| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Fadraciclib (CYC065) is a second-generation, orally available ATP-competitive inhibitor of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and cyclin-dependent kinase 9 (CDK9). It targets the CDK2/cyclin E1 complex, which is critical for G1-S phase transition, and CDK9, which is involved in transcriptional regulation. The study does not provide specific IC₅₀ values for these targets [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
Fadraciclib 使细胞停止在细胞周期的 G1 期并减少细胞发育，特别是在过度表达细胞周期蛋白 E1 (CCNE1) 的子宫浆液性癌 (USC) 中。与低 CCNE1 表达细胞系相比，表达高 CCNE1 mRNA 和蛋白质水平的 USC 细胞系对体外 Fadraciclib 治疗显着更敏感（IC50：平均值±sd = 124.1 ± CCNE1 过表达 USC 细胞系与 415 细胞系相比为 57.8 nM），并且CCNE1 低表达蛋白分别为 ±117.5 nM； P=0.0003）。重要的是，适度剂量的 Fadraciclib（即 100 nM）仅在 CCNE1 过表达 USC 细胞系（即 USC-ARK-2、USC-ARK-7）中引起细胞周期 G1 期停滞 [1]。
在原发性子宫浆液性癌细胞系中，Fadraciclib显示出强效的抗增殖活性。CCNE1扩增的USC细胞系对Fadraciclib的敏感性显著高于非扩增细胞系，平均IC₅₀值分别为124.1 ± 57.8 nM和415 ± 117.5 nM（P = 0.0003）[1]。 细胞周期分析显示，用100 nM Fadraciclib处理48小时，可特异性诱导CCNE1扩增的USC细胞系发生G1期阻滞，而非扩增细胞系则无此现象 [1]。 在更高浓度下观察到凋亡诱导：用500 nM和1000 nM Fadraciclib处理USC-ARK-7细胞6小时，Annexin V/PI阳性细胞比例分别增加1.78 ± 0.3倍和2.25 ± 0.7倍 [1]。 在USC-ARK-2细胞中使用siRNA敲低CCNE1，导致Fadraciclib的IC₅₀较对照细胞增加9.29倍（P = 0.021），证实了靶点特异性。单独敲低CCNE1即可抑制细胞生长49.5 ± 14.4%（P = 0.027），表明USC细胞的增殖依赖于CCNE1 [1]。 与PIK3CA抑制剂Taselisib的联合研究显示协同效应。在USC-ARK-1和USC-ARK-2细胞中，Fadraciclib与Taselisib联合使用对细胞生长的抑制效果显著优于任一单药。Chou-Talalay方法计算的联合指数值表明，两种细胞系在多个效应水平均存在协同作用 [1]。 Western blot分析显示，Fadraciclib处理可抑制Rb磷酸化，而与Taselisib联合使用时，能强效抑制USC-ARK-1和USC-ARK-2细胞中的pRb和pS6。Fadraciclib处理后观察到CCNE1表达增加 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
每天用 Fadraciclib (22.5 mg/kg) 治疗 USC-ARK-2 衍生的异种移植物，持续三周，以评估该药物作为独立治疗的治疗潜力。每周两次，记录肿瘤的生长和小鼠的体重。与用媒介物治疗的小鼠相比，每日剂量的 Fadraciclib 显着减缓了肿瘤的生长（从治疗第 9 天开始，P=0.012）。在整个用药过程中，没有发现明显的体重减轻[1]。
在SCID小鼠的USC-ARK-2来源异种移植模型中，口服Fadraciclib显著抑制肿瘤生长。治疗期间未观察到显著体重减轻 [1]。 在USC-ARK-1来源异种移植模型中，Fadraciclib与Taselisib联合治疗显示出比任一单药更显著的肿瘤生长抑制作用。第21天时，平均肿瘤体积分别为单药CYC065组1.04 ± 0.5 cm³、单药Taselisib组0.72 ± 0.29 cm³和联合治疗组0.37 ± 0.11 cm³。联合治疗组在第19天后出现轻微但无统计学意义的体重下降 [1]。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定：USC原代细胞系接种于六孔板，用梯度浓度的Fadraciclib处理72小时。收集细胞，洗涤，碘化丙啶染色，流式细胞术计数。存活细胞百分比以溶媒处理组为基准进行归一化，使用GraphPad Prism的非线性回归计算IC₅₀值 [1]。
细胞周期分析：细胞用100 nM Fadraciclib处理48小时，用预冷70%乙醇透化，4°C固定30分钟，RNase处理，碘化丙啶染色，流式细胞术分析 [1]。 凋亡检测：细胞用Fadraciclib处理6小时，Annexin V/PI染色，流式细胞术分析 [1]。 siRNA敲低：USC-ARK-2细胞用CCNE1特异性siRNA或MOCK siRNA转染。24小时后，用梯度浓度Fadraciclib处理72小时，收集细胞进行活力测定或RNA提取 [1]。 免疫印迹：细胞用Fadraciclib、Taselisib或二者联合处理6小时。RIPA缓冲液裂解，SDS-PAGE分离，转膜，与相应抗体孵育，HRP标记二抗和化学发光检测 [1]。 |
| 动物实验 |
在单药疗效研究中，将 USC-ARK-2 细胞皮下注射到 5-7 周龄的 SCID 小鼠体内。植入一周后，当肿瘤体积达到 0.125-0.150 cm³ 时，将小鼠随机分为两组（每组至少 n=5）。治疗组每日灌胃给予 Fadraciclib（22.5 mg/kg），持续 3 周；对照组给予赋形剂。每周记录两次肿瘤大小和体重。肿瘤体积的计算公式为 V = 长度 × (宽度)²/2 [1]。
在联合用药研究中，采用类似方法建立 USC-ARK-1 来源的异种移植瘤模型。小鼠被分为四组：载体组（0.5%甲基纤维素-0.2%吐温-80）、单独使用法德拉西利（Fadraciclib，每日22.5 mg/kg，持续3周）、单独使用他塞利西（Taselisib，每日10 mg/kg，每周5天，持续3周）以及两种药物联合使用组。治疗在植入一周后开始，此时肿瘤体积达到0.125-0.150 cm³。每周监测两次肿瘤体积和体重[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Fadraciclib被描述为一种口服化合物，但本研究[1]并未提供具体的药代动力学参数（吸收、分布、代谢、排泄、半衰期、生物利用度）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在单药和联合用药的体内研究中，每日服用 22.5 mg/kg 的 Fadraciclib 治疗长达 3 周，耐受性良好，与安慰剂对照组相比未观察到明显的体重减轻。与 Taselisib 联合用药时，第 19 天后观察到轻微但不显著的体重下降，但未报告其他毒性反应 [1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CYC-065 正在进行临床试验 NCT03739554（CYC065 CDK 抑制剂联合维奈托克治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的研究）。
法德拉西利是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白依赖性激酶 2、5 和 9 (CDK2/5/9) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和化疗保护活性。口服后，法德拉西利选择性地结合并抑制 CDK2、5 和 9 的活性，从而抑制 CDK2、5 和 9 依赖的细胞通路，下调参与促生存通路的基因，阻止 DNA 双链断裂修复通路的激活，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。这可以抑制 CDK2/5/9 过表达的肿瘤细胞的增殖。此外，CYC065 可保护造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，预防骨髓抑制，并维持骨髓功能。CDK 是参与细胞周期调控的丝氨酸/苏氨酸激酶，在某些癌细胞类型中可能过度表达；它们在肿瘤细胞增殖、转录调控和 DNA 损伤修复中发挥关键作用。 Fadraciclib (CYC065) 是由 Cyclacel Ltd. 开发的第二代口服 ATP 竞争性 CDK2 和 CDK9 抑制剂。它旨在靶向 CCNE1 扩增的癌症，这种扩增发生于约 48% 的子宫浆液性癌中。该化合物通过抑制 CDK2 阻断 G1-S 期转换，并在较高浓度下通过抑制 CDK9 和下调 Mcl-1 诱导细胞凋亡。临床前研究表明，Fadraciclib 对 CCNE1 扩增的 USC 细胞系和异种移植瘤具有显著的抗肿瘤活性。此外，Fadraciclib 与 Taselisib 联合靶向 CCNE1 和 PIK3CA 显示出体外和体内协同抗肿瘤作用，提示其可能是一种有前景的治疗策略，适用于携带 CCNE1 扩增和 PIK3CA 突变的复发性、化疗耐药性 USC 患者 [1]。 |
| 分子式 |
C21H31N7O
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|---|---|
| 分子量 |
397.51714348793
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| 精确质量 |
397.25900864
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| 元素分析 |
C, 63.45; H, 7.86; N, 24.66; O, 4.02
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| CAS号 |
1070790-89-4
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| 相关CAS号 |
1070790-89-4;1315571-38-0 (HCl);1315571-33-5 (tartrate);1315571-34-6 (citrate); 1315571-36-8 (besylate); 1315571-40-4 (mesylate);
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| PubChem CID |
24983461
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.3
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| tPSA |
101 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
507
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O[C@H](C)[C@H](CC)NC1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)C(C)C)NCC1C=NC(C)=CC=1C
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| InChi Key |
DLPIYBKBHMZCJI-WBVHZDCISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H31N7O/c1-7-17(15(6)29)25-21-26-19(18-20(27-21)28(11-24-18)12(2)3)23-10-16-9-22-14(5)8-13(16)4/h8-9,11-12,15,17,29H,7,10H2,1-6H3,(H2,23,25,26,27)/t15-,17+/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-3-((6-(((4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)amino)pentan-2-ol
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| 别名 |
CYC065; CYC-065; fadraciclib; 1070790-89-4; YET2XNU791; CYC 065
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~251.56 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5156 mL | 12.5780 mL | 25.1560 mL | |
| 5 mM | 0.5031 mL | 2.5156 mL | 5.0312 mL | |
| 10 mM | 0.2516 mL | 1.2578 mL | 2.5156 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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