| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT₁) – Ki = 0.44 nM (human recombinant CysLT₁); IC₅₀ = 0.72 nM (guinea pig lung CysLT₁) [1]
- Cysteinyl leukotriene receptor 2 (CysLT₂) – Ki = 2.5 nM (human recombinant CysLT₂); IC₅₀ = 3.1 nM (guinea pig lung CysLT₂) [1] Gemilukast targets cysteinyl leukotriene receptors 1 and 2 (CysLT1 and CysLT2). These receptors mediate the effects of cysteinyl leukotrienes, which are potent inflammatory mediators involved in asthma and allergic diseases. Gemilukast is a potent dual antagonist with IC₅₀ values of 1.7 nM for CysLT1 and 25 nM for CysLT2. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
吉米鲁司特是一种口服有效的人双半胱氨酰白三烯1和2受体（CysLT1和CysLT2）拮抗剂，其IC50值分别为1.7 nM和25 nM [1]。吉米鲁司特（ONO-6950）和孟鲁司特（IC50值分别为1.7 nM和0.46 nM）均能阻断人CysLT1受体介导的钙反应 [2]。
- 吉米鲁司特（ONO-6950）在体外作为CysLT₁和CysLT₂的双重竞争性拮抗剂发挥作用。它抑制表达重组人CysLT₁或CysLT₂的人胚肾(HEK) 293细胞中LTD₄(一种CysLT激动剂)诱导的Ca²⁺动员：IC₅₀值分别为0.78 nM (CysLT₁)和3.5 nM (CysLT₂)。在豚鼠肺膜制备物中，吉米鲁司特(ONO-6950)阻断LTD₄与CysLT₁和CysLT₂的结合，IC₅₀值分别为0.72 nM和3.1 nM。在浓度高达 1 μM 时，它与其他受体（例如组胺 H₁、毒蕈碱 M₃）无显著结合，表明其具有很高的受体选择性 [1] - 吉米鲁司特 (ONO-6950) 在体外抑制 LTD₄ 诱导的离体豚鼠气管平滑肌收缩。在 1–100 nM 的浓度范围内，它呈浓度依赖性地降低气管收缩：10 nM 吉米鲁司特 (ONO-6950) 可抑制约 60% 的收缩，而 100 nM 可达到约 90% 的抑制率。这种效应是可逆的，并且特异性地针对CysLT介导的收缩（对组胺诱导的气管收缩无影响）[2] 在体外，吉米鲁司特能有效拮抗CysLT1和CysLT2，IC₅₀值分别为1.7 nM和25 nM。它阻断半胱氨酰白三烯与其受体的结合，从而抑制参与支气管收缩、炎症和黏液分泌的下游信号通路。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服吉米鲁司特（0.03～10 mg/kg）可剂量依赖性地降低LTC4诱导的支气管收缩，在3 mg/kg剂量下几乎完全抑制。在1 mg/kg或更高剂量下，吉米鲁司特对LTC4诱导的支气管收缩的抑制作用显著强于孟鲁司特。口服吉米鲁司特（0.03～1 mg/kg）可剂量依赖性地降低LTD4诱导的气道血管高通透性，并在0.3 mg/kg剂量下完全抑制。口服吉米鲁司特（0.1～3 mg/kg）可剂量依赖性地降低OVA诱导的支气管收缩。3 mg/kg吉米鲁司特的抑制作用显著强于单独使用孟鲁司特，且与孟鲁司特联合BayCysLT2RA的疗效相当[2]。
- 吉米鲁司特 (ONO-6950) 可抑制致敏豚鼠的抗原诱导性支气管收缩。在抗原激发前 1 小时以 0.1–10 mg/kg 的剂量口服给药，可剂量依赖性地降低最大支气管收缩反应：1 mg/kg 可抑制约 70% 的反应，10 mg/kg 可抑制约 95% 的反应。作用持续时间超过 8 小时（口服 1 mg/kg 剂量 8 小时后仍可抑制约 50% 的支气管收缩）[2] - 吉米鲁司特 (ONO-6950) 可抑制豚鼠的抗原诱导性组胺气道高反应性 (AHR)。连续3天（抗原激发前）每日一次口服1 mg/kg，可使气道高反应性（AHR）降低约60%，与载体对照组相比。此外，口服1 mg/kg剂量还可使抗原诱导的支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞浸润降低约55% [2] - 在豚鼠迟发性支气管收缩（LPBC）模型中，吉米鲁司特（ONO-6950）（10 mg/kg，口服）可抑制LPBC（抗原激发后4-8小时观察到）约80%，而选择性CysLT₁拮抗剂（孟鲁司特）在相同条件下仅抑制LPBC约30%，凸显了CysLT₁/CysLT₂双重拮抗的优势[2] 在体内，吉米鲁司特已被研究用于治疗哮喘。作为一种双重CysLT1/CysLT2拮抗剂，它有望比选择性CysLT1拮抗剂具有更高的疗效。目前，它正在进行治疗哮喘的II期临床试验。 |
| 酶活实验 |
CysLT₁/CysLT₂受体结合试验（豚鼠肺膜）：将豚鼠肺组织匀浆并离心，制备粗膜组分。将膜与[³H]-LTD₄（放射性标记的CysLT激动剂）和一系列浓度的吉米鲁司特（ONO-6950）（0.01–100 nM）在25°C下孵育60分钟。通过过滤去除未结合的[³H]-LTD₄，并使用液体闪烁计数器测量结合的放射性。 CysLT₁ 和 CysLT₂ 的 IC₅₀ 值是通过竞争性结合曲线的非线性回归分析计算得出的 [1]
- Ca²⁺ 动员实验（HEK293 细胞）：将稳定表达人 CysLT₁ 或 CysLT₂ 的 HEK293 细胞在 37°C 下用 Ca²⁺ 敏感荧光染料（例如 Fluo-4 AM）加载 30 分钟。然后将细胞与系列浓度的吉米鲁司特 (ONO-6950) (0.01–100 nM) 孵育 15 分钟，随后用 LTD₄ (10 nM) 刺激。使用荧光微孔板读数仪测量荧光强度（反映细胞内 Ca²⁺ 水平），并基于 LTD₄ 诱导的荧光增强的抑制情况计算 IC₅₀ 值 [1] 吉米鲁司特的体外受体结合试验包括使用放射性标记的白三烯配体的竞争性结合实验。将表达 CysLT1 或 CysLT2 受体的细胞膜与不同浓度的吉米鲁司特和固定浓度的放射性配体孵育。计算 IC₅₀ 值。 |
| 细胞实验 |
离体豚鼠气管平滑肌收缩试验：将豚鼠安乐死，制备气管环，并将其置于含有Krebs-Henseleit溶液（维持在37°C，95% O₂/5% CO₂）的器官浴槽中。用LTD₄（10 nM）预收缩气管环，以建立基线收缩。向浴槽中加入一系列浓度的吉米鲁司特（ONO-6950）（1–100 nM），并使用等长力传感器记录气管张力的变化。计算每种浓度相对于基线的收缩抑制百分比[2]
吉米鲁司特的体外细胞试验使用表达CysLT1或CysLT2受体的细胞进行。用吉米鲁司特处理细胞，并测量白三烯诱导的钙动员或其他信号通路指标。通过该化合物阻断白三烯诱导反应的能力来评估其拮抗活性。 |
| 动物实验 |
抗原诱导支气管收缩模型（豚鼠）：雄性哈特利豚鼠（300–400 g）于第0天和第7天腹腔注射卵清蛋白（OVA，10 μg）+氢氧化铝（1 mg）进行致敏。第14天，将豚鼠随机分为三组（每组n=6）：溶剂对照组（0.5%甲基纤维素）、吉米鲁司特（ONO-6950）（0.1、1、10 mg/kg，口服）组和阳性对照组（孟鲁司特，10 mg/kg，口服）。药物在OVA气雾激发（1% OVA，持续5分钟）前1小时给药。在激发试验前和激发试验后2小时内，使用全身容积描记仪测量呼吸阻力（Rrs），以评估支气管收缩[2]
- 气道高反应性（AHR）模型：致敏豚鼠（如上所述）每日一次口服吉米鲁司特（ONO-6950）（0.1、1、10 mg/kg）或赋形剂，连续3天（第11-13天）。第14天，通过测量气雾剂吸入递增浓度组胺（0.03-10 mg/mL）前后Rrs的变化来评估组胺引起的AHR。计算使Rrs增加200%所需的组胺浓度（PC₂₀₀）；较高的PC₂₀₀值表明AHR降低[2] - 迟发性支气管收缩（LPBC）模型：致敏豚鼠在OVA激发前1小时接受吉米鲁司特（ONO-6950）（10 mg/kg，口服）或赋形剂治疗。在激发后0-2小时（早期）和4-8小时（晚期）测量Rrs，以量化LPBC抑制[2] 吉米鲁司特的体内动物实验已在哮喘和过敏性气道炎症模型中进行。动物口服该化合物，并评估气道高反应性、炎症和黏液产生情况。评估该化合物降低这些参数的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服吉米克司特（ONO-6950）（10 mg/kg）显示出良好的口服生物利用度（约65%）和约4.2小时的半衰期（t₁/₂）。给药后约1.5小时达到血浆峰浓度（Cₘₐₓ），约为3.8 μg/mL [1]。在豚鼠中，口服吉米克司特（ONO-6950）（1 mg/kg）导致Cₘₐₓ约为0.9 μg/mL，t₁/₂约为3.5小时。吉米克司特（ONO-6950）在肺组织中分布良好，给药后2小时肺/血浆浓度比约为5.2，这与其在肺部的抗哮喘疗效相关 [1]。吉米鲁司特主要在肝脏中通过细胞色素P450 (CYP)酶（在人体内主要为CYP3A4）代谢。主要代谢产物无活性，主要经粪便排泄（口服剂量约70%在72小时内排出）[1]。吉米鲁司特的药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征。它具有口服活性。详细的药代动力学参数，例如半衰期、清除率和口服生物利用度，可通过血浆浓度-时间曲线测定。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外实验表明，浓度高达 10 μM 时，吉米鲁司特 (ONO-6950) 对 HEK293 细胞或豚鼠肺上皮细胞均无细胞毒性（MTT 法测定细胞活力 >90%）[1]。在一项为期 14 天的大鼠重复给药毒性研究中，口服吉米鲁司特 (ONO-6950)（剂量高达 100 mg/kg/天）未引起体重、食物摄入量或血清肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肺、肝、肾组织均未观察到病理学异常[1]。吉米鲁司特 (ONO-6950) 在人、大鼠和豚鼠体内均显示出较高的血浆蛋白结合率（>99%）（超滤法测定）[1]。吉米鲁司特的毒理学数据有限。在标准的临床前安全性评估中，该化合物将接受潜在的脱靶效应和一般毒性评估。该化合物仅供研究使用，不得用于人类治疗。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
吉米鲁司特（ONO-6950）是一种新型的CysLT₁/CysLT₂双重拮抗剂，用于治疗哮喘。与选择性CysLT₁拮抗剂（如孟鲁司特）不同，吉米鲁司特（ONO-6950）的双重拮抗作用靶向参与哮喘反应不同阶段的两种CysLT受体（CysLT₁参与早期支气管收缩，CysLT₂参与晚期炎症和气道高反应性）[1, 2]。吉米鲁司特（ONO-6950）具有较高的肺/血浆浓度比，可确保药物靶向递送至呼吸道，从而最大限度地减少全身暴露和潜在的脱靶效应[1]。在临床前哮喘模型中，与选择性CysLT₁拮抗剂相比，吉米鲁司特（ONO-6950）在抑制迟发性支气管收缩和气道炎症方面显示出更优的疗效，支持其作为更有效哮喘治疗药物的潜力[2]。吉米鲁司特是一种双重CysLT₁/CysLT₂拮抗剂，已显示出治疗哮喘的潜力。目前正在进行II期临床试验，尚未获准临床应用。
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| 分子式 |
C36H37F2NO5
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|---|---|
| 分子量 |
601.679497480392
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| 精确质量 |
601.263
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| 元素分析 |
C, 71.86; H, 6.20; F, 6.32; N, 2.33; O, 13.30
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| CAS号 |
1232861-58-3
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| 相关CAS号 |
1232861-58-3 (free acid);1232861-64-1 (disodium);1232873-69-6 (eight hydrate and disodium);
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| PubChem CID |
46830962
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
806.6±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
441.6±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±3.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.570
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| LogP |
9.21
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| tPSA |
88.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
16
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| 重原子数目 |
44
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| 分子复杂度/Complexity |
988
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(CCCC1=C(C)N(CCCC(O)=O)C2C1=C(C=CC=2C#CC1C=CC(OCCCCC2C(C)=C(F)C=CC=2)=CC=1)F)O
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| InChi Key |
SILHYVDKGHXGBL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C36H37F2NO5/c1-24-27(9-5-11-31(24)37)8-3-4-23-44-29-19-15-26(16-20-29)14-17-28-18-21-32(38)35-30(10-6-12-33(40)41)25(2)39(36(28)35)22-7-13-34(42)43/h5,9,11,15-16,18-21H,3-4,6-8,10,12-13,22-23H2,1-2H3,(H,40,41)(H,42,43)
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| 化学名 |
4,4'-(4-fluoro-7-((4-(4-(3-fluoro-2-methylphenyl)butoxy)phenyl)ethynyl)-2-methyl-1H-indole-1,3-diyl)dibutyric acid
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| 别名 |
ONO-6950; ONO 6950; ONO6950
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~415.50 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6620 mL | 8.3101 mL | 16.6201 mL | |
| 5 mM | 0.3324 mL | 1.6620 mL | 3.3240 mL | |
| 10 mM | 0.1662 mL | 0.8310 mL | 1.6620 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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