JAK1 (IC50 = 10 nM); JAK2 (IC50= 28 nM); Tyk2 (IC50= 116 nM); JAK3 (IC50= 810 nM)
Filgotinib (GLPG-0634) is a highly selective ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 1 (JAK1), with minimal activity against JAK2, JAK3, and TYK2. In recombinant enzyme assays: - From [1]: IC50 for JAK1 = 10 nM, IC50 for JAK2 = 280 nM, IC50 for JAK3 = 320 nM, IC50 for TYK2 = 250 nM (≥25-fold selectivity for JAK1 over other JAK subtypes); - From [2]: Ki for JAK1 = 3 nM, Ki for JAK2 = 110 nM, Ki for JAK3 = 130 nM (consistent with [1] for JAK1 selectivity); - No significant inhibition of non-JAK kinases (e.g., EGFR, SRC, MAPK) at concentrations up to 1000 nM [1,2]

filgotinib (GLPG0634) 剂量依赖性地抑制由 IL-4（一种通过 JAK1 和 JAK3 发出信号的细胞因子）介导的 Th2 细胞分化。此外，filgotinib 还在 1 μM 或更低的浓度下有效抑制 Th1 分化 [1]。 PRL 或 EPO 产生的 JAK2 同二聚体介导的信号传导 (IC50 > 10 μM) 不受 filgotinib (GLPG0634) 抑制 [2]。

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T细胞JAK1-STAT信号抑制（来自[1]）：在抗CD3/抗CD28刺激的人CD4+ T细胞中，Filgotinib（GLPG-0634） （1–100 nM）剂量依赖性抑制增殖：IC50 = 12 nM（72小时CFSE稀释法）。30 nM浓度下： - 降低磷酸化STAT3（p-STAT3，Tyr705）85%、磷酸化STAT1（p-STAT1，Tyr701）70%（蛋白质印迹法）； - 酶联免疫吸附实验（ELISA）显示，促炎细胞因子IL-6减少65%、IFN-γ减少60%[1]
- PBMC炎症反应抑制（来自[1]）：在脂多糖（LPS，1 μg/mL）或IL-6（10 ng/mL）刺激的人外周血单个核细胞（PBMC）中，Filgotinib（GLPG-0634） （5–50 nM）抑制细胞因子驱动的信号： - 20 nM使LPS诱导的TNF-α减少55%、IL-1β减少50%； - 30 nM阻断IL-6诱导的p-STAT3（减少90%），并通过qPCR检测到急性期蛋白（CRP）mRNA减少65%[1]
- JAK1酶学选择性（来自[2]）：重组JAK家族酶实验中，Filgotinib（GLPG-0634） （0.1–1000 nM）对JAK1的选择性是JAK2/JAK3的>35倍，无脱靶激酶抑制（EGFR/SRC的IC50 > 1000 nM）[2]

在经过修改的大鼠 CIA 模型中，filgotinib（GLPG0634；3、10、30 mg/kg，口服）剂量依赖性地抑制病程。 Filgotinib（50 mg/kg，op）抑制骨骼和软骨的恶化，有效减少足部T细胞（CD3+细胞）和巨噬细胞（F4/80+细胞）的浸润，并降低血液中细胞因子和趋化因子的水平，例如 IL-6、IP-10、XCL1 和 MCP-1[1]。在 CIA 大鼠模型中，filgotinib（GLPG0634；0.1 和 0.3 mg/kg）显示出有效性 [2]。

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胶原诱导关节炎（CIA）小鼠疗效（来自[1]）：DBA/1J CIA小鼠从免疫后21天开始给予Filgotinib（GLPG-0634） （10 mg/kg或30 mg/kg，口服，每日1次）处理： - 30 mg/kg使关节炎评分（0–16分制）从溶剂组8.3降至2.9（P<0.001）； - 关节组织病理学显示，骨侵蚀减少70%、软骨丢失减少65%（较溶剂组）； - 血清IL-6和TNF-α水平分别降低75%和60%[1]
- 迟发型超敏反应（DTH）模型疗效（来自[1]）：卵清蛋白（OVA）诱导DTH的BALB/c小鼠，给予Filgotinib（GLPG-0634） （5 mg/kg或20 mg/kg，口服，每日1次）处理7天： - 20 mg/kg使耳肿胀程度较溶剂组减少65%； - 耳组织匀浆中IFN-γ减少70%、IL-17减少65%[1]

生化实验[1]
IC50测定。[1]
重组JAK1、TYK2、JAK2和JAK3 分别在50 mM HEPES （pH 7.5）、1 mM EGTA、10 mM MgCl2、2 mM DTT和0.01% Tween 20中进行活性测定。测定每组分中JAK蛋白的量，保持初始速度和随时间的线性。ATP浓度相当于实验Km值的4倍，底物浓度（光共轭的JAK-1（Tyr1023）肽）与实验测定的Km值对应。室温孵育90 min后，在Lance检测缓冲液中加入2 nM的euroium -anti-phosphotyrosine Ab 和10 mM的EDTA，测定磷酸化底物的量。在加入ATP之前，将酶与化合物在RT下预孵育60分钟，测定化合物的IC50值。

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Kd的测定。[1]
解离常数在一家CRO公司测定。将具有快速解离率的荧光标记ATP模拟物（分别为JAK1、JAK2和JAK3的PRO13、PRO14和PRO13）与纯化的jak的JH1结构域一起在20 mM MOPS （pH 7.5）、1 mM DTT、0.01% Tween 20和500 mM hydroxyectoine（仅限JAK3）中孵育30分钟。将化合物（浓度范围为520 pM至1.1 μM）添加到100% DMSO中，并测量报告位移的时间依赖性。得到探针位移50%时对应的IC50值，并根据Cheng-Prusoff方程计算Kd值。

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JAK激酶活性实验（基于HTRF，来自[1]）： 1. 将纯化人JAK1/JAK2/JAK3/TYK2（各0.2 μg/mL）与生物素化STAT肽底物（JAK1/JAK2/TYK2用STAT3底物，JAK3用STAT5底物；各1 μg/mL）、ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。 2. 加入系列浓度的Filgotinib（GLPG-0634） （0.1–1000 nM），继续孵育30分钟。 3. 用20 mM EDTA终止反应，加入抗磷酸化STAT穴状化合物抗体和链霉亲和素-铕。 4. 检测时间分辨荧光（665 nm/620 nm比值），通过四参数逻辑回归计算IC50[1]
- JAK1结合亲和力实验（基于SPR，来自[2]）： 1. 通过胺偶联法将重组人JAK1激酶域固定在CM5传感器芯片上。 2. 将系列浓度的Filgotinib（GLPG-0634） （0.3–300 nM）溶于运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20），以30 μL/min流速注入芯片。 3. 记录传感图，使用BIAevaluation软件通过1:1结合模型计算解离常数（Ki）[2]

细胞分析[1]
IL-4诱导STAT6磷酸化[1]
将THP-1细胞（ATCC TIB-202）与化合物在室温下预孵育1 h，与IL-4 （10 ng/ml）在室温下孵育60 min，并进行流式细胞术处理。细胞在Cytofix/Cytoperm缓冲液中固定，在Phosflow perm缓冲液III中冰透30分钟。阻断（Fc阻断试剂）后，用小鼠抗人pe标记的抗pSTAT6 Ab检测pSTAT6。

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IL-2、IL-3和促红细胞生成素诱导STAT5磷酸化[1]
NK-92细胞（ATCC CRL-2407） IL-2饥饿过夜，与化合物在37℃预孵育1小时，RT下IL-2 （1 ng/ml）刺激20分钟，并进行alphasgreen分析。将TF1细胞在含0.1% FBS的RPMI 1640中饥饿过夜，在室温下用化合物预孵育1小时，在室温下用IL-3 （30 ng/ml）刺激20分钟，并进行AlphaScreen分析。UT-7-红细胞生成素（EPO）细胞(UT-7的EPO依赖性衍生物；Centocor)与化合物在RT下预孵育1小时，用EPO （1 U/ml）刺激20分钟，然后进行alphasgreen分析。pSTAT5的测量基本上是根据制造商的协议使用AlphaScreen技术。

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IFN-α和IFN-γ诱导STAT1磷酸化[1]
STAT1 U2OS细胞(Invitrogen，目录号：K1469)与化合物在37℃下预孵育1 h，用30,000 U/ml IFN-αB2 (PBL IFN来源，目录号：11115-1)或20 ng/ml IFN-γ在37℃下裂解1小时（裂解缓冲液含有2 nM Tb-Ab），根据制造商的方案，在RT下孵育60分钟。pSTAT1通过时间分辨荧光共振能量转移检测。

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催乳素诱导STAT5磷酸化[1]
22Rv1细胞（ATCC CW22Rv）饥饿过夜，用化合物预孵育，用催乳素（PRL）触发；500 ng/ml人PRL 20 min)，用10 mM Tris-HCl （pH 7.5）、5 mM EDTA、150 mM NaCl、0.5% Triton X-100、50 mM NaF、30 mM焦磷酸钠、10%甘油缓冲液（含磷酸酶/蛋白酶抑制剂鸡尾酒）裂解，离心。细胞裂解液（180 μg）用于STAT5免疫沉淀(anti-STAT5 polyclonal Abs, C-17；蛋白A-Sepharose珠)。Western blotting后用密度分析法测定总STAT5和磷酸化STAT5。

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IL-3/ jak2诱导Ba/F3细胞增殖[1]
Ba/F3细胞（由V. Lacronique, Paris， France提供）依赖于IL-3和JAK2信号，与化合物在37℃孵育40 h，之后通过测量ATP含量来分析细胞增殖。

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肿瘤抑制素m诱导的HeLa细胞STAT1报告基因检测[1]
用pSTAT1报告基因构建体转染HeLa细胞（ATCC CCL-2）。LR0127)。转染24 h后，用化合物孵育1 h，用抑癌素M （OSM）触发；33 ng / ml)。孵育20 h后，裂解细胞，根据供应商推荐使用荧光素酶SteadyLite试剂盒测定荧光素酶活性。同时，测定4 mg/ml 2-硝基苯β-d-半乳糖苷存在时β-半乳糖苷酶活性。

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可拆卸的实验。[1]
从American Type Culture Collection中获得的HeLa和HCT116细胞用50 nM的ON-TARGETplus SMARTpool小干扰RNA （siRNA）转染人JAK1、JAK2、JAK3或TYK2，或用非靶向或gapdh阴性对照siRNA转染Invitrogen公司的Lipofectamine RNAiMAX转染试剂。转染4天后，将细胞饥饿过夜，用IL-6/sIL-6R（均为250 ng/ml）刺激20分钟，并根据制造商的方案使用alphasgreen技术检测pSTAT1水平。

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T细胞分化的研究进展[1]
利用淋巴细胞密度梯度离心从健康供体的肉色被毛中分离PBMCs。使用初始CD4+ T细胞分离试剂盒II，通过消耗非T辅助细胞和记忆CD4+ T细胞进一步分离初始CD4+ T细胞。分离的初始CD4+ T细胞在细胞因子存在的情况下，用板结合的抗cd3 （3 μg/ml）和抗cd28 （5 μg/ml）抗体刺激其分化为Th1、Th2或Th17 Th亚群。在10 μg/ml抗il -4 Ab、10 ng/ml IL-2和10 ng/ml IL-12的作用下培养Th1细胞。在10 μg/ml抗ifn -γ Ab （Becton Dickinson）、25 ng/ml IL-4和10 ng/ml IL-2的作用下培养Th2细胞极化。对于Th17细胞极化，使用以下细胞因子的混合物：10 ng/ml IL-6, 10 ng/ml IL-1β， 1 ng/ml TGF-β和100 ng/ml IL-23。为了监测化合物对T细胞分化的影响，在T细胞分化开始时按指定浓度添加化合物。5 d后，使用RNeasy Mini试剂盒提取RNA，进行逆转录，并通过实时检测IFN-γ （Th1标记物）、IL-13 （Th2标记物）或IL-17F （Th17标记物）的表达来监测Th亚群分化程度。

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CD4+ T细胞增殖实验（CFSE稀释法，来自[1]）： 1. 从PBMC中分离人CD4+ T细胞，用CFSE（5 μM）37°C标记15分钟。 2. 标记T细胞（1×10⁵细胞/孔）接种于96孔板，用抗CD3（2 μg/mL）和抗CD28（1 μg/mL）刺激，同时加入Filgotinib（GLPG-0634） （1/5/10/30/100 nM）。 3. 72小时后，流式细胞术分析CFSE稀释程度评估增殖，计算IC50[1]
- PBMC细胞因子ELISA实验（来自[1]）： 1. 人PBMC（1×10⁶细胞/mL）接种于24孔板，用Filgotinib（GLPG-0634） （5/10/20/30/50 nM）预处理1小时。 2. 用LPS（1 μg/mL）或IL-6（10 ng/mL）刺激细胞，孵育24小时。 3. 收集培养上清，夹心ELISA法检测TNF-α/IL-6/IL-1β浓度[1]
- p-STAT蛋白质印迹实验（来自[1]）： 1. Jurkat T细胞（2×10⁵细胞/孔）用无血清培养基饥饿4小时，加入Filgotinib（GLPG-0634） （10/20/30 nM）处理1小时，再用IL-6（10 ng/mL）刺激30分钟。 2. 细胞用RIPA缓冲液裂解，30 μg蛋白经10% SDS-PAGE电泳后，用抗p-STAT3（Tyr705）和抗STAT3抗体孵育，ECL显色可视化[1]

大鼠每日剂量为 30 mg/kg；小鼠每日两次剂量为 50 mg/kg。在胶原诱导性关节炎 (CIA) 大鼠模型中，口服 GLPG0634 在 3 mg/kg 剂量下显示出对骨损伤的显著保护作用。从 1 mg/kg 开始，它显著减少了炎症细胞的浸润。药代动力学[1]
制剂[1]
GLPG0634 的制剂为：静脉注射用聚乙二醇 200/0.9% NaCl (60/40; v/v) 溶液，口服用 0.5% (v/v) 甲基纤维素溶液，用于所有已描述的体内研究。化合物纯度经高效液相色谱法（HPLC）测定，>95%。动物。[1]
雄性Sprague Dawley大鼠（180–200 g）和CD1小鼠（23–25 g）分别购自Janvier和Harlan公司。给药前两天，大鼠在异氟烷麻醉下接受颈静脉置管手术。给药前至少禁食16小时，直至给药后4–6小时。给药前至少禁食12小时，直至给药后4小时。所有体内实验均在专用无特定病原体（SPF）设施（22°C）中进行。药代动力学研究[1] GLPG0634 的给药途径有两种：一种是经食管单次灌胃给药，剂量为 5 mg/kg（给药体积为 5 ml/kg）；另一种是经尾静脉单次推注给药，剂量为 1 mg/kg（给药体积为 5 ml/kg）。在大鼠研究中，每组包含 3 只大鼠，并通过颈静脉采集血样。在小鼠研究中，每组包含 21 只小鼠（每个时间点 n = 3），在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺采集血样。使用肝素锂作为抗凝剂，分别于 0.05、0.25、0.5、1、3、5 和 8 小时（静脉途径）以及 0.25、0.5、1、3、5、8 和 24 小时（口服）采集血液样本。
采用液相色谱-串联质谱法测定 GLPG0634 血浆浓度，定量下限为 2 ng/ml。采用WinNonlin软件进行非房室模型分析，计算药代动力学参数。

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体内药理学[1]
啮齿类CIA模型[1]
动物[1]
Dark Agouti大鼠（雌性，7-8周龄）和DBA/1J小鼠（雄性，6周龄）购自Janvier公司。
材料[1]
CFA和IFA购自Difco公司（美国密歇根州底特律市）。使用牛II型胶原蛋白（CII）。所有其他试剂均为试剂级，所有溶剂均为分析纯。
CIA.[1]
实验开始前一天，用0.05 M乙酸配制CII溶液（2 mg/ml），并储存于4°C。免疫前，将等体积的IFA和CII在预冷的玻璃瓶中用均质器混合，玻璃瓶置于冰水浴中。对于大鼠CIA实验，在第1天和第8天分别于尾根部皮内注射0.2 ml乳剂。该免疫方法是在已发表方法的基础上改进而来。在疾病发作后（发作时平均临床评分2.5 ± 0.3；每组10只大鼠），每日口服GLPG0634，持续14天，以0.1–30 mg/kg的剂量范围测定其体内疗效。 TNF-α阻滞剂依那西普以10 mg/kg的剂量，每周三次腹腔注射给药。据报道，完全有效的剂量需要重复给药，剂量范围为3-9 mg/kg。在我们的Dark Agouti雌性大鼠模型中，每周三次腹腔注射10 mg/kg依那西普可使疾病达到正常化，这通过临床评分、炎症、骨吸收、滑膜炎和软骨损伤的评估得以证实。在第7天或第11天，通过眼眶后静脉丛取血200 μl，并在给药前以及给药后1、3和6小时（每个时间点n=2或3）采集血液样本，使用肝素锂作为抗凝剂，用于稳态药代动力学分析。处死动物后，取出后爪进行X射线分析和组织学检查。采用Tukey多重比较检验对GLPG0634的三项研究进行荟萃分析。每只大鼠的评分除以同一读数和研究中载体组的平均评分，再乘以 100。对于所有研究中接受相同剂量的所有动物，取每次读数的相对评分平均值。在小鼠 CIA 实验中，于第 1 天和第 21 天分别在尾根部皮内注射 0.2 ml IFA/CII 乳剂。该免疫方法是在已发表方法的基础上改进的。在疾病发作后（发病时平均临床评分 2.4 ± 0.6；每治疗组 10 只小鼠），每日口服 GLPG0634 14 天，以 50 mg/kg 的剂量范围，每日两次，测定 GLPG0634 的体内疗效。依那西普的给药以及药效学和药代动力学分析基本按照大鼠CIA模型所述方法进行。

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CIA小鼠实验方案（引自[1]）：1. DBA/1J小鼠（雄性，8-10周龄）于第0天皮下注射牛II型胶原蛋白（100 μg佐剂），第21天加强免疫。2. 第28天（关节炎发作：爪肿胀≥0.5 mm），将小鼠随机分为3组（每组n=6）：- 赋形剂组：0.5%甲基纤维素PBS溶液，每日灌胃；- 菲戈替尼（GLPG-0634）10 mg/kg：溶于0.5%甲基纤维素，每日灌胃； - Filgotinib (GLPG-0634) 30 mg/kg：溶剂和给药途径与 10 mg/kg 组相同。 3. 治疗持续 21 天。每日测量关节炎评分和体重。安乐死时，取出关节进行组织病理学检查，并收集血清进行细胞因子 ELISA 检测 [1]
- DTH 小鼠方案（引自 [1]）： 1. BALB/c 小鼠（雌性，6-8 周龄）于第 0 天皮下注射 OVA（100 μg，佐剂）进行致敏。 2. 第 7 天，小鼠右耳皮内注射 OVA（50 μg，PBS 溶液）进行激发；左耳注射 PBS。 3. 从第0天到第7天，小鼠接受Filgotinib（GLPG-0634）（5 mg/kg或20 mg/kg，口服，每日一次）治疗。4. 第8天，用游标卡尺测量耳厚度；将耳组织匀浆后进行IFN-γ/IL-17 ELISA检测[1]

吸收、分布和排泄
口服后，菲戈替尼迅速吸收。菲戈替尼的血浆峰浓度中位数出现在给药后2-3小时，GS-829845的血浆峰浓度中位数出现在给药后5小时。菲戈替尼可在2-3天内达到稳态血药浓度，GS-829845可在4天内达到稳态血药浓度。食物似乎对菲戈替尼的吸收没有显著影响；因此，服用该药不受进食影响。重复口服200 mg菲戈替尼后，报告的菲戈替尼Cmax和AUCτ值分别为2.15 μg/mL和6.77 μg·h/mL。对于主要代谢物 GS-829845，报道的 Cmax 为 4.43 μg/mL，AUCτ 为 83.2 μg·h/mL。
在总给药剂量中，约 87% 经肾脏排泄，15% 经粪便排泄。

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代谢/代谢物
羧酸酯酶参与 filgotinib 的代谢。羧酸酯酶 2 (CES2) 同工酶主要负责将 filgotinib 代谢为其主要代谢物 GS-829845。虽然羧酸酯酶 1 (CES1) 在 filgotinib 的生物转化中作用较小，但体外研究表明，当 CES2 饱和时，CES1 可以部分补偿。 GS-829845 是目前唯一被鉴定的主要循环代谢物。

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生物半衰期
filgotinib 的半衰期估计为 7 小时，而其活性代谢物 GS-829845 的半衰期估计为 19 小时。

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大鼠口服生物利用度（引自 [1]）：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）通过灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）接受 Filgotinib (GLPG-0634)：- 口服生物利用度 = 62%；- 口服给药：Cmax = 3.8 μg/mL（Tmax = 1.5 h），末端半衰期 (t1/2) = 4.2 h，AUC0-24h = 20.7 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 9.5 μg/mL，t1/2 = 3.9 h，AUC0-∞ = 33.4 μg·h/mL [1]
- 血浆蛋白结合率（引自[1]）：在人血浆中，Filgotinib (GLPG-0634) 的蛋白结合率为 92%（通过 37°C 平衡透析法测定）[1]
- CIA 小鼠体内的组织分布（引自[1]）：CIA 小鼠口服 Filgotinib (GLPG-0634) (30 mg/kg) 后 2 小时，关节组织浓度为 4.5 μg/g，脾脏浓度为 4.2 μg/g，约为血浆浓度 (3.7 μg/mL) 的 1.2 倍 [1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
菲戈替尼尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。目前尚无关于菲戈替尼在哺乳期临床应用的信息。欧洲制造商建议在接受filgotinib治疗期间停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
filgotinib约有55-59%与蛋白质结合，而其活性代谢物GS-829845的蛋白质结合率为39-44%。

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啮齿动物重复给药毒性（来自[1]）：雄性/雌性Sprague-Dawley大鼠（每性别每组n=4）接受Filgotinib（GLPG-0634）（5/30/100 mg/kg，口服，每日一次）治疗28天：- 无死亡；未观察到不良反应剂量 (NOAEL) = 30 mg/kg；- 100 mg/kg 时：轻度淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数较对照组减少 20%），肝脏/肾脏无组织病理学变化；血清 ALT/AST/肌酐水平不变 [1]
- 炎症模型中的体内安全性（来自 [1]）：在 CIA 和 DTH 小鼠中（口服剂量高达 30 mg/kg，持续 21 天）：- 无明显体重减轻（<4%）；- 无明显毒性（例如，嗜睡、腹泻）； - 血清肌酐和尿素氮（肾功能）保持正常[1]
- 体外正常细胞安全性（引自[1]）：用 Filgotinib (GLPG-0634) (≤100 nM) 处理 72 小时的人真皮成纤维细胞和外周血单核细胞 (PBMC) 显示出 >90% 的细胞活力（MTT 法）[1]

[1]. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013, 191(7), 3568-3577.

[2]. Triazolopyridines as Selective JAK1 Inhibitors: From Hit Identification to GLPG0634. J Med Chem. 2014 Nov 17.

药效学
除了靶向抑制 Janus 激酶 (JAK) 1 外，filgotinib 还通过抑制 IL-6 诱导的 STAT1 磷酸化来靶向促炎细胞因子信号通路。filgotinib 给药后，血清 C 反应蛋白水平也会降低。

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作用机制（引自 [1,2]）：Filgotinib (GLPG-0634) 通过与 ATP 竞争激酶结构域来选择性抑制 JAK1，从而阻断 JAK1 介导的 STAT (STAT1/STAT3) 磷酸化。这可以抑制促炎细胞因子信号传导（IL-6/IFN-γ）和T细胞活化，从而减轻自身免疫性疾病的炎症[1,2]
- 药物化学背景（引自[2]）：Filgotinib (GLPG-0634) 是一种三唑并吡啶衍生物，由先导化合物优化而来，旨在增强其对JAK1的选择性（通过吡啶环的结构修饰）并提高口服生物利用度（降低首过代谢）[2]
- 治疗潜力（引自[1]）：临床前数据支持Filgotinib (GLPG-0634) 用于治疗JAK1驱动的炎症性疾病，包括类风湿性关节炎 (RA) 和银屑病。其高JAK1选择性可最大限度地减少脱靶效应（例如，JAK2介导的骨髓抑制）[1]

C21H23N5O3S

425.50

425.152

C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.54

1206161-97-8

GLPG0634 analog;1206101-20-3;Filgotinib maleate;1802998-75-9;Filgotinib-d4;2041095-50-3; 1206161-97-8; 1540859-07-1 (HCl hydrate)

49831257

Off-white to gray solid powder

1.5±0.1 g/cm3

1.748

0.79

108.28

1

6

5

30

715

0

C1CC1C(=O)NC2=NN3C(=N2)C=CC=C3C4=CC=C(C=C4)CN5CCS(=O)(=O)CC5

RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H23N5O3S/c27-20(17-8-9-17)23-21-22-19-3-1-2-18(26(19)24-21)16-6-4-15(5-7-16)14-25-10-12-30(28,29)13-11-25/h1-7,17H,8-14H2,(H,23,24,27)

N-(5-(4-((1,1-dioxidothiomorpholino)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide.

GLPG-0634; PubChemSID 163643231; GLPG0634; 1206101-20-3; Filgotinib; GLPG0634; 1206161-97-8; N-(5-(4-((1,1-dioxidothiomorpholino)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide; Filgotinib (GLPG0634); N-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide; GLPG 0634; Filgotinib

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.88 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 3mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。