| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Checkpoint kinase 1 (Chk1).
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| 体外研究 (In Vitro) |
GDC-0575 diHClide 是一种选择性、口服生物利用度高的 CHK1 抑制剂，其 IC50 值为 1.2 nM。GDC-0575 (100 nM) 通过降低 Tyr15 磷酸化 CDK2 的含量，抑制 AraC 诱导的 CHK1 活化。GDC-0575 (100 nM) 对 AML 细胞的活力无影响；然而，与 AraC 结合会显著降低细胞活力并诱导细胞凋亡。此外，GDC-0575 与 AraC 联用对正常造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 无影响 [1]。在评估的20种黑色素瘤细胞系中，大多数对GDC-0575表现出细胞毒性作用，而一些形成肿瘤球（TS）的细胞系则相对不敏感[2]。
GDC0575二盐酸盐是一种口服生物利用度高的Chk1抑制剂，IC50为1.2 nM。它对Chk1具有高度选择性。GDC0575（100 nM）可降低Tyr15磷酸化CDK2的含量，从而抑制AraC诱导的Chk1活化。当与AraC联合使用时，GDC0575（100 nM）可显著降低细胞活力并诱导细胞凋亡，但单独使用对AML细胞活力无影响。正常造血干细胞和祖细胞（HSPC）对GDC0575联合AraC无不良反应。在测试的 20 种黑色素瘤细胞系中，大多数对 GDC0575 表现出细胞毒活性。与 AraC 联合使用时，GDC0575 增强了 AraC 在多种 AML 细胞系中的细胞毒作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在植入 U937-Luc 细胞的小鼠中，GDC-0575（7.5 mg/kg，口服）几乎完全清除了白血病细胞，且疗效优于单独使用 AraC。此外，在几种原发性 AML 模型中，GDC-0575 增强了 AraC 的体内细胞毒性 [1]。在 D20 和 C002 异种移植瘤模型中，GDC-0575（25、50 mg/kg，口服）以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长 [2]。体内实验表明，GDC-0575 二盐酸盐具有抗肿瘤活性。在原发性 AML 样本中，GDC-0575 与 AraC 联合使用可提高 AraC 的杀伤效力，且不增加其对 L-LTC-IC 的耗竭作用。细胞周期分析显示，GDC-0575 对 G0 期细胞比例有影响。部分黑色素瘤细胞系对GDC0575诱导的细胞死亡高度敏感，该药物可在细胞未进入有丝分裂的情况下触发细胞死亡。GDC0575处理导致高度敏感细胞系中RPA2过度磷酸化和DNA损伤增加。
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| 酶活实验 |
采用体外激酶活性测定法评估GDC0575对Chk1的抑制作用。将重组Chk1酶与肽底物和ATP在不同浓度的GDC0575存在下孵育。通过定量放射性磷酸盐（例如，使用33P-ATP）掺入底物或使用基于发光的测定方法（例如，ADP-Glo）来测量激酶活性。IC50值通过非线性回归分析从剂量-反应曲线计算得出。选择性通过针对一系列激酶的分析进行评估。
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| 细胞实验 |
在急性髓系白血病 (AML) 细胞系和黑色素瘤细胞系中评估细胞活性。将细胞用不同浓度（通常为 0.1-1000 nM）的 GDC0575 单独处理或与 AraC 联合处理。采用 MTT、MTS 或 CellTiter-Glo 法检测细胞活力。通过 caspase-3/7 激活或 Annexin V 染色检测细胞凋亡。采用 Western blot 法评估 Chk1 激活及其下游信号通路（例如 CDK2 磷酸化）。通过检测 RPA2 过度磷酸化和 γH2AX 灶的形成来评估 DNA 损伤。采用流式细胞术分析细胞周期分布。
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| 动物实验 |
在急性髓系白血病 (AML) 和黑色素瘤小鼠模型中研究了体内疗效。GDC0575 采用口服给药，剂量根据药代动力学和耐受性研究确定。AraC 采用静脉或腹腔注射给药。通过生物发光成像（针对表达荧光素酶的肿瘤）或测量血液、骨髓和脾脏中的白血病负荷来评估肿瘤负荷。监测生存期。在肿瘤组织中评估包括 Chk1 抑制、DNA 损伤和细胞凋亡在内的药效学标志物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
GDC0575二盐酸盐的分子式为C22H24Cl2N6O2（或类似分子式），分子量约为475.37 g/mol（游离碱）。CAS号：1657014-42-0。纯度通常≥98%。该化合物是一种口服生物利用度高的Chk1抑制剂，可溶于DMSO。储存：为长期稳定保存，请避光防潮，并于-20°C保存。详细的药代动力学参数，包括半衰期、口服生物利用度和血浆蛋白结合率，可从临床前和临床研究中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GDC0575 的安全性数据来自临床前研究。作为一种 Chk1 抑制剂，它能阻断细胞周期检查点，因此可能增强 DNA 损伤剂的毒性。然而，正常的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 对 GDC0575 联合 AraC 治疗无不良反应，表明其具有良好的治疗指数。临床前研究报告提供了包括急性毒性、器官毒性、遗传毒性和生殖毒性在内的具体毒理学特征。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GDC0575二盐酸盐（ARRY-575，RG7741）是一种用于研究Chk1生物学和DNA损伤反应的科研工具化合物，尚未获准用于临床。该化合物已被研究用于抗肿瘤活性，尤其是在与DNA损伤药物（如阿糖胞苷（AraC））联合用于治疗急性髓系白血病（AML）时。GDC0575能够阻断Chk1介导的细胞周期检查点，从而增强癌细胞对DNA损伤化疗的敏感性，使其成为化疗增敏研究的重要工具。其对Chk1的选择性以及在正常造血细胞中良好的安全性表明，该化合物在AML和其他恶性肿瘤的治疗应用方面具有潜在价值。
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| 分子式 |
C17H23BRCL2N4O
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|---|---|
| 分子量 |
450.200721025467
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| 精确质量 |
413.062
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| CAS号 |
1657014-42-0
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| 相关CAS号 |
GDC-0575;1196541-47-5;GDC0575 hydrochloride;1196504-54-7
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| PubChem CID |
131749450
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
87
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
460
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
BrC1C=CC2=C(C(=CN2)NC(C2CC2)=O)C=1N1CCC[C@H](C1)N.Cl.Cl
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| InChi Key |
GKZACMRNGHGLEJ-HNCPQSOCSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H20BrN5O.ClH/c17-11-6-19-15-13(14(11)22-5-1-2-10(18)8-22)12(7-20-15)21-16(23)9-3-4-9;/h6-7,9-10H,1-5,8,18H2,(H,19,20)(H,21,23);1H/t10-;/m1./s1
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| 化学名 |
N-[4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~65 mg/mL (~144.06 mM)
H2O : ~25 mg/mL (~55.41 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (22.16 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2212 mL | 11.1062 mL | 22.2124 mL | |
| 5 mM | 0.4442 mL | 2.2212 mL | 4.4425 mL | |
| 10 mM | 0.2221 mL | 1.1106 mL | 2.2212 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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