体重。肿瘤体积的计算公式为 V = 长度 × (宽度)²/2 [1]。
在联合用药研究中，采用类似方法建立 USC-ARK-1 来源的异种移植瘤模型。小鼠被分为四组：载体组（0.5%甲基纤维素-0.2%吐温-80）、单独使用Fadraciclib组（22.5 mg/kg/天，持续3周）、单独使用Taselisib组（10 mg/kg/天，每周5天，持续3周）以及两种药物联合使用组。治疗在植入一周后开始，此时肿瘤体积达到0.125-0.150 cm³。每周监测两次肿瘤体积和体重[1]。Fadraciclib在动物模型中以口服给药的方式进行，以评估其抗肿瘤疗效。它已在过表达细胞周期蛋白E1的癌症模型中进行过研究。疗效通过测量肿瘤生长抑制和细胞周期阻滞来评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Fadraciclib被描述为一种口服化合物，但该研究[1]并未提供具体的药代动力学参数（吸收、分布、代谢、排泄、半衰期、生物利用度）。
Fadraciclib是一种口服有效的化合物。其分子量为397.52，分子式为C21H31N7O。其CAS号为1070790-89-4。该化合物是CDK2和CDK9的ATP竞争性抑制剂。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在单药治疗和联合治疗的体内研究中，每日以 22.5 mg/kg 的剂量使用 Fadraciclib 治疗长达 3 周，耐受性良好，与安慰剂对照组相比未观察到明显的体重减轻。当与 Taselisib 联合使用时，在第 19 天后观察到轻微但无统计学意义的体重减轻，但未报告其他毒性反应 [1]。
目前尚无 Fadraciclib 的详细毒性数据。该化合物仅供研究使用，不用于人体治疗。它是一种用于精准肿瘤学研究的第二代 CDK2/9 抑制剂。现有文献中对其安全性特征的描述尚不充分。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CYC-065目前正在进行临床试验NCT03739554（一项研究CYC-065 CDK抑制剂联合维奈托克治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效）。法德拉西布是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白依赖性激酶2、5和9 (CDK2/5/9)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和化疗保护活性。口服后，法德拉西布选择性地结合并抑制CDK2、5和9的活性，从而抑制CDK2、5和9依赖的细胞通路，下调参与促生存通路的基因，阻止DNA双链断裂修复通路的激活，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。这可以抑制CDK2/5/9过表达的肿瘤细胞的增殖。此外，CYC065 能够保护造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，预防骨髓抑制，并维持骨髓功能。CDK 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞周期调控，并可能在某些癌细胞类型中过度表达；它们在肿瘤细胞增殖、转录调控和 DNA 损伤修复中发挥着关键作用。Fadraciclib (CYC065) 是由 Cyclacel 公司开发的第二代口服 ATP 竞争性 CDK2 和 CDK9 抑制剂。它旨在靶向 CCNE1 扩增的癌症，这种扩增发生于约 48% 的子宫浆液性癌中。该化合物通过抑制 CDK2 阻断 G1/S 期转换，并在高浓度下通过抑制 CDK9 和下调 Mcl-1 诱导细胞凋亡。临床前研究表明，Fadraciclib 对 CCNE1 扩增的子宫浆液性癌细胞系和异种移植瘤具有显著的抗肿瘤活性。此外，Fadraciclib 与 Taselisib 联合靶向 CCNE1 和 PIK3CA 的方案在体外和体内均显示出协同抗肿瘤作用，提示其可能是一种有前景的治疗策略，适用于 CCNE1 扩增和 PIK3CA 突变的复发性、化疗耐药的 USC 患者 [1]。
Fadraciclib 是一种第二代口服 ATP 竞争性 CDK2 和 CDK9 抑制剂，也称为 CYC065。该化合物的 CAS 编号为 1070790-89-4，用于精准肿瘤学研究，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C21H31N7O
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|---|---|
| 分子量 |
397.51714348793
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| 精确质量 |
397.25900864
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| 元素分析 |
C, 63.45; H, 7.86; N, 24.66; O, 4.02
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| CAS号 |
1070790-89-4
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| 相关CAS号 |
1070790-89-4;1315571-38-0 (HCl);1315571-33-5 (tartrate);1315571-34-6 (citrate); 1315571-36-8 (besylate); 1315571-40-4 (mesylate);
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| PubChem CID |
24983461
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.3
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| tPSA |
101 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
507
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O[C@H](C)[C@H](CC)NC1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)C(C)C)NCC1C=NC(C)=CC=1C
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| InChi Key |
DLPIYBKBHMZCJI-WBVHZDCISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H31N7O/c1-7-17(15(6)29)25-21-26-19(18-20(27-21)28(11-24-18)12(2)3)23-10-16-9-22-14(5)8-13(16)4/h8-9,11-12,15,17,29H,7,10H2,1-6H3,(H2,23,25,26,27)/t15-,17+/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-3-((6-(((4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)amino)pentan-2-ol
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| 别名 |
CYC065; CYC-065; fadraciclib; 1070790-89-4; YET2XNU791; CYC 065
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~251.56 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5156 mL | 12.5780 mL | 25.1560 mL | |
| 5 mM | 0.5031 mL | 2.5156 mL | 5.0312 mL | |
| 10 mM | 0.2516 mL | 1.2578 mL | 2.5156 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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