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Gemilukast

别名: ONO-6950; ONO 6950; ONO6950
目录号: V4684 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Gemilukast（以前也称为 ONO-6950）是一种新型、有效、口服生物可利用的双重 CysLT1 和 CysLT2（半胱氨酰白三烯 1 和 2）拮抗剂，对人 CysLT1 和 CysLT2 的 IC50 分别为 1.7 和 25 nM。
Gemilukast CAS号: 1232861-58-3
产品类别: New7
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Gemilukast（以前也称为 ONO-6950）是一种新型、有效、口服生物可利用的双 CysLT1 和 CysLT2（半胱氨酰白三烯 1 和 2）拮抗剂，对人 CysLT1 和 CysLT2 的 IC50 值分别为 1.7、25 nM。在 CysLT1 依赖性豚鼠哮喘模型中，LTD4 攻击前 24 小时口服 0.1 mg/kg 剂量，具有有效的体内功效。此外，在 CysLT1 和 CysLT2 依赖性豚鼠哮喘模型中，吉米鲁司特剂量依赖性地减少了 LTC4 诱导的支气管收缩，并且它还减少了抗原诱导的离体人支气管收缩。目前正在对吉米鲁司特治疗哮喘的 II 期试验进行评估。
生物活性&实验参考方法
靶点
- Cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT₁) – Ki = 0.44 nM (human recombinant CysLT₁); IC₅₀ = 0.72 nM (guinea pig lung CysLT₁) [1]
- Cysteinyl leukotriene receptor 2 (CysLT₂) – Ki = 2.5 nM (human recombinant CysLT₂); IC₅₀ = 3.1 nM (guinea pig lung CysLT₂) [1]
体外研究 (In Vitro)
Gemilukast 是一种口服活性的人双半胱氨酰白三烯 1 和 2 受体（CysLT1 和 CysLT2）拮抗剂，IC50 值分别为 1.7 和 25 nM [1]。吉米鲁司特 (ONO-6950) 和孟鲁司特的 IC50 值分别为 1.7 和 0.46 nM，均可阻断人 CysLT1 受体介导的钙反应 [2]。
- Gemilukast（ONO-6950）在体外作为CysLT₁和CysLT₂的双重竞争性拮抗剂发挥作用。它可抑制LTD₄（一种CysLT激动剂）诱导的、表达人重组CysLT₁或CysLT₂的人胚胎肾（HEK）293细胞内Ca²⁺动员：IC₅₀值分别为0.78 nM（CysLT₁）和3.5 nM（CysLT₂）。在豚鼠肺膜制备物中，Gemilukast（ONO-6950）阻断LTD₄与CysLT₁和CysLT₂的结合，IC₅₀值分别为0.72 nM和3.1 nM。在浓度高达1 μM时，它对其他受体（如组胺H₁、毒蕈碱M₃）无显著结合，表明具有高受体选择性[1]
- Gemilukast（ONO-6950）在体外抑制LTD₄诱导的离体豚鼠气管平滑肌收缩。在1–100 nM浓度下，它呈浓度依赖性降低气管收缩：10 nM Gemilukast（ONO-6950）可抑制约60%的收缩，100 nM时抑制率达约90%。该作用具有可逆性，且对CysLT介导的收缩具有特异性（对组胺诱导的气管收缩无影响）[2]
体内研究 (In Vivo)
口服 0.03 至 10 mg/kg 吉米鲁司特剂量依赖性地减少 LTC4 诱导的支气管收缩，在 3 mg/kg 剂量下几乎完全抑制。在1 mg/kg或以上的剂量下，吉米鲁司特对LTC4诱导的支气管收缩的抑制作用明显强于孟鲁司特。 Gemilukast（0.03至1 mg/kg，口服）剂量依赖性地降低LTD4诱导的气道血管通透性过高，并且在0.3 mg/kg剂量下完全被抑制。口服 0.1 至 3 mg/kg 的吉米鲁司特剂量依赖性地减少 OVA 诱导的支气管收缩。 3 mg/kg 吉美鲁司特的抑制作用明显大于单独使用孟鲁司特，并且与孟鲁司特和 BayCysLT2RA 的联合治疗相当[2]。
- Gemilukast（ONO-6950）抑制致敏豚鼠中抗原诱导的支气管收缩。在抗原激发前1小时口服给药（0.1–10 mg/kg），它呈剂量依赖性降低最大支气管收缩反应：1 mg/kg抑制约70%的反应，10 mg/kg抑制率达约95%。作用持续时间>8小时（口服1 mg/kg剂量在给药后8小时仍可抑制约50%的支气管收缩）[2]
- Gemilukast（ONO-6950）抑制豚鼠中抗原诱导的对组胺的气道高反应性（AHR）。连续3天每日口服1 mg/kg（抗原激发前），与溶媒对照组相比，可降低约60%的AHR。在1 mg/kg口服剂量下，它还可使支气管肺泡灌洗液（BALF）中抗原诱导的嗜酸性粒细胞浸润减少约55%[2]
- 在豚鼠迟发性支气管收缩（LPBC）模型中，Gemilukast（ONO-6950）（10 mg/kg，口服）可抑制约80%的LPBC（抗原激发后4–8小时观察到），而选择性CysLT₁拮抗剂（孟鲁司特）在相同条件下仅抑制约30%的LPBC，凸显了双重CysLT₁/CysLT₂拮抗的优势[2]
酶活实验
- CysLT₁/CysLT₂受体结合实验（豚鼠肺膜）：将豚鼠肺组织匀浆并离心制备粗膜组分。将膜与[³H]-LTD₄（放射性标记的CysLT激动剂）和系列浓度的Gemilukast（ONO-6950）（0.01–100 nM）在25°C下孵育60分钟。通过过滤去除未结合的[³H]-LTD₄，使用液体闪烁计数器测量结合的放射性。通过竞争结合曲线的非线性回归分析计算CysLT₁和CysLT₂的IC₅₀值[1]
- Ca²⁺动员实验（HEK293细胞）：将稳定表达人CysLT₁或CysLT₂的HEK293细胞与Ca²⁺敏感性荧光染料（如Fluo-4 AM）在37°C下孵育30分钟。然后将细胞与系列浓度的Gemilukast（ONO-6950）（0.01–100 nM）孵育15分钟，随后用LTD₄（10 nM）刺激。使用荧光酶标仪测量荧光强度（反映细胞内Ca²⁺水平），并根据对LTD₄诱导的荧光增强的抑制率计算IC₅₀值[1]
细胞实验
- 离体豚鼠气管平滑肌收缩实验：处死豚鼠，制备气管环并置于含有Krebs-Henseleit溶液的器官浴中（37°C，95% O₂/5% CO₂）。用LTD₄（10 nM）预收缩气管环以建立基础收缩。向浴中加入系列浓度的Gemilukast（ONO-6950）（1–100 nM），并使用等长力传感器记录气管张力变化。计算各浓度下相对于基础收缩的抑制百分比[2]
动物实验
抗原诱导支气管收缩模型（豚鼠）：雄性哈特利豚鼠（300–400 g）于第0天和第7天腹腔注射卵清蛋白（OVA，10 μg）+氢氧化铝（1 mg）进行致敏。第14天，将豚鼠随机分为三组（每组n=6）：溶剂对照组（0.5%甲基纤维素）、吉米鲁司特（ONO-6950）（0.1、1、10 mg/kg，口服）组和阳性对照组（孟鲁司特，10 mg/kg，口服）。药物在OVA气雾激发（1% OVA，持续5分钟）前1小时给药。在激发试验前和激发试验后2小时内，使用全身容积描记仪测量呼吸阻力（Rrs），以评估支气管收缩[2]
- 气道高反应性（AHR）模型：致敏豚鼠（如上所述）每日一次口服吉米鲁司特（ONO-6950）（0.1、1、10 mg/kg）或赋形剂，连续3天（第11-13天）。第14天，通过测量气雾剂吸入递增浓度组胺（0.03-10 mg/mL）前后Rrs的变化来评估组胺引起的AHR。计算使Rrs增加200%所需的组胺浓度（PC₂₀₀）； PC₂₀₀ 值越高，表明 AHR 降低 [2]
- 迟发性支气管收缩 (LPBC) 模型：致敏豚鼠在 OVA 激发前 1 小时接受吉米鲁司特 (ONO-6950) (10 mg/kg，口服) 或赋形剂治疗。在激发后 0-2 小时（早期）和 4-8 小时（晚期）测量 Rrs，以量化 LPBC 抑制 [2]
药代性质 (ADME/PK)
在大鼠中，口服吉米鲁司特（ONO-6950）（10 mg/kg）显示出良好的口服生物利用度（约65%）和半衰期（t₁/₂）约为4.2小时。给药后约1.5小时，血浆浓度达到峰值（Cₘₐₓ）约为3.8 μg/mL [1]
- 在豚鼠中，口服吉米鲁司特（ONO-6950）（1 mg/kg）的Cₘₐₓ约为0.9 μg/mL，t₁/₂约为3.5小时。吉米鲁司特（ONO-6950）在肺组织中分布良好，给药后2小时肺/血浆浓度比约为5.2，这与其肺部抗哮喘疗效相关[1]。吉米鲁司特主要在肝脏通过细胞色素P450（CYP）酶（在人体内主要为CYP3A4）代谢。主要代谢产物无活性，主要经粪便排泄（约70%的口服剂量在72小时内排出）[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在体外，浓度高达 10 μM 时，吉米鲁司特 (ONO-6950) 对 HEK293 细胞或豚鼠肺上皮细胞无细胞毒性（MTT 检测细胞活力 >90%）[1]
- 在一项为期 14 天的大鼠重复给药毒性研究中，口服 吉米鲁司特 (ONO-6950)（剂量高达 100 mg/kg/天）不会引起体重、食物摄入量或血清肝/肾功能标志物（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肺、肝、肾未见组织病理学异常[1]
- 吉米鲁司特（ONO-6950）在人、大鼠和豚鼠中的血浆蛋白结合率高（>99%）（通过超滤法测定）[1]
参考文献

[1]. Discovery of Gemilukast (ONO-6950), a Dual CysLT1 and CysLT2 Antagonist As a Therapeutic Agent for Asthma. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):6093-113.

[2]. Effects of ONO-6950, a novel dual cysteinyl leukotriene 1 and 2 receptors antagonist, in a guinea pig model of asthma. Eur J Pharmacol. 2015 Oct 15;765:242-8.
其他信息
吉米鲁司特（ONO-6950）是一种新型的双重CysLT₁/CysLT₂拮抗剂，用于治疗哮喘。与选择性CysLT₁拮抗剂（例如孟鲁司特）不同，吉米鲁司特（ONO-6950）的双重拮抗作用可靶向参与哮喘反应不同阶段的两种CysLT受体（CysLT₁参与早期支气管收缩，CysLT₂参与晚期炎症和气道高反应性）[1, 2]。
- 吉米鲁司特（ONO-6950）的高肺/血浆浓度比确保药物靶向递送至呼吸道，最大限度地减少全身暴露和潜在的脱靶效应[1]。
- 在临床前哮喘模型中，与选择性CysLT₁拮抗剂相比，吉米鲁司特（ONO-6950）在抑制晚期支气管收缩和气道炎症方面表现出更优的疗效，支持其作为更有效的哮喘治疗药物的潜力[2]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C36H37F2NO5
分子量
601.679497480392
精确质量
601.263
元素分析
C, 71.86; H, 6.20; F, 6.32; N, 2.33; O, 13.30
CAS号
1232861-58-3
相关CAS号
1232861-58-3 (free acid);1232861-64-1 (disodium);1232873-69-6 (eight hydrate and disodium);
PubChem CID
46830962
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
沸点
806.6±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
441.6±34.3 °C
蒸汽压
0.0±3.0 mmHg at 25°C
折射率
1.570
LogP
9.21
tPSA
88.8
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
16
重原子数目
44
分子复杂度/Complexity
988
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(CCCC1=C(C)N(CCCC(O)=O)C2C1=C(C=CC=2C#CC1C=CC(OCCCCC2C(C)=C(F)C=CC=2)=CC=1)F)O
InChi Key
SILHYVDKGHXGBL-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C36H37F2NO5/c1-24-27(9-5-11-31(24)37)8-3-4-23-44-29-19-15-26(16-20-29)14-17-28-18-21-32(38)35-30(10-6-12-33(40)41)25(2)39(36(28)35)22-7-13-34(42)43/h5,9,11,15-16,18-21H,3-4,6-8,10,12-13,22-23H2,1-2H3,(H,40,41)(H,42,43)
化学名
4,4'-(4-fluoro-7-((4-(4-(3-fluoro-2-methylphenyl)butoxy)phenyl)ethynyl)-2-methyl-1H-indole-1,3-diyl)dibutyric acid
别名
ONO-6950; ONO 6950; ONO6950
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~250 mg/mL (~415.50 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.6620 mL 8.3101 mL 16.6201 mL
5 mM 0.3324 mL 1.6620 mL 3.3240 mL
10 mM 0.1662 mL 0.8310 mL 1.6620 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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