| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
αvβ1-integrin (IC50 = 1.3 nM)
GLPG0187 targets multiple integrin receptors, including αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, and α5β1. It is a broad-spectrum integrin receptor antagonist. It inhibits αvβ1-integrin with an IC50 of 1.3 nM. Its affinity for these integrins is in the nanomolar range. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
固相分析表明，GLPG0187 对多种 RGD 整合素受体具有选择性，其 IC50 值依次为 1.3、3.7、2.0、1.4、1.2 和 7.7 nM，分别对应 αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8 和 α5β1。GLPG0187 是破骨细胞骨吸收和血管生成过程的有效模型。当 GLPG0187 处理细胞并增加 E-钙蛋白黏附/形态发生蛋白成分时，细胞会呈现出更表型的上皮细胞形态。霉菌乙醛脱氢酶在暴露于 GLPG0187 时会以剂量依赖的方式缩小 [1]。经 GLPG0187 处理的细胞会发生聚集并变圆。 GLPG0187 表现出显著的剂量依赖性肿瘤细胞迁移抑制作用。所有浓度的 GLPG0187 均能显著降低细胞肿胀 [2]。
GLPG0187 是整合素 α5β1 的抑制剂，整合素 α5β1 对迁移体生物合成至关重要。GLPG0187 以浓度依赖性方式抑制迁移体生物合成，且无细胞毒性 [3]。 体外实验表明，GLPG0187 是破骨细胞骨吸收和血管生成的有效抑制剂。它抑制迁移体生物合成，且无细胞毒性。它能引起细胞变圆和聚集。它以剂量依赖性方式增加 E-钙黏蛋白/波形蛋白的比值。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当 GLPG0187 阻断 αv 整合素时，转移性肿瘤的生长受到显著抑制。骨肿瘤的负荷和每只小鼠的骨转移数量均显著降低。治疗期间，现有骨转移的生长和新骨转移的形成均受到显著抑制[1]。与我们的体外观察结果一致，给予 GLPG0187 可显著延缓破骨细胞和血管对尾椎的侵袭（在对照组中，毛细血管和破骨细胞分别位于 V20 和 V21；在 GLPG0187 治疗组中，毛细血管和破骨细胞分别位于 V14 和 V15）（图 2，E–G）。综合来看，我们的数据表明，GLPG0187 是一种有效的血管生成抑制剂，无论在体外还是体内均是如此。[1]
在GLPG0187存在下，PC3-GFP 细胞在体内归巢至骨组织。[2] 随后，我们使用跖骨-DSC 模型来研究在 αν 整合素拮抗剂存在下，PC3-GFP 细胞归巢至骨组织是否受到调控。从第 17 天开始，GLPG0187 显著降低了植入跖骨中肿瘤细胞的数量（p < 0.05）（图 3d）。在整个实验过程中，治疗组的肿瘤细胞数量始终显著低于对照组（p < 0.05）。MF 分析证实了离体跖骨中 PC3-GFP 细胞的数量。在实验期间对小鼠进行全身成像，未在治疗组或对照组的骨骼或器官中检测到肿瘤细胞。然而，在解剖后，去除骨骼上的肌肉后，在对照组动物的胫骨中可见小肿瘤，但在 GLPG0187 治疗组小鼠中未观察到这种情况。 植入骨对GLPG0187的反应使用微型计算机断层扫描（microCT）比较了 GLPG0187 治疗组和载体对照组小鼠的跖骨小梁体积和数量，在 25 天时两组之间未观察到显著差异（治疗组 vs. 对照组；小梁体积 9.1 ± 1.3% vs. 9.8 ± 1.9%；小梁数量 3.5 ± 1.4 mm−1 vs. 3.9 ± 1.6 mm−1）。两组小鼠的皮质骨体积和总骨体积均无显著差异（皮质骨体积：2.6 ± 0.4 mm³ vs. 1.9 ± 0.5 mm³；总骨体积：27.0 ± 2.9% vs. 30.6 ± 3.1%）。然而，与对照组相比，治疗组的骨皮质表面更光滑、更厚。采用TRAP染色法定量分析破骨细胞数量，结果显示，与载体对照组相比，治疗组小鼠的破骨细胞数量略有下降，但差异无统计学意义（6.2 ± 1.2 mm⁻¹ vs. 5.0 ± 0.7 mm⁻¹；图4a）。此外，与载体对照组相比，GLPG0187治疗组小鼠的成骨细胞数量显著增加（p < 0.05）（10.5 ± 1.1 mm⁻¹ vs. 15.0 ± 1.1 mm⁻¹；图4b）。研究结束时，通过钙黄绿素沉积评估骨活力，结果显示治疗组和对照组均具有骨活力，两组之间无明显差异（数据未显示）。 植入骨对GLPG0187的血管反应[2] 在实验过程中，为植入的跖骨供血的血管密度逐渐增加。然而，与载体对照组相比，从第7天开始给予GLPG0187后，血管密度从第15天起出现小幅但显著的下降（p < 0.05）；这种下降在整个实验期间保持稳定（图5a）。使用 CD31 染色切片定量分析跖骨皮质的微血管密度 (MVD) 也显示，与对照组相比，GLPG0187 治疗组动物在研究结束时 MVD 显著降低 (p < 0.05)（图 5b）。 体内实验表明，GLPG0187 可显著抑制血管生成和骨丢失。它能抑制前列腺癌和乳腺癌小鼠模型中骨转移和内脏转移的新生形成和进展。它具有强大的抗肿瘤活性。 |
| 酶活实验 |
GLPG0187 的体外酶/受体结合试验包括测定其与各种整合素受体的结合亲和力。这些试验通常使用纯化的整合素蛋白或基于细胞的黏附试验。αvβ1 整合素的 IC50 值由这些试验确定。
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| 细胞实验 |
迁移实验 [1]
迁移实验在 8 µm Transwell 小室中进行。将 6 × 10⁴ 个预先饥饿（0.1% 胎牛血清）的 PC-3M-Pro4/luc 细胞接种于上室，上室含有载体或 GLPG0187 化合物，并使其向下室含血清的培养基迁移。6 小时后，用 4% 多聚甲醛固定细胞，并用 0.1% 结晶紫（2 mg/ml）染色。每个孔随机选取三个视野进行计数，并计算每个视野的平均迁移细胞数。 血管生成实验 [1] 跖骨血管生成实验。从妊娠瑞士白化小鼠中取出 17 日龄的胎鼠，并按照先前描述的方法解剖跖骨。将分离的跖骨在24孔板中培养10天，培养基中分别加入溶剂（1:1二甲基亚砜/PBS）或不同浓度的GLPG0187。随后，固定跖骨并进行血小板/内皮细胞黏附分子1 (CD31) 染色，方法如前所述。该实验重复三次，每次实验设置八个培养孔。细胞活力[2] 使用碘化丙啶 (PI) 检测细胞活力。将细胞以30万个/孔的密度接种于T25培养瓶中，并用不同浓度的GLPG0187（0.5、5和50 ng/ml）和溶剂对照（2% DMSO/PBS）处理。24小时后，收集细胞并用PI染色。简而言之，将 50 µg/ml 的 PI 加入细胞中，孵育 2 分钟，然后使用 FACSCalibur™ 进行分析。该实验在 48 小时和 72 小时重复进行。 增殖实验[2] 采用 MTS 法测定肿瘤细胞增殖。将 PC3 细胞以 10,000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，孔内分别含有 GLPG0187（0.5、5 或 50 ng/ml）、载体或培养基对照，然后在 100 µl 培养基中培养 24 小时。使用 20 µl MTS 染料在 37°C 避光孵育 3 小时，分析细胞增殖。使用 FLUOstar Galaxy 酶标仪在 490 nm 波长处定量每个孔（每个处理组 6 个孔）的吸光度，并计算平均荧光值。该实验在 48、72 和 96 小时重复进行，共进行了三次独立实验。 Transwell 迁移实验[2] 在孔径为 8 µm 的 Transwell 小室中定量分析细胞迁移。将预饥饿的 PC3 细胞以 1 × 10⁵ 个/孔的密度接种于上室，上室含有 200 µl DMEM 培养基，并分别加入或不加入 GLPG0187（0.5、5 或 50 ng/ml）、溶剂对照或培养基对照。下室加入 300 µl 含 5% 血清的 DMEM 培养基。细胞在 37°C 下迁移 16 小时后，取出 Transwell 小室，用 4% PBS/甲醛固定细胞，PBS 冲洗后，用 100% 甲醇处理，最后用 PBS 冲洗。Transwell 小室用吉氏苏木精染色，然后用自来水冲洗。去除Transwell小室内表面的未迁移细胞。每个孔随机选取三个视野进行计数（每个处理组6个视野），并计算每个视野中迁移细胞的平均数。此过程重复三次。 体外细胞实验中，GLPG0187 的作用机制包括处理细胞以评估其对细胞黏附、迁移和血管生成的影响。此外，还研究了其抑制迁移体生物合成的能力，并观察了其对细胞变圆和聚集的影响。 |
| 动物实验 |
新生小鼠尾部血管生成实验[1]
新生小鼠尾部模型可同时评估体内骨血管生成和破骨细胞生成。出生两天的瑞士白化新生小鼠从出生后第二天开始，连续四天皮下注射GLPG0187（30 mg/kg/天）或载体（1:1二甲基亚砜/PBS），n = 4。治疗4天后处死动物，并对尾部进行凝集素和破骨细胞（TRAcP染色）染色。 GLPG0187体内治疗[2] 动物每日接受GLPG0187治疗，持续17天（腹腔注射，100 mg/kg；n = 20，溶于2% DMSO的PBS溶液中），或接受载体对照（2% DMSO的PBS溶液，n = 20），从肿瘤细胞注射当天（第7天）开始。治疗结束后，处死动物（第25天）。 骨形态学和免疫组织化学[2] 从GLPG0187处理组和载体对照组（包括年龄匹配的对照组）中取出完整切除的跖骨的一半，用10%中性缓冲甲醛固定48小时，然后在37°C下用0.5 M EDTA脱钙4天。将连续切片（5 µm）进行苏木精-伊红（H&E）染色。简而言之，切片脱蜡、复水后，先用Gills II苏木精染色并洗涤。然后将切片用1%伊红水溶液（含1%碳酸钙）染色，用水洗涤，脱水并封片。计数并记录每毫米骨小梁表面的成骨细胞数量。采用标准方法，通过抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP) 染色评估破骨细胞活性。简而言之，切片脱蜡、复水后置于 37°C 的醋酸盐缓冲液中，然后在萘酚/二甲基甲酰胺缓冲液中孵育，最后在 37°C 的亚硝酸钠溶液中孵育。切片冲洗后，用吉氏苏木精复染，脱水并封片。 已在小鼠前列腺癌和乳腺癌模型中进行了 GLPG0187 的体内动物实验。该化合物通常经口服或注射给药，并评估其对肿瘤生长和转移的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GLPG0187 的分子量为 595.71，分子式为 C29H37N7O5S，可溶于 DMSO。搜索结果中未提供具体的药代动力学数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
搜索结果中未提供GLPG0187的具体毒性数据。作为一种广谱整合素拮抗剂，其毒性特征与其作用机制相关。临床开发需要进行标准的毒理学研究。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GLPG0187 已用于治疗实体瘤的临床试验。GLPG0187 是一种小分子整合素受体拮抗剂 (IRA)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，GLPG0187 可结合并阻断五种 RGD 整合素受体亚型的活性，包括 αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6 和 α5β1。这可能导致内皮细胞间相互作用和内皮细胞-基质相互作用的抑制，从而阻止表达这些整合素受体的肿瘤细胞的血管生成和转移。整合素受体是表达于肿瘤血管内皮细胞和某些类型癌细胞表面的跨膜糖蛋白，在内皮细胞黏附和迁移中发挥着关键作用。癌细胞获得侵袭性表型是骨转移的必要条件。转化后的上皮细胞可通过上皮-间质转化（EMT）转变为具有运动能力的间质表型。近期研究表明，EMT与前列腺癌干细胞存在功能关联，后者不仅在维持前列腺癌的存活中发挥关键作用，而且在骨转移中也扮演着重要角色。我们发现，使用非肽类α(v)-整合素拮抗剂GLPG0187进行治疗可剂量依赖性地增加E-钙黏蛋白/波形蛋白的比值，从而使细胞呈现更典型的上皮表型并增强细胞黏附。此外，GLPG0187可剂量依赖性地减少前列腺癌细胞中醛脱氢酶过表达亚群的数量，表明α(v)-整合素在维持前列腺癌干细胞/祖细胞库中发挥着重要作用。我们的数据表明，GLPG0187是体外和体内破骨细胞介导的骨吸收和血管生成的一种强效抑制剂。在前列腺癌的临床前模型中，实时生物发光成像显示，使用 GLPG0187 阻断 α(v)-整合素可显著抑制转移性肿瘤的生长，且抑制效果取决于预防和治疗方案。在预防方案中，骨肿瘤负荷显著降低，每只小鼠的骨转移灶数量也显著减少。在治疗方案中，骨转移灶的进展和新骨转移灶的形成在治疗期间均受到显著抑制。总之，我们证明靶向整合素的 GLPG0187 可通过抗肿瘤机制（包括抑制 EMT 和减少前列腺癌干细胞数量）、抗骨吸收和抗血管生成机制抑制前列腺癌骨转移的形成和进展。[1]
微转移是开发有效治疗前列腺癌骨转移的障碍。其机制尚未完全阐明，主要是由于无法在体内充分监测初始转移事件。本研究旨在建立一种追踪前列腺癌细胞归巢至骨骼过程的新模型，并进一步评估整合素拮抗剂GLPG0187的治疗调控效果。将单根小鼠跖骨移植到SCID小鼠背部的皮肤褶皱腔内。分别经心脏内注射荧光标记的人前列腺癌细胞（PC3-GFP）或口腔癌细胞（SCC4-GFP），并在整个实验期间每日腹腔注射GLPG0187或载体对照（100 mg/kg/天）。每48小时记录一次跖骨状态，持续4周。收集组织样本，并进行微型CT、多光子分析、组织学和免疫组织化学分析。此外，在GLPG0187处理后，还对体外细胞活力、增殖和迁移进行了定量分析。通过与宿主血管吻合，跖骨血管重建迅速实现（第5-7天）。PC3-GFP细胞在给药3天后黏附于微血管内皮和/或跖骨基质，并在整个实验期间保持黏附状态。GLPG0187治疗显著降低了体内跖骨中PC3细胞的数量（p < 0.05），并降低了体外细胞的迁移（p < 0.05）和增殖（p < 0.05），但未影响细胞活力。该新型模型能够评估肿瘤细胞归巢和定位至骨微环境的早期事件，并确定对治疗干预的反应。[2] GLPG0187是一种广谱整合素受体拮抗剂，具有强效的抗肿瘤活性。它在临床前模型中抑制血管生成、破骨细胞生成和骨丢失。它是一种研究性化合物，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C29H37N7O5S
|
|---|---|
| 分子量 |
595.7130
|
| 精确质量 |
595.257
|
| 元素分析 |
C, 58.47; H, 6.26; N, 16.46; O, 13.43; S, 5.38
|
| CAS号 |
1320346-97-1
|
| PubChem CID |
53340771
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
872.8±75.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
481.6±37.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.621
|
| LogP |
4.94
|
| tPSA |
167
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
983
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC1=C(N=C(N=C1N2CCC(CC2)C3=NC4=C(CCCN4)C=C3)C)NC[C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C5=CC=C(C=C5)OC
|
| InChi Key |
CXHCNOMGODVIKB-VWLOTQADSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H37N7O5S/c1-18-26(31-17-25(29(37)38)35-42(39,40)23-9-7-22(41-3)8-10-23)32-19(2)33-28(18)36-15-12-20(13-16-36)24-11-6-21-5-4-14-30-27(21)34-24/h6-11,20,25,35H,4-5,12-17H2,1-3H3,(H,30,34)(H,37,38)(H,31,32,33)/t25-/m0/s1
|
| 化学名 |
(S)-3-((2,5-dimethyl-6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)propanoic
acid.
|
| 别名 |
GLPG0187; GLPG 0187; UNII-43A5P87Z4T; 43A5P87Z4T; L-Alanine, 3-((2,5-dimethyl-6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl)amino)-N-((4-methoxyphenyl)sulfonyl); (2S)-3-[[2,5-dimethyl-6-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid; (2S)-3-({2,5-DIMETHYL-6-[4-(5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,8-NAPHTHYRIDIN-2-YL)PIPERIDIN-1-YL]PYRIMIDIN-4-YL}AMINO)-2-(4-METHOXYBENZENESULFONAMIDO)PROPANOIC ACID; GLPG-0187
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~12.5 mg/mL (~20.98 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.89 mg/mL (1.49 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 0.89 mg/mL (1.49 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (16.79 mM) in 20% HP-β-CD in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6787 mL | 8.3933 mL | 16.7867 mL | |
| 5 mM | 0.3357 mL | 1.6787 mL | 3.3573 mL | |
| 10 mM | 0.1679 mL | 0.8393 mL | 1.6787 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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